磁共振擴(kuò)散峰度成像臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

孫 莉(綜述)，(審校)

(1.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部2017級，南昌 330006； 2.上海市第一人民醫(yī)院寶山分院放射科，上海 200940)

磁共振擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是由JENSEN等[1]在2005年提出，是一種反映組織內(nèi)非高斯分布的水分子擴(kuò)散成像的實(shí)用型新技術(shù)。它是在擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的基礎(chǔ)上聯(lián)合四階三維峰態(tài)張量，可更加準(zhǔn)確地定量分析組織水分子非正態(tài)擴(kuò)散特性，能夠敏感地反映組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，也可以反映疾病相應(yīng)的病理生理改變[2]。本文就DKI的原理及其在臨床常見疾病中的應(yīng)用予以綜述。

1 DKI的基本原理

擴(kuò)散是人體組織中重要的生理活動(dòng)，水分子在均質(zhì)液體中的不規(guī)則隨機(jī)分布即布朗運(yùn)動(dòng)，且一定時(shí)間內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)呈正態(tài)分布。磁共振擴(kuò)散成像的物理基礎(chǔ)是水分子自由擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)以及DTI技術(shù)理論以人體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散呈非受限且自由的形式為前提，而在活體生物組織內(nèi)，水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受到多種因素的影響，例如細(xì)胞膜、細(xì)胞器、細(xì)胞間隔結(jié)構(gòu)以及水分子理化性質(zhì)的差異，特別是在正常組織發(fā)生病變后，組織不均質(zhì)度增加和微結(jié)構(gòu)改變均可導(dǎo)致水分子擴(kuò)散位移偏離高斯分布[3]。

DKI采用非線性位移分布的數(shù)學(xué)表達(dá)式對水分子擴(kuò)散受限的過程進(jìn)行更敏感的描述，引入無量綱統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)峰度(kurtosis)來量化理想均質(zhì)中水分子擴(kuò)散與生物組織內(nèi)真實(shí)水分子擴(kuò)散位移間的偏差，以反映水分子擴(kuò)散受限的程度和組織異質(zhì)性。DTI是擴(kuò)散磁共振成像中的典型應(yīng)用，通過測定水分子擴(kuò)散行為無創(chuàng)評估腦白質(zhì)纖維及纖維束，主要應(yīng)用3個(gè)本征向量來表示單個(gè)體素內(nèi)主要纖維束走行方向、纖維束的成角走行方向和次要纖維束的交叉走行方向，但對纖維彎曲及交叉等復(fù)雜結(jié)構(gòu)難以顯示。DKI在成像公式中加上四階張量修正項(xiàng)以彌補(bǔ)二階張量的不足，從而更好地顯示多纖維的復(fù)雜走向。

DKI采集過程中，高b值的應(yīng)用使得組織不均質(zhì)性對擴(kuò)散的影響更加顯著[4]。b值的設(shè)定大于傳統(tǒng)DWI，但b值過大時(shí)組織信號(hào)衰減明顯，TE延長，使得圖像信噪比明顯下降，b值的選擇應(yīng)根據(jù)臨床情況而定，如正常腦組織中的擴(kuò)散數(shù)據(jù)b值應(yīng)小于3500 s·mm-2[5]。采集過程中選擇多b值時(shí)，一般采用6個(gè)等距b值(b值為0、500、1000、1500、2000和2500 s·mm-2)的脈沖序列，但由于掃描時(shí)間過長不利于臨床應(yīng)用[1]。JENSEN等[6]指出DKI采集過程中至少需要3個(gè)不同b值和15個(gè)不同擴(kuò)散方向；BRIAN等[7]隨后提出快速DKI方法，在對離體大鼠腦和人體腦組織采集數(shù)據(jù)過程中采用3個(gè)非等距b值(b值為0、1000、2500 s·mm-2)，在保證參數(shù)穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性的基礎(chǔ)上顯著縮短了采集時(shí)間。有研究[8]發(fā)現(xiàn)，在大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型(MCAO)中快速DKI技術(shù)與常規(guī)DKI相比，同樣可以提供可靠的平均峰度(mean kurtosis，MK)及平均彌散系數(shù)(mean diffusion，MD)，快速DKI顯示下的急性腦梗灶較傳統(tǒng)DKI敏感性更高，為快速DKI技術(shù)的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)?？焖貲KI技術(shù)無輻射、時(shí)間短及敏感性高的特性為其在急性腦梗死中的應(yīng)用提供廣闊的研究空間，但在臨床研究中的參數(shù)及擴(kuò)散梯度方向的最優(yōu)化選擇還有待進(jìn)一步探索。

DKI掃描不僅可得到包括MK、軸向峰度(axial kurtosis，AK)、徑向峰度(radical kurtosis，RK)，同時(shí)可得到DTI的參數(shù)，包括MD、各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、軸向擴(kuò)散張量(axial diffusion，AD)、垂直擴(kuò)散張量(radical diffusion，RD)。

2 DKI主要參數(shù)

2.1 MK

MK作為不同擴(kuò)散敏感梯度方向上的表觀峰度系數(shù)的平均值，被認(rèn)為是DKI中最具代表性和廣泛使用的參數(shù)，其大小反映組織微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度。感興趣區(qū)內(nèi)組織結(jié)構(gòu)越復(fù)雜MK值越高，比如當(dāng)腫瘤細(xì)胞核多形性明顯或因腦供血不足導(dǎo)致腦細(xì)胞毒性水腫，抑或是膿腫發(fā)生時(shí)細(xì)胞中積聚的細(xì)菌、炎性細(xì)胞、黏蛋白形成的黏稠液體，此時(shí)MK均顯著增大，因其結(jié)構(gòu)復(fù)雜度未能達(dá)到正常腦白質(zhì)纖維水平，故仍小于正常腦白質(zhì)MK值[9]。

2.2 AK

AK是指峰度在擴(kuò)散本征矢量中最大的擴(kuò)散本征值，主要反映沿著軸突方向的峰度信息，某種程度上類似于DTI中的分?jǐn)?shù)各向異性分?jǐn)?shù)FA，提供補(bǔ)充FA的信息參數(shù)，尤其在纖維交叉處的優(yōu)勢更為明顯。本征向量和本征值是用于描述單個(gè)體素中纖維束主要走形方向和相應(yīng)方向上的幅度。AK值趨近于零意為接近各向同性，AK值越大表示組織結(jié)構(gòu)緊密。因軸突方向上水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)相對自由，符合高斯分布模式程度高，所以在腦白質(zhì)中AK值較低[10]。

2.3 RK

RK是指所有垂直于本征值最大的本征矢量方向的平均峰度值[11]。腦白質(zhì)纖維中，由于髓鞘的存在，水分子垂直于白質(zhì)纖維方向上擴(kuò)散受限，呈現(xiàn)出異質(zhì)性非高斯分布，RK值也較高[10]。

3 DKI的臨床應(yīng)用

DKI經(jīng)過十余年的快速發(fā)展，已應(yīng)用于多種臨床疾病的診斷。其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究最為廣泛，如正常腦組織、腦缺血和腦梗死、腦腫瘤等；其次為乳腺腫瘤、前列腺癌，肝臟疾病、直腸疾病等取得初步研究結(jié)果。

3.1 正常成人腦組織

健康成年人腦組織的微觀結(jié)構(gòu)隨年齡增長其復(fù)雜性逐漸提高，MK和MD的聯(lián)合檢測比單個(gè)參數(shù)能更詳細(xì)地評價(jià)正常人群腦灰白質(zhì)與年齡相關(guān)的腦微觀結(jié)構(gòu)改變[12]。DTI聯(lián)合DKI可詳細(xì)描述大腦結(jié)構(gòu)信息，有助于構(gòu)建以白質(zhì)纖維束為連接通路的大腦解剖網(wǎng)絡(luò)，對研究腦白質(zhì)的發(fā)育規(guī)律有較大幫助。

3.2 腦缺血和腦梗死

腦缺血發(fā)生后，腦組織能量代謝受破壞，細(xì)胞膜鈉-鉀泵衰竭，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外水分子擴(kuò)散失衡，細(xì)胞內(nèi)微結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞外間隙扭曲變形，水分子擴(kuò)散受限。腦梗塞發(fā)生后，梗死區(qū)域的軸突損傷和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)破壞，DKI可測得參數(shù)值量化組織微結(jié)構(gòu)的改變[13]。為了減少出血風(fēng)險(xiǎn)和無效再通概率，利用DWI和其他臨床準(zhǔn)則對核心梗死區(qū)進(jìn)行分類，可獲得更好的治療效果。隨著更有效的血管內(nèi)治療方案在缺血性卒中晚期再通中的應(yīng)用，正確認(rèn)識(shí)核心梗死區(qū)的范圍，評估治療效果和指導(dǎo)患者進(jìn)行自我護(hù)理，變得愈加重要。DWI圖像上的病變區(qū)近似核心梗死的假設(shè)有所偏差，ADC信號(hào)異常區(qū)不僅包括核心梗死區(qū)，還包括潛在可修復(fù)的缺血半暗帶[14-15]。缺血性卒中的實(shí)驗(yàn)表明，基于峰度的病灶區(qū)一般小于DWI上顯示的病灶區(qū);基于峰度的病灶區(qū)于再灌注早期無明顯效果，而峰度與彌散的不匹配區(qū)可于再通后發(fā)生逆轉(zhuǎn)[16-17]。

YIN等[18]發(fā)現(xiàn)，對于直徑>1 cm的急性缺血病灶，癥狀出現(xiàn)后24 h的DKI峰度圖中的病灶數(shù)量、大小與1個(gè)月后隨訪T2加權(quán)成像無明顯差異；而對于直徑<1 cm的小病灶，DKI的急性病灶數(shù)量多于DWI異常信號(hào)數(shù)量，提示峰度圖的病灶是較為嚴(yán)重的區(qū)域，DKI可更敏感地檢測腦梗的發(fā)生及發(fā)展過程，DKI補(bǔ)充DWI的急性卒中信息利于改善患者預(yù)后。

3.3 腦膠質(zhì)瘤

腦膠質(zhì)瘤正確的術(shù)前分級是決定是否需要手術(shù)及評估預(yù)后的關(guān)鍵，磁共振技術(shù)的發(fā)展對膠質(zhì)瘤分級有重要作用，DTI技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤的分期和分級中早有應(yīng)用。DTI重要參數(shù)FA值反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散的各向異性程度，與纖維束的排列、方向及完整性相關(guān)，在圓柱狀對稱的各向異性的介質(zhì)中FA值接近于1，如錐體束中的FA值約為0.9，但是FA值受腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)、密度及血管生長等情況影響較大，故應(yīng)用FA值對膠質(zhì)瘤的分級存在爭議[19-20]?；诜歉咚鼓Ｐ偷腄KI技術(shù)為描述膠質(zhì)瘤的不均質(zhì)性提供了可行性，也解決了交叉神經(jīng)纖維束的問題。LI等[21]通過DKI和膠質(zhì)瘤組織病理學(xué)顯微結(jié)構(gòu)變化探討膠質(zhì)瘤進(jìn)程，研究對象為37例腦膠質(zhì)瘤患者，受試者操作特征曲線(ROC)被用來評價(jià)參數(shù)在膠質(zhì)瘤分級中的靈敏度和特異性，標(biāo)準(zhǔn)化MK值是曲線下面積AUC最大值(0.889)，其次是標(biāo)準(zhǔn)化FA值(0.689)和MD值(0.639)，Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)化MK值與腫瘤中心的組織病理學(xué)改變(包括腫瘤細(xì)胞密度：r=0.596,P=0.006;總血管面積TVA：r=0.764,P<0.001；細(xì)胞增殖抗原標(biāo)記物Ki-67：r=0.766，P<0.001)有顯著一致性，提示MK值可用于評價(jià)膠質(zhì)瘤分級。JIANG等[22]對74例經(jīng)組織病理學(xué)確診的膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行DKI和DWI掃描,獲得峰度和常規(guī)擴(kuò)散加權(quán)參數(shù)并對等級和Ki67表達(dá)進(jìn)行評估，采用半自動(dòng)方法精確測量膠質(zhì)瘤，結(jié)果顯示相比擴(kuò)散加權(quán)參數(shù)，峰度參數(shù)對區(qū)別腫瘤等級及預(yù)測Ki-67表達(dá)顯示出明顯優(yōu)勢和潛力，并揭示了DKI評估神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的能力。根據(jù)WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類回顧性研究發(fā)現(xiàn),峰度成像相對于傳統(tǒng)的磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)，其敏感性和特異性更佳，其中參數(shù)MK在高、低級別膠質(zhì)瘤的診斷分級過程中診斷價(jià)值顯著[23]。

3.4 乳腺癌

NOGUEIRA等[24]發(fā)現(xiàn)浸潤性導(dǎo)管癌的參數(shù)ADC、MD、MK和纖維腺瘤之間存在差異，纖維腺瘤和纖維囊性改變僅在MK有差異(P=0.016)。DKI技術(shù)對乳腺癌的良惡性的診斷比DWI單指數(shù)模型具有更高的特異。SUN等[25]回顧性分析97例患者的DKI參數(shù)及常規(guī)擴(kuò)散加權(quán)成像數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)惡性病變的峰度系數(shù)明顯高于良性病變，惡性病變的擴(kuò)散系數(shù)和表觀彌散系數(shù)顯著低于良性病變。峰度系數(shù)和ADC有相同的靈敏度，但對于病變良惡性特異性，峰度和擴(kuò)散系數(shù)比ADC有顯著提高。HUANG等[26]為進(jìn)一步探索DKI在乳腺疾病的診斷效能,對71例良惡性乳腺病患者進(jìn)行DWI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)、磁共振波譜成像(MR spectroscopy,MRS)掃描，得到得各自參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)對比發(fā)現(xiàn)，MK區(qū)分良惡性的曲線下面積比ADC、DCE、總膽堿峰(tCho)都高，此外MK在檢測乳腺癌的淋巴結(jié)、組織學(xué)分級和Ki67表達(dá)方面表現(xiàn)出較高的AUC，預(yù)示著MK作為預(yù)測腫瘤侵襲性有潛在價(jià)值。

3.5 前列腺癌

僅依靠MR常規(guī)序列對于區(qū)分前列腺癌和正常前列腺組織及良性前列腺增生不如DKI技術(shù)。ROSENKRANTZ等[27]對47例前列腺癌患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示與ADC和D值相比，K值對區(qū)分外周帶前列腺癌和正常外周帶組織有著更高的敏感性，病灶處K值明顯大于外周正常前列腺組織。Gleason評分是預(yù)測前列腺癌生物侵襲性和預(yù)后的指標(biāo)之一，ROSENKRANTZ等[27]還發(fā)現(xiàn)，Gleason評分高的外周帶前列腺癌患者其K值明顯高于Gleason評分低的患者，ADC和D值在區(qū)分高低級別前列腺癌的敏感度不及K值。SUO等[28]報(bào)道Gleason評分6分、7分及≥8分的腫瘤組織中K值顯著不同，K值與Gleason評分成正相關(guān)(r=0.729，P<0.001)，DKI對鑒別前列腺癌和正常前列腺組織及良性前列腺增生具有優(yōu)勢，并對評估前列腺癌的侵襲性是可行的并有一定參考價(jià)值，未來有助于評估病灶處的組織病理學(xué)，對于患者病灶更加全面的評估有利于其個(gè)性化治療。

3.6 肝臟疾病

肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展過程，在發(fā)展為肝硬化之前及早發(fā)現(xiàn)并治療使患者獲益良多。ANDERSON等[29]對離體纖維化小鼠肝臟用拉伸指數(shù)和擴(kuò)散峰度模型觀察病灶區(qū)的信號(hào)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝纖維化的病理學(xué)評估與拉伸指數(shù)及擴(kuò)散峰度模型之間存在強(qiáng)相關(guān)性，經(jīng)過赤池信息量準(zhǔn)則(akaike information criterion,AIC)分析后發(fā)現(xiàn)擴(kuò)散峰度模型比單指數(shù)模型和拉伸指數(shù)模型更能改善b值擴(kuò)散數(shù)據(jù)的擬合。離體動(dòng)物模型掃描中沒有呼吸運(yùn)動(dòng)偽影及肝臟周圍心臟搏動(dòng)的影響，但可能與活體動(dòng)物真實(shí)參數(shù)有差異，針對這一點(diǎn)SHENG等[30]在對照組和纖維化組的30只大鼠中進(jìn)行活體采集參數(shù)，結(jié)果顯示纖維化的程度與α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)顯著相關(guān)(P<0.000 1)，纖維化程度與MD和ADC之間存在強(qiáng)烈的逆相關(guān)(r=-0.840和r=-0.760)，而MK中僅存在弱相關(guān)(r=0.405)。HU等[31]也得出類似結(jié)論，認(rèn)為SEM和DKI可以提供更準(zhǔn)確的彌散信息，而非高斯彌散分析可以作為評估肝纖維化的補(bǔ)充工具。BUDJAN等[32]對肝臟68處局限性病灶分析后得到ADC和峰度校正彌散D值，可以區(qū)分良惡性病變。結(jié)論用標(biāo)準(zhǔn)b值計(jì)算腹腔DKI是可行的，可以定量區(qū)分肝臟良惡性病變。

3.7 直腸癌

DKI技術(shù)在評估治療前直腸癌分級和治療后病灶反應(yīng)取得了初步成果。ZHU等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在直腸癌低分化組(poorly differentiated clusters,PDCs)和世界衛(wèi)生組織分級組中，高級別直腸腺癌MK值都高于低級別直腸腺癌。與DKI中的MD值和DWI中的ADC值相比，MK對在區(qū)分高低級直腸腺癌和與組織學(xué)分級相關(guān)性有著更高的診斷價(jià)值。YU等[34]用DKI技術(shù)對直腸腺癌患者采集參數(shù)，然后全結(jié)腸切除術(shù)收集淋巴結(jié)進(jìn)行組織學(xué)對比分析，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的中位數(shù)Dapp和ADC值顯著高于良性淋巴結(jié)，而轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的中位數(shù)Kapp低于正常淋巴結(jié)。DKI技術(shù)可以幫助區(qū)分早期直腸癌的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和良性淋巴結(jié)。YU等[35]證明了DKI技術(shù)在評估局部晚期直腸癌LARC患者對新輔助放化療治療反應(yīng)的可行性。隨后HU等[36]研究發(fā)現(xiàn)，DKI技術(shù)在評估局部進(jìn)展期直腸癌(LARC)患者新輔助化療CRT后的病理上的完全緩解(pCR)和非完全緩解患者時(shí)，表現(xiàn)出比傳統(tǒng)DWI更高的特異性，但CRT前的ADC和MD不可靠。DKI技術(shù)為腫瘤分期和個(gè)性化治療提供非侵入性的參考診斷信息。

4 總結(jié)及展望

DKI技術(shù)是一種以非高斯分布模型為基礎(chǔ)的MR新技術(shù)，可更加準(zhǔn)確描述組織微觀結(jié)構(gòu)，真實(shí)反映病灶處的病理改變。目前，雖然DKI技術(shù)尚未全面常規(guī)使用，但其對全身常見疾病良惡性的評價(jià)及鑒別診斷和對病灶處非侵入性病理評估都表現(xiàn)良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，如在腦組織微觀各向異性信息顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢及一些常見疾病良惡性的鑒別診斷價(jià)值。DKI同時(shí)也面臨著一些問題，掃描部位超高b值得實(shí)現(xiàn)需要較長掃描時(shí)間，不同b值、激勵(lì)次數(shù)及擴(kuò)散梯度方向的最優(yōu)化選擇，參數(shù)的生理意義及其之間的內(nèi)部聯(lián)系都需要更多臨床病例深入的研究。DKI生成的參數(shù)圖像后處理過程需要專用軟件，這給DKI技術(shù)的推廣帶來了不便，相信隨著DKI技術(shù)及磁共振新算法的發(fā)展，DKI具有廣闊的應(yīng)用前景。