中醫(yī)藥基于腸道菌群調節(jié)防治肥胖研究進展＊

謝紹鋒，黃莉吉，狄紅杰，劉 超

（1.南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院 內分泌科，江蘇 南京210028；2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 內分泌科，江蘇 南京210029）

由于膳食結構以及生活方式的變化，肥胖的發(fā)病率顯著上升,已成為全球各國面臨的最為嚴重的公共衛(wèi)生問題之一。肥胖與2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、腫瘤等慢性疾病密切相關，嚴重影響人們的身心健康[1]。肥胖的發(fā)生是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結果，主要為能量的攝入超過消耗，導致機體脂肪的過量堆積，其具體發(fā)病機制至今尚未完全明確。近年來，越來越多的研究表明，不合理的膳食因素導致的腸道菌群結構失調與肥胖及其相關性疾病的發(fā)生密切相關[2-3]。中醫(yī)藥因其具有多組分，多靶點干預特點，正成為肥胖防治研究的熱點。本文對近年來中醫(yī)藥基于胃腸菌群調節(jié)機制防治肥胖及其相關性疾病的研究進展做一綜述。

1 腸道菌群與肥胖

人體微生物種群繁多，超過1000種，數(shù)量龐大，超過人體細胞數(shù)量的10倍[4]，這些微生物主要分布在皮膚，口腔以及胃腸道中。寄居于人體胃腸道粘膜表面的微生物統(tǒng)稱為腸道菌群。近年來，隨著基因組學技術的迅速發(fā)展，生物信息分析技術在微生物學上的應用，根據(jù)細菌16SrRNA序列的分類，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的種類超過800種，主要有厚壁菌屬、擬桿菌屬、梭菌屬、乳桿菌屬、大腸埃希菌屬和雙歧桿菌屬等，其中厭氧性細菌占絕大多數(shù)[5]。腸道菌群被稱為影響人體生理代謝的“第二基因組”，與人體自身基因組共同影響著機體生理代謝[6]。正常腸道菌群在調節(jié)人體生理代謝方面具有不可替代的作用，主要包括：參與食物消化吸收、營養(yǎng)與物質代謝過程；合成人體生長發(fā)育必需的多種維生素；在腸道黏膜上皮形成生物屏障結構，發(fā)揮生物拮抗作用；增強宿主的免疫功能等[7]。一旦腸道菌群結構改變或失調，則可能引起機體代謝紊亂，導致多種疾病發(fā)生。

研究表明，腸道菌群結構與肥胖密切相關，腸道菌群結構失調是引起肥胖等代謝性疾病的重要因素。Turnbaugh等[8]對54對同卵/異卵雙生雙胞胎以及他們的母親（46人）的腸道菌群進行分析，結果發(fā)現(xiàn)肥胖人群體內腸道微生物基因75%來源于放線菌，25%來源于厚壁菌；而正常體重者腸道微生物基因42%來源于擬桿菌門，兩類人群腸道微生物基因具有顯著差異。Furet等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，肥胖2型糖尿病患者糞便菌群中厚壁菌/擬桿菌的比例、直腸真桿菌數(shù)量顯著升高，該組患者予胃腸旁路減重手術治療后上述細菌數(shù)目及比例恢復正常，并且患者體重，血糖、胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)均顯著降低。Le Chatelier等[10]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖人群的腸道菌群數(shù)量和多樣性明顯降低，其中引起消化道乃至全身發(fā)生輕度慢性炎癥的菌群占優(yōu)勢，導致體重增加。肥胖與2型糖尿病的發(fā)生密切相關，肥胖患者發(fā)生糖尿病的風險是正常體重者的20倍[11]。針對中國人群的研究顯示，與正常人群相比，2型糖尿病患者糞便菌群中擬桿菌數(shù)量顯著增多，而雙歧桿菌、普氏梭菌（屬厚壁菌門）和直腸真桿菌數(shù)量顯著減少[12-13]。

目前，腸道菌群紊亂引起肥胖及其代謝性疾病的機制研究主要包括慢性炎癥假說和能量存儲假說。Cani等[14]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖及2型糖尿病人群腸道菌群紊亂可引起血液和組織中的脂多糖水平輕度升高，約是正常人群的2～3倍，此種脂多糖輕度升高的狀態(tài)被稱為“代謝性內毒素血癥”。脂多糖是存在于革蘭陰性細菌外膜的一種內毒素，是引起低水平炎癥的始動因素[15]。細菌死亡后脂多糖被釋放進入血循環(huán)，與其受體CD14結合，并被免疫細胞表面Toll樣受體4（TLR4）識別，激活機體固有免疫系統(tǒng)[16]，腫瘤壞死因子-α、干擾素-β、白介素-1、白介素-6等多種炎癥細胞因子增多，引起機體局部或全身的一系列非特異性炎癥反應，進而抑制胰島素正常信號傳導，引起胰島素抵抗，導致肥胖、高胰島素血癥的發(fā)生[17]。此外，長期低水平炎癥可引起β細胞的破壞及凋亡、肝臟對糖穩(wěn)態(tài)的調節(jié)受損、肌肉組織對胰島素的敏感性降低，從而促進2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[18]。而能量存儲假說認為，腸道菌群可通過產生短鏈脂肪酸，促進脂肪的合成及存儲，也可以通過免疫和神經內分泌機制調節(jié)食物能量的代謝[19]。然而，腸道菌群紊亂引起肥胖及其代謝性疾病的機制異常復雜，仍有許多疑問有待闡明。

隨著腸道菌群與肥胖關系研究的深入，以腸道菌群為靶點，尋找治療肥胖相關疾病的中藥已成為新的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)，中藥復方、中藥單體及其提取物以及其他中醫(yī)特色療法等能夠通過調節(jié)腸道菌群平衡，治療肥胖等代謝相關性疾病。

2 中藥復方調節(jié)腸道菌群防治肥胖

有關中藥復方通過調節(jié)腸道菌群機制，防治肥胖癥的動物實驗研究較多。邢德剛等[20]發(fā)現(xiàn)黃芪復方口服液（由黃芪、葛根、黃芩、刺五加和甘草等醇提劑）可顯著降低糖尿病大鼠的高血糖，增加血清胰島素濃度，其作用可能與給藥后大鼠腸道雙歧桿菌、類桿菌、乳桿菌等優(yōu)勢菌群的數(shù)量明顯增加有關。章常華等[21]研究表明，葛根芩連湯可改善KK-Ay小鼠糖脂代謝及胰島素抵抗，其作用機制與其改善脂多糖，腫瘤壞死因子-α，白介素-6等炎癥因子，以及調節(jié)腸道菌群結構有關。馬建等[22]研究發(fā)現(xiàn)，單純性肥胖大鼠給予中藥佩連麻黃方治療8周，大鼠體重及血脂顯著降低，乳酸桿菌屬、擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、腸球菌屬數(shù)量顯著增加，而腸桿菌屬數(shù)量顯著減少，結果提示佩連麻黃方具有調節(jié)大鼠腸道菌群分布，減少機體慢性炎癥的發(fā)生，改善單純性肥胖大鼠代謝紊亂的作用。杜芬芬等[23]報道升降散（由僵蠶，蟬蛻，姜黃和大黃等組成）可提高糖尿病大鼠雙歧桿菌、大腸桿菌數(shù)量，降低乳酸桿菌、腸鏈球菌數(shù)量，抑制炎癥狀態(tài)，降低血糖水平。Zhang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，中藥復方參苓白術散（由蓮子肉、薏苡仁、砂仁、桔梗、茯苓、人參、甘草、白術、山藥和白扁豆等組成）可降低高脂飼養(yǎng)的非酒精性脂肪肝大鼠體重和血清總膽固醇水平，改善肝功能，肝臟脂肪變性，并修復腸粘膜，其機制可能與降低TLR4相關蛋白表達，降低腫瘤壞死因子-α、白介素-1等炎癥因子水平，增加短鏈脂肪酸產生菌，如雙歧桿菌屬和厭氧菌屬的相對豐度有關。

黃芩-黃連配伍是臨床上典型的清熱解毒藥對之一，也是中醫(yī)臨床上治療糖尿病的常用藥對。徐君等[25]的研究結果提示，黃芩-黃連藥對可通過調節(jié)腸道菌群結構，促進有益菌群生長，抑制有害菌群生長，從而減少血液中炎癥因子數(shù)量，延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。Yin等[26]研究發(fā)現(xiàn)，中藥復方祛濕化瘀方（由茵陳、虎杖、田基黃、姜黃和生梔子等組成）可明顯降低高脂飲食誘導的非酒精性脂肪肝大鼠的體質量、減輕肝臟脂肪變性以及肝臟甘油三酯和游離脂肪酸，并且降低大腸桿菌和志賀菌屬數(shù)量，增加柯林斯氏菌屬數(shù)量。Yu等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，甘草甘遂組合可導致腸道微生物群失調，增加了罕見的脫硫弧菌屬和支原體的數(shù)量，采用代謝基因組學對宿主糞便脂質成分進行分析發(fā)現(xiàn)，腸道膽固醇含量與支原體屬數(shù)量相關。

目前，中藥復方通過調節(jié)腸道菌群失調，防治肥胖癥的臨床研究比較有限，且多為小樣本臨床研究。一項隨機、對照臨床研究[28]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組和低劑量組比較，2型糖尿病患者給予高劑量葛根芩連湯（由葛根、黃芩、黃連和炙甘草等組成）治療4周后，患者臨床癥狀，空腹血糖和糖化血紅蛋白顯著改善，作用持續(xù)8-12周，且細菌種屬屎腸球菌含量增加與血糖代謝改善顯著相關，提示腸道菌群可能參與了葛根芩連湯的降糖作用。馮新格等[29]的研究也證實，中藥葛根芩連湯可改善2型糖尿病濕熱證患者血糖水平，其作用機制可能與葛根芩連湯提高腸道梭菌屬和雙歧桿菌的菌群數(shù)量，并且降低腸桿菌科數(shù)量有關。李吉武等[29]研究表明，肥胖2型糖尿病患者給予溫陽益氣活血方（由人參、炮附片、白術、茯苓、枳殼、赤芍、山萸肉，桂枝、干姜和丹參等組成）聯(lián)合二甲雙胍治療2月，可顯著改善患者臨床癥狀，調節(jié)血脂代謝，改善胰島素抵抗，通過降低腸桿菌、腸球菌、酵母菌數(shù)量，并增加雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌數(shù)量，從而改善腸道菌群失調情況。Ni等[31]對代謝綜合癥老年患者的腸道菌群進行檢測，結果發(fā)現(xiàn)擬桿菌屬和腸桿菌屬豐度顯著降低，而厚壁菌和放線菌豐度明顯增加，采用中藥復方養(yǎng)陰剔絡湯（由生地黃、枸杞子、制黃精、紅景天、三七、川芎、地龍、葛根和荷葉等組成）治療4周，結果發(fā)現(xiàn)患者脂蛋白a水平顯著降低，且與不動桿菌豐度呈負相關。

臨床上，傳統(tǒng)中藥復方大多經過煎煮通過口服經胃腸道吸收后發(fā)揮作用。上述研究結果證實中藥復方的有效成分進入胃腸道后，可促進或抑制某些菌群的生長、增殖，調節(jié)腸道菌群結構，改善代謝紊亂。然而，腸道菌群是否可通過水解、還原反應等來代謝中藥有效成分，調節(jié)藥性、毒性發(fā)揮作用，尚需要進一步的研究。

3 單味中藥影響腸道菌群改善肥胖

單味中藥有效組分及藥理作用較為明確。近年來，國內外學者對單味中藥針對腸道菌群失調靶點防治肥胖等代謝性疾病進行了較多研究。韓國學者的一項臨床研究[32]發(fā)現(xiàn)，中藥麻黃水提劑可降低肥胖女性患者體重及體脂含量，而艾克曼菌、罕見小球菌屬、顫桿菌克等腸道菌屬豐度與體重降低相關，乳酸菌豐度與體脂含量改變相關。研究發(fā)現(xiàn)，中藥黃連素可顯著降低2型糖尿病患者血糖水平，改善血脂異常，但其具體機制并未闡明[33-34]。Zhang等[35]的研究結果表明，小檗堿可通過降低高糖高脂飼料誘導的肥胖大鼠各種病菌和雜菌的數(shù)量，減少進入血液的內毒素含量，降低炎癥損傷，降低肥胖大鼠血糖，并改善胰島素抵抗。臺灣學者Chang等[36]對高脂飼料誘導的肥胖小鼠給予靈芝水提取物干預處理8周，結果發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠出現(xiàn)體重下降，胰島素敏感性增加，腸道菌群紊亂改善，小腸屏障的完整度得以維持，代謝性內毒素血癥水平顯著降低。此外，研究人員采用糞菌移植的方法將靈芝水提取物處理的小鼠糞便轉移到高脂飲食誘導的肥胖小鼠，也表現(xiàn)出抗肥胖，調節(jié)腸道菌群的作用。何旭云等[37]報道，黃芪多糖能夠明顯抑制高脂喂養(yǎng)小鼠肥胖的形成，減輕肝臟脂肪變性，降低肝臟甘油三酯水平，改善胰島素敏感性，顯著恢復高脂喂養(yǎng)小鼠的腸道菌群紊亂。結果提示，黃芪多糖對高脂喂養(yǎng)小鼠具有減肥作用與調節(jié)肥胖小鼠的腸道菌群有關。顧寧寧等[38]研究發(fā)現(xiàn)，采用高糖高脂飼料喂養(yǎng)聯(lián)合鏈脲佐菌素注射造模的糖尿病SD大鼠放線菌門細菌，厚壁菌門、螺旋體門、柔膜菌門和迷蹤菌門等菌屬數(shù)量顯著增加，給予黃連提取物干預4周后，糖尿病大鼠空腹血糖，胰島素抵抗指數(shù)及上述菌屬數(shù)量降低；而變形菌門、梭桿菌門、疣微菌門的豐度增加。胡維岳等[39]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可減輕肥胖大鼠體重，提高胰島素敏感性，增強能量消耗，但并未改變肥胖大鼠攝食行為和血脂水平，其機制可能與改善腸道菌群多樣性，提高擬桿菌門/硬壁菌門相對豐度比值有關。石林林等[40]的研究結果證實，不同給藥劑量的麥冬多糖可增加高脂膳食誘導的肥胖小鼠腸道益生菌的數(shù)量，尤其是臺灣乳桿菌和鼠乳桿菌，同時改善腸道菌群多樣性，促進腸道益生菌的增殖。

4 其他中醫(yī)特色療法

除中藥復方、單味中藥外，也有不少學者對如限食、運動、糞菌灌腸、針灸、拔罐等特色療法防治肥胖癥及其對腸道菌群的影響進行了研究。Zhang等[41]研究發(fā)現(xiàn)，長期低熱卡飲食，無論是低脂還是高脂飲食，都能夠調節(jié)小鼠腸道菌群結構，減少血液中內毒素結合蛋白水平，改善與肥胖等代謝性疾病密切相關的炎癥反應。研究表明，有氧運動干預可降低高脂膳食誘導肥胖大鼠的體重、Lee指數(shù)、脂肪系數(shù)，并降低血脂及血清白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α水平，其作用機制可能與有氧運動調節(jié)肥胖大鼠腸道菌群結構有關[42-43]。郭上齊等[44]將正常大鼠糞菌通過灌腸移植給高脂飼料喂養(yǎng)的肥胖大鼠，每周1次，連續(xù)3周，結果發(fā)現(xiàn)糞菌灌腸組大鼠Lee指數(shù)、肝指數(shù)、血清甘油三酯、總膽固醇、腫瘤壞死因子-α及血漿內毒素均明顯低于生理鹽水灌腸組，結果提示糞菌移植能減輕肥胖大鼠內毒素血癥、調節(jié)血脂，改善肝脂肪變性。針刺腹部及肢體穴位治療可以降低單純性肥胖患者的體重，同時明顯增高其腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量，并降低擬桿菌及產氣莢膜梭菌數(shù)量[45]。周莉萍等[46]對36例單純肥胖癥患者辨證選取中脘、水分、氣海、天樞、大橫、水道、腎俞、脾俞等穴位進行針灸穴位治療，隔日針灸1次，10次為1療程，共進行3個療程，分析其中14例減重效果明顯的病人治療前后腸道菌群變化。結果發(fā)現(xiàn)，與健康人群組比較，治療針刺治療后肥胖患者腸道菌群中需氧菌總數(shù)、厭氧菌總數(shù)、腸球菌均顯著減少；類桿菌明顯增加?？酌髑绲萚47]采用拔罐聯(lián)合耳穴貼壓療法治療單純性肥胖，結果發(fā)現(xiàn)大腸桿菌、糞桿菌明顯增多，腸球菌明顯減少。上述研究結果表明，肥胖等代謝性疾病給予限食、運動、糞菌灌腸、針灸等中醫(yī)特色治療，體重明顯減輕，代謝紊亂改善，其作用機制可能與腸道菌群結構失衡改善有關。

5 結語

腸道菌群與肥胖及其相關代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關，傳統(tǒng)中醫(yī)藥可通過調節(jié)腸道菌群失衡，改善肥胖癥的代謝紊亂。但目前大多數(shù)研究結果來源于動物實驗，腸道菌群檢測方法各異，少數(shù)人體臨床研究樣本量較小，觀察隨訪時間短，療效評價標準及結果并不完全一致。中藥調節(jié)腸道菌群，改善代謝紊亂，減輕體重的長期有效性及安全性尚缺乏大樣本、隨機、對照臨床研究證實。此外，人體腸道菌群組成復雜，其結構和功能受多種因素影響。因此，中藥調節(jié)腸道菌群結構，改善代謝紊亂的作用機制仍有待于更深入、更精確的研究。以腸道菌群作為新靶點，為中醫(yī)藥防治肥胖及其代謝性疾病的研究提供新方向。