藥用菌及其產(chǎn)品在農(nóng)業(yè)和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用現(xiàn)狀與未來研究趨勢（下）

張樹庭 Solomon P. Wasser

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藥用菌及其產(chǎn)品在農(nóng)業(yè)和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用現(xiàn)狀與未來研究趨勢（下）

張樹庭1Solomon P. Wasser2

（1. 香港中文大學(xué)，澳大利亞 安斯利；2. 海法大學(xué)自然科學(xué)學(xué)院進(jìn)化與環(huán)境生物學(xué)系進(jìn)化研究所，以色列 海法 迦密山）

3 藥用菌的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用

蕈菌被應(yīng)用于古老的傳統(tǒng)療法，至少可以追溯到新石器時(shí)代，幾千年來，其一直被用作人類的食品和藥品。當(dāng)代研究證實(shí)并記錄了許多關(guān)于藥用菌的古老知識(shí)。藥用菌的跨學(xué)科領(lǐng)域研究已經(jīng)逐步發(fā)展，并論證了一系列從蕈菌中提取的化合物的有效性和獨(dú)特性，尤其是在過去的三十年中。日本、中國、韓國、俄羅斯和其他幾個(gè)國家的現(xiàn)代臨床實(shí)踐均依賴于蕈菌衍生制劑[21, 22, 48]。

歐洲文獻(xiàn)記載了使用蕈菌的悠久歷史（包括冰人與奧茨蘑菇的故事）：如在凱爾特神話中的樺樹多孔菌（）、木蹄層孔菌（，火絨菌）和鵝膏菌（，致幻劑），在俄羅斯的鵝膏菌（，致幻劑）。靈芝和香菇等蕈菌在亞洲，尤其是中國（包括西藏的薩滿教和佛教）的使用歷史資料也很豐富。阿拉斯加的愛斯基摩人使用了火木層孔菌（），非洲大陸的尼日利亞、貝寧、阿爾及利亞和埃及的約魯巴族使用了一些其他種類的蕈菌。而在中美洲、墨西哥和危地馬拉的精神文化中，裸蓋菇屬（）的致幻物種占有特殊的地位。

目前，蕈菌的使用方式有以下5種：一為膳食食品，2016年全球食藥用蕈菌產(chǎn)量為3 350萬噸；二是膳食補(bǔ)充劑（DS）產(chǎn)品，藥用菌DS市場量不斷增長，目前每年超過200億美元；三是一類名為“蕈菌方劑或蕈菌藥”的新藥；四是植物保護(hù)中的天然生物防治劑，具有殺蟲、殺真菌、殺細(xì)菌、除草、殺線蟲和抗病毒活性；五是藥妝產(chǎn)品?；瘖y品公司利用包括多糖（如可溶性β-葡聚糖）、GXM、糖蛋白、酪氨酸酶和其他酶在內(nèi)的化合物所具有的成膜能力及表皮生長因子活化、抗氧化、抗過敏、抗菌和抗炎活性，刺激膠原蛋白活性，抑制自身免疫性白癜風(fēng)，以及治療痤瘡[48, 49]。

蕈菌的藥理學(xué)特性目前已被廣泛認(rèn)可，它們構(gòu)成了一個(gè)巨大而有待開發(fā)的新型藥物領(lǐng)域。對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最重要的是，藥用菌提供了具有抗癌和免疫刺激作用的多糖（尤其是β-葡聚糖）和多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物的無限來源。許多高等擔(dān)子菌的子實(shí)體、孢子、菌絲和菌絲培養(yǎng)液中含有不同類型的具有生物活性的高分子量和低分子量化合物，如三萜、凝集素、類固醇、酚、多酚、內(nèi)酯、他汀類藥物、生物堿和抗生素[48, 50-52]。

3.1 研究進(jìn)展

藥用菌和其他真菌可以產(chǎn)生200多種藥用功能。蕈菌的藥理作用包括抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)，抗氧化劑，自由基清除，防治心血管病，降膽固醇，抗病毒，抗細(xì)菌，抗寄生蟲，抗真菌，解毒，護(hù)肝，抗糖尿病，抗肥胖，神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生等。此外，某些藥用菌物質(zhì)可用作止痛藥或鎮(zhèn)痛藥。藥用菌藥物和膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品最適宜應(yīng)用于預(yù)防免疫紊亂和維持良好的生活質(zhì)量，特別是免疫缺陷和免疫抑制患者，接受化療、放療的不同類型癌癥患者，以及慢性血源性病毒感染肝炎（B，C，D）、不同類型貧血、免疫缺陷病毒/后天免疫機(jī)能喪失綜合癥、單純皰疹病毒、慢性疲勞綜合癥、EB病毒（Epstein-Barr virus）、慢性胃炎、由幽門螺桿菌引起的胃潰瘍和癡呆癥（特別是阿爾茨海默?。┗颊?。

蕈菌多糖可預(yù)防腫瘤發(fā)生，它們對(duì)多種協(xié)同性腫瘤具有直接的抵抗活性，并能阻止腫瘤轉(zhuǎn)移。當(dāng)與化療聯(lián)合使用時(shí)，其活性尤為顯著。多糖實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用需要完整的T細(xì)胞組分，其活動(dòng)是通過胸腺依賴的免疫機(jī)制介導(dǎo)，激活細(xì)胞毒性巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和化學(xué)信使（如白細(xì)胞介素、干擾素和集落刺激因子等細(xì)胞因子），引發(fā)互補(bǔ)和急性期反應(yīng)。此外，蕈菌多糖可以被認(rèn)為是多細(xì)胞因子誘導(dǎo)物，能夠誘導(dǎo)多種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體的基因表達(dá)。

在主要的非傳染性疾病中，全球不同國家和地區(qū)的心血管疾病、慢性糖尿病、呼吸系統(tǒng)疾病和癌癥是4種主要疾病，而癌癥則是主要死亡原因。不同蕈菌物種的藥品和多糖制劑在體內(nèi)外治療癌癥均有較好的效果。一種新型的抗腫瘤蕈菌藥——生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（BRMs），與手術(shù)、化學(xué)療法和放射療法一起成為一種新的癌癥治療手段[50, 53]。癌癥治療特別是化療和放療存在的主要問題，是破壞或削弱患者的自然免疫防御。應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑可顯著減少癌癥治療的副作用，并幫助抑制癌細(xì)胞生長。它們大多數(shù)能激活宿主的自然免疫反應(yīng)，可用于癌癥預(yù)防的支持性治療，在某些情況下，還可單獨(dú)用于常規(guī)治療。從超過30個(gè)物種中分離出來的免疫藥物在動(dòng)物治療中顯示出抗腫瘤活性，其中有少數(shù)藥物已在人類身上進(jìn)行了抗癌能力測試。這些測試與β-D-葡聚糖或β-D-葡聚糖蛋白質(zhì)復(fù)合體有關(guān)。目前已開發(fā)出并商業(yè)化生產(chǎn)多種以多糖為主（尤其是β-葡聚糖），用于臨床的蕈菌藥品：分離自云芝栓孔菌（）的云芝多糖PSK（商品名Krestin）和云芝糖肽（PSP），分離自香菇的香菇多糖，分離自裂褶菌的裂褶多糖SPG（商品名Sonifilan，Sizofiran），分離自樺褐孔菌（）的Befungin，分離自灰樹花的D-fraction（譯者注：中文商品名為舞茸地復(fù)仙，為蛋白多糖），分離自靈芝的GLPS多糖，以及活性己糖相關(guān)化合物（AHCC），等等[21, 22, 50, 53]。

3.2 藥用菌天然產(chǎn)品是藥物開發(fā)的新來源

由藥用菌多糖，如香菇多糖、裂褶菌素和云芝多糖等開發(fā)真正的免疫調(diào)節(jié)和抗癌藥物，受到使用高分子量化合物這一事實(shí)的限制。所有藥用菌的藥物都是由10萬～50萬Da的高分子量多糖開發(fā)的。這些化合物不能合成，因此，它們的產(chǎn)出僅限于從子實(shí)體、培養(yǎng)的菌絲體或發(fā)酵液中提取。這使得藥用菌藥品市場價(jià)格昂貴。未來，科學(xué)研究應(yīng)關(guān)注由藥用菌低分子量化合物產(chǎn)生的有益藥用功能，即低分子量次生代謝產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞凋亡、血管生成、癌細(xì)胞擴(kuò)散、細(xì)胞周期調(diào)控和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)等進(jìn)程的靶向作用。藥用菌目前仍然是一個(gè)相對(duì)未開發(fā)的藥物來源領(lǐng)域，其研究發(fā)展必須包括基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和系統(tǒng)藥理學(xué)。利用這些方法研究藥用菌的分子機(jī)制，確定其藥理作用應(yīng)該成為現(xiàn)代研究的重點(diǎn)。

另一類重要的治療物質(zhì)來源是藥用菌的次生代謝產(chǎn)物。這些物質(zhì)可以根據(jù)5種主要代謝來源進(jìn)行分類：1）氨基酸衍生途徑；2）莽草酸生物合成芳香族氨基酸途徑；3）乙酰輔酶A的乙酸-丙二酸途徑；4）乙酰輔酶A的甲羥戊酸途徑，其在合成甾醇的初級(jí)代謝中起作用；5）多糖和肽多糖，最常涉及聚酮途徑和甲羥戊酸途徑，這兩種比其他途徑產(chǎn)生更多的化合物。

應(yīng)盡一切努力從藥用菌低分子量次生代謝物中尋找新的抗癌藥物來源，以抑制或觸發(fā)特定反應(yīng)，如激活或抑制核轉(zhuǎn)錄因子kB（NF-κB）、抑制蛋白，特別是酪氨酸激酶、芳香化酶、硫酸酯酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、環(huán)氧酶、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶和DNA聚合酶，抗血管生成物質(zhì)等。

直接影響NF-κB抑制作用的真菌低分子量化合物包括咖啡酸苯乙酯（CAPE）、蟲草素、panepoxydone和cycloepoxydon。例如，由裂蹄木層孔菌（，又名桑黃）和硬柄小皮傘（）產(chǎn)生的CAPE對(duì)腫瘤細(xì)胞顯示出特異性細(xì)胞毒性，表現(xiàn)出NF-κB抑制劑活性，因此是抗腫瘤候選藥物，尤其是對(duì)乳腺癌。

參與藥物開發(fā)的制藥公司需要新的天然產(chǎn)品來源，而藥用菌是最好的天然資源，可以在短時(shí)間內(nèi)用于新藥物的生產(chǎn)。在此，介紹專為開發(fā)藥用菌藥物而準(zhǔn)備的藥物發(fā)現(xiàn)途徑，該途徑包括9個(gè)步驟：1）蕈菌栽培和量產(chǎn)；2）生物質(zhì)提??；3）篩選蕈菌提取物；4）選定提取物對(duì)目的靶標(biāo)的影響；5）所選提取物的化學(xué)分餾；6）闡明活性組分（化合物）的作用機(jī)制和效力；7）對(duì)動(dòng)物模型的影響；8）臨床前藥物開發(fā)；9）臨床藥物開發(fā)。

3.3 藥用菌膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品類型

藥用菌不僅作為藥物發(fā)揮有益作用，而且作為一類新型產(chǎn)品，其名稱多樣：膳食補(bǔ)充劑（DS）、功能性食品、營養(yǎng)保健品、真菌藥，以及包括益生菌和益生元在內(nèi)的計(jì)劃性食品，通過日常食用可產(chǎn)生健康效益。

膳食補(bǔ)充劑不嚴(yán)格歸為藥品，它們可作為健康飲食的一部分，通過日常食用產(chǎn)生健康效應(yīng)。目前市場上有幾類藥用菌膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品可供選擇：1）人工栽培子實(shí)體粉末的熱水或酒精提取物，2）干燥并粉碎由菌絲體、培養(yǎng)基質(zhì)和子實(shí)體原基組成的混合物，3）利用液體發(fā)酵罐或生物反應(yīng)器培養(yǎng)獲得的菌絲體或菌絲體提取物，4）自然生長、干燥并粉碎的子實(shí)體膠囊或片劑，5）孢子及其提取物。有規(guī)律地?cái)z入可以增強(qiáng)人體的免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)對(duì)疾病的抵抗力，在某些情況下，可以使疾病癥狀消退。因此，作為免疫增強(qiáng)劑，藥用菌制劑可改變宿主的生物反應(yīng)。

毫無疑問，基于藥用菌的產(chǎn)品可以作為優(yōu)質(zhì)的膳食補(bǔ)充劑。蕈菌膳食補(bǔ)充劑的市場正在快速增長。研究人員每年持續(xù)收集的數(shù)據(jù)，成為支撐藥用菌膳食補(bǔ)充劑具有有益效果的新證據(jù)。目前已有一種基于專利標(biāo)準(zhǔn)化提取物，用于治療癡呆癥的新產(chǎn)品，其含有猴頭菌烯酮和amyloban（均來自猴頭菌）。而靈芝、冬蟲夏草和蛹蟲草膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品的市場價(jià)值每年超過40億美元[21, 53]。

3.4 藥用菌膳食補(bǔ)充劑存在的問題

目前，開發(fā)蕈菌生物質(zhì)或不同提取物作為膳食補(bǔ)充劑、功能性食品或新型益生元（非消化性β-葡聚糖）正在普及和增長。隨著膳食補(bǔ)充劑和藥用菌產(chǎn)品的上市，出現(xiàn)了涉及產(chǎn)品安全性、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、有效性和作用機(jī)制等的重要問題。

遺憾的是，世界范圍內(nèi)藥用菌的膳食補(bǔ)充劑標(biāo)準(zhǔn)化仍處于早期階段，對(duì)其生物活性效應(yīng)依然認(rèn)識(shí)不足。目前藥用菌產(chǎn)品的生產(chǎn)和測試尚未制定國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和協(xié)定。只有依據(jù)適宜的標(biāo)準(zhǔn)和協(xié)定生產(chǎn)才能保證產(chǎn)品的質(zhì)量。如果不能保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，面市的制劑將會(huì)有很大的不同，成分和功效也會(huì)有很大的差異。目前尚不清楚生物活性效應(yīng)是由單一成分引起的，還是由多種成分協(xié)同作用的結(jié)果。所獲數(shù)據(jù)還不足以確定哪種成分對(duì)蕈菌子實(shí)體或發(fā)酵菌絲體粉及提取物的功效影響更大。簡單的子實(shí)體和菌絲體粉末是否與熱水、酒精或水醇提取物一樣有效？粗提物與分離精制組分（如一些公司正在銷售的灰樹花蛋白多糖D-Fraction或靈芝GLPS多糖）哪一種更有效，更安全？一些低分子量化合物在藥用菌提取物中的作用尚不清楚。

一個(gè)產(chǎn)品來源只涉及一種蕈菌與涉及兩到十個(gè)不同物種的生物量或組合提取物，哪一種更有效？當(dāng)將多個(gè)蕈菌品種混合在一個(gè)產(chǎn)品中時(shí)如何評(píng)估不同品種的有效性？蕈菌產(chǎn)品具有細(xì)胞因子刺激作用，兒童由于免疫系統(tǒng)尚未成熟，那么從多大年齡開始服用才安全呢？

由于劑型和配方不同，不同產(chǎn)品建議的劑量有很大差異，服用劑量是一個(gè)非常有爭議的問題。大量臨床試驗(yàn)表明，藥用菌制劑的可接受劑量為500～1 000毫克（生物質(zhì)或提取物）的膠囊每天6粒（每天2次，每次3粒，或每天3次，每次2粒）。根據(jù)中醫(yī)理論，每天不同形式（片劑、膠囊、液體提取物等）的藥用菌干燥子實(shí)體的服用劑量必須相當(dāng)于100～150克新鮮菌類材料。

在孕期和哺乳期，什么劑量是安全有效的？食藥用菌膳食補(bǔ)充劑的精確給服劑量和給服時(shí)間，還缺乏足夠詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼{(diào)查。一些研究表明，服用過高的劑量可能導(dǎo)致免疫抑制，而過低的劑量可能不會(huì)引起免疫反應(yīng)，不產(chǎn)生生物效應(yīng)。

基于食藥用菌膳食補(bǔ)充劑的廣泛可變性，目前的主要問題是缺乏生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及保證產(chǎn)品質(zhì)量所必需的檢測方案。當(dāng)前許多食藥用菌產(chǎn)品的活性成分及其含量尚未被標(biāo)示。

由于目前對(duì)同一菌種和品系的商品性蕈菌制劑的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量缺乏標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致產(chǎn)品成分和功效存在顯著差異，摻雜含有相似種或假菌種的藥用菌產(chǎn)品很常見，如靈芝屬不同品種替代靈芝，韌革菌品種替代云芝栓孔菌，不同的蟲草品種甚至假蟲草品種替代冬蟲夏草等。

新鮮菌菇對(duì)人體產(chǎn)生的效應(yīng)研究不足。有研究發(fā)現(xiàn)食用新鮮菌菇后，人體血清中抗β-葡聚糖抗體增加。關(guān)于藥用菌膳食補(bǔ)充劑的使用及其與一些常見藥物的交叉或相互作用仍然缺乏研究[21, 22, 48-53]。

4 結(jié) 論

食藥用蕈菌的栽培不僅能提供營養(yǎng)豐富的蛋白質(zhì)食品，還能提供藥品。全球蕈菌的種植業(yè)具有多維性，其在解決人類面臨的重要健康問題方面的作用及所作的積極貢獻(xiàn)有待于進(jìn)一步研究。蕈菌還可以作為促進(jìn)社會(huì)經(jīng)濟(jì)合理增長的媒介。由于可用于蕈菌栽培的木質(zhì)纖維素廢料易于獲得，因而可以在欠發(fā)達(dá)國家和世界范圍內(nèi)掀起一場“白色農(nóng)業(yè)革命”。蕈菌栽培的一個(gè)重要作用是創(chuàng)造無污染的環(huán)境，它們可以通過產(chǎn)生木質(zhì)纖維素酶，從農(nóng)作物下腳料及林業(yè)廢棄物中獲得自身需要的營養(yǎng)。栽培蕈菌后的廢料可以用作土壤調(diào)節(jié)劑或有機(jī)肥料，或作為沼氣原料和動(dòng)物飼料。希望本綜述所包含的信息能夠促進(jìn)人們對(duì)蕈菌和蕈菌天然產(chǎn)品諸多益處的了解。基于農(nóng)村和城市大量存在的木質(zhì)纖維素廢料，基礎(chǔ)生物學(xué)知識(shí)和化學(xué)技術(shù)的進(jìn)步將有助于促進(jìn)蕈菌產(chǎn)業(yè)發(fā)展，蕈菌產(chǎn)業(yè)將對(duì)全球長期的糧食營養(yǎng)、保健、環(huán)境保護(hù)和再生，以及經(jīng)濟(jì)、社會(huì)變革產(chǎn)生積極的影響。

蕈菌可作為食品、滋補(bǔ)品、藥品、藥妝產(chǎn)品，亦可應(yīng)用于植物保護(hù)領(lǐng)域作為天然生物防治劑，具有殺蟲、殺真菌、殺細(xì)菌、除草、殺線蟲和抗植物病毒活性。蕈菌產(chǎn)生許多具有廣泛生物活性的多樣性化合物。體外試驗(yàn)、動(dòng)物研究和一些臨床試驗(yàn)證明了傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的正確性，并表明食藥用蕈菌化合物在治療和預(yù)防特定疾病方面具有巨大的潛力。鑒于這些潛在的效用，有必要作出更多努力來探索藥用菌的潛力，并促進(jìn)其向常規(guī)藥物發(fā)展。其重要任務(wù)是實(shí)現(xiàn)和發(fā)表高質(zhì)量的臨床研究成果，生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化的高質(zhì)量產(chǎn)品，并確保在受控條件下可持續(xù)生產(chǎn)。

5 未來發(fā)展方向

現(xiàn)今環(huán)境污染是一個(gè)全球性問題，影響到人類福祉的各個(gè)方面，包括空氣、水、食物以及人類健康。由于蕈菌發(fā)育所需的養(yǎng)分包括生產(chǎn)過程使用的基質(zhì)、水和空氣，都來自我們周圍的環(huán)境，運(yùn)輸、加工（罐裝、干燥）和保存過程被污染的可能性也高，會(huì)導(dǎo)致蕈菌及其制品質(zhì)量降低。因而，質(zhì)量控制對(duì)蕈菌產(chǎn)業(yè)至關(guān)重要。

注重將蕈菌基本生物學(xué)知識(shí)與化學(xué)技術(shù)的進(jìn)步結(jié)合起來，利用在農(nóng)村和城市大量存在的木質(zhì)纖維素廢料，促進(jìn)蕈菌相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

當(dāng)前藥用菌科學(xué)面臨挑戰(zhàn)的幾個(gè)重要問題是：首先，要對(duì)多糖蛋白或多糖肽復(fù)合物在藥用菌藥理活性中的作用作進(jìn)一步研究；其次，需要更多的研究來證明哪種蕈菌提取物或化合物對(duì)預(yù)防病毒感染、細(xì)菌感染、代謝綜合征、癌癥、膽固醇等特定疾病最有效；三是應(yīng)優(yōu)先開發(fā)藥用菌研究的新方法和新流程。

為了獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)效力的有關(guān)藥用菌安全性和有效性的數(shù)據(jù)，有必要對(duì)大量人群進(jìn)行高質(zhì)量、長期雙盲、具有安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)研究。對(duì)于發(fā)明和創(chuàng)新藥用菌種質(zhì)資源的知識(shí)產(chǎn)權(quán)切實(shí)予以保護(hù)。我們還必須繼續(xù)對(duì)全社會(huì)的消費(fèi)者宣傳藥用菌科學(xué)，以利于彌合西醫(yī)和中醫(yī)理念間的差距。

（略）

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*本文原為英文，于2018年11月刊發(fā)在《International Journal of Medicinal Mushrooms》雜志上，經(jīng)劉自強(qiáng)先生推薦，張樹庭教授同意，由本刊編輯部鄭玲、周禮翻譯成中文并分為（上）（下）兩篇發(fā)表。