流感病毒感染對(duì)不同人群腸道菌群的影響

李力，盧宏志，馬麗，馮莉，張紅，于營(yíng)

秦皇島市第一醫(yī)院感染性疾病科，河北秦皇島 066000

流感嚴(yán)重威脅人類的生命健康，至今仍然是人類常見的致死性傳染病。流感病毒是呼吸道病毒，人類對(duì)流感病毒普遍易感，主要通過呼吸道傳播。部分流感對(duì)象會(huì)出現(xiàn)明顯的腹瀉等胃腸反應(yīng)的相關(guān)癥狀，發(fā)生率約為10%～20%，腹瀉也是流感患者死亡的主要原因只之一，死亡對(duì)象腹瀉發(fā)生率約為20%～30%[1]。另有報(bào)道顯示，兒童流感更容易出現(xiàn)腹瀉癥狀。腸道菌群與腸道免疫功能關(guān)系密切，腸道菌群紊亂的對(duì)象容易出現(xiàn)免疫受損、慢性腸道炎癥，增加易感性[2]。理論上，流感病毒感染與腸道菌群紊亂互為因果，該文嘗試就流感病毒感染對(duì)不同人群腸道菌群的影響的研究進(jìn)展進(jìn)行概述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 腸道菌群紊亂會(huì)增加流感病毒易感性、提高重癥肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

腸道菌群紊亂，會(huì)使機(jī)體適應(yīng)性免疫、固有免疫受損，降低機(jī)體對(duì)流感病毒清除作用。另有研究顯示[3]，腸道菌群會(huì)抑制炎癥細(xì)胞地激活、影響呼吸道抗病毒能力。小兒的腸道菌群不同于成人，還未形成成熟的腸道菌群定植，容易因免疫等因素出現(xiàn)腸道菌群紊亂，這可能是兒童容易受到流感病毒危害的原因之一。動(dòng)物研究顯示，腸道菌群紊亂會(huì)增加重癥感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，腸道厭氧菌失調(diào)加重流感病毒感染小鼠肺部免疫病理?yè)p傷，這可能與腸道菌群紊亂引起的血液中的炎性因子水平增加有關(guān)[4]。炎癥因子會(huì)參與免疫損害，加重流感病毒對(duì)組織的損害。從這一角度來看，盲目地應(yīng)用抗生素，可能會(huì)引起腸道菌群紊亂，不利于肺炎地康復(fù)，理論上選擇靜脈用藥可能更為理想，需要口服用藥的對(duì)象，也需要考慮藥物對(duì)腸道菌群的影響，如甲硝唑?qū)δc道厭氧菌的影響較大，極易引起菌群紊亂，應(yīng)避免濫用[5]。

2 流感病毒對(duì)腸道菌群的影響

2.1 流感病毒對(duì)小兒的腸道菌群影響

兒童的腸道菌群與成人基本一致，但是穩(wěn)定性較差，類桿菌、消化球菌和雙歧桿菌占據(jù)最大的比例，其中雙歧桿菌發(fā)揮重要的作用，其能夠促進(jìn)兒童生長(zhǎng)發(fā)育，刺激營(yíng)養(yǎng)吸收、提高免疫力，這與兒童正處于生長(zhǎng)發(fā)育旺盛期有關(guān)[6]。但小兒的胃腸道屏障功能并不穩(wěn)定，生物代謝速度快，容易受到病毒感染的影響。

在感染情況下，機(jī)體能量消耗速度快，腸道可能因此缺氧缺血表現(xiàn)愛你，腸道黏膜上皮細(xì)胞功能受損，與上皮細(xì)胞腸道細(xì)菌緊密連接被打破，無法發(fā)揮患者腸道黏膜阻擋致病菌作用[7]。流感病毒還可能通過腸道直接入侵胃腸道，競(jìng)爭(zhēng)性抑制微腸道益生菌的生長(zhǎng)繁殖，從而抑制益生菌發(fā)揮作用，增加致病菌生長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)形成惡性循環(huán)[8]。流感病毒感染會(huì)影響兒童的免疫功能，兒童感染后更容易出現(xiàn)免疫功能紊亂，而腸道黏膜是免疫系統(tǒng)之間和機(jī)體外環(huán)境的主要界面，腸黏膜每日接觸大量的抗原。流感病毒引起的免疫功能紊亂，會(huì)損害腸道黏膜的功能，增加細(xì)菌在腸道中定植，腸道淋巴組織改變。流感病毒感染，會(huì)間接影響兒童的食欲，兒科感冒對(duì)象的屬于明顯減少，進(jìn)食的減少會(huì)減少腸道蠕動(dòng)，進(jìn)而影響胃腸道黏膜屏障功能，增加腸道菌群紊亂風(fēng)險(xiǎn)[9]。

流感病毒感染，還容易影響植物神經(jīng)、內(nèi)分泌功能紊亂，引起胃腸道動(dòng)力激素分泌紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致胃腸運(yùn)動(dòng)減慢。胃腸道運(yùn)動(dòng)減弱，會(huì)削弱腸道的機(jī)械屏障，增加內(nèi)容物瘀滯、細(xì)菌在胃腸道黏膜上定植以及黏附的風(fēng)險(xiǎn)[10]。胃腸道運(yùn)動(dòng)減少，胃腸道分泌的胃酸、膽汁、消化酶等化學(xué)物質(zhì)也會(huì)明顯減少，化學(xué)屏障功能受損，如胃酸能夠殺滅胃腸道細(xì)菌，膽汁能夠與內(nèi)毒素結(jié)合，降解內(nèi)毒素分子，黏膜可以潤(rùn)滑腸黏膜，保護(hù)腸道免受機(jī)械、化學(xué)損傷[4]。感染會(huì)導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力激素分泌紊亂，從而影響激素的維持胃腸道菌群穩(wěn)定中的價(jià)值。

流感病毒還可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)。大量的自由基產(chǎn)生會(huì)氧化腸道組織中的游離的羧基，導(dǎo)致 ATR 含量迅速下降，Na＋-K＋-ATPase、Ca2＋-ATPase活性下降，引起運(yùn)動(dòng)性腸道功能紊亂，進(jìn)而影響腸道菌群[11]。流感病毒感染還容易使患病小兒處于應(yīng)激狀態(tài)，會(huì)使機(jī)體內(nèi)臟產(chǎn)熱、缺血，腸道上皮間連接蛋白受損，腸腔內(nèi)毒素入血，從而產(chǎn)生一系列的免疫應(yīng)答，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，干擾上皮屏障功能，加重腸道炎癥[12]。各種炎癥因子會(huì)進(jìn)一步損傷腸黏膜屏障功能，提高腸黏膜通透性，進(jìn)而影響腸道菌群穩(wěn)定狀態(tài)。這也是重癥肺炎容易伴有腸道菌群紊亂的重要原因之一[13]。

2.2 流感病毒對(duì)中青年人的腸道菌群影響

中青年人的腸道結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，同時(shí)也非常穩(wěn)定，腸道菌群非常的穩(wěn)定，且這種穩(wěn)定可持續(xù)很多年，來源于硬壁菌門、擬桿菌門的已知的優(yōu)勢(shì)菌屬構(gòu)成腸道菌群。中青年人因機(jī)體抵御感染、清除病原體的能力更強(qiáng)，除重癥的對(duì)象，普通中青年人感染流感病毒，腸道菌群非常穩(wěn)定，出現(xiàn)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)較低[14]。

2.3 流感病毒對(duì)老年人的腸道菌群影響

老年腸屏障功能的減弱、胃酸分泌的減少及自身免疫功能的下降，腸道內(nèi)整體菌群的數(shù)量會(huì)降，擬桿菌、乳桿菌或雙歧桿菌數(shù)量的減少，可分解纖維素的瘤胃球菌屬幾乎消失，鏈球菌、腸桿菌、葡萄球茵等腐敗菌數(shù)量明顯增加[15]。在感染流感病毒后，受到機(jī)體炎癥反應(yīng)、應(yīng)激、腸道蠕動(dòng)減弱等病理因素作用，腸道菌群更容易出現(xiàn)紊亂，腐敗菌占比會(huì)顯著上升，雙歧桿菌進(jìn)一步減少，這也是老年人感染流感病毒后容易出現(xiàn)便秘等癥狀的重要原因之一[16]。

2.4 流感病毒對(duì)特殊病理狀態(tài)人群腸道菌群影響

腸道菌群影響因素較多，特殊病理狀態(tài)下，會(huì)出現(xiàn)顯著的改變，肝硬化、急性膽囊炎、糖尿病、尿毒癥等疾病對(duì)腸道菌群都會(huì)產(chǎn)生顯著影響，同時(shí)腸道菌群紊亂也會(huì)提高原發(fā)疾病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。如有報(bào)道顯示大腸桿菌可降低上皮細(xì)胞間E-鈣粘蛋白和ZO-1表達(dá)，降低細(xì)胞間粘結(jié)力，破壞上皮屏障的完整性，菌群紊亂會(huì)影響倡導(dǎo)免疫環(huán)境，導(dǎo)致IgA雙體和組配的sIgA能力下降，B淋巴細(xì)胞分泌免疫球蛋白減少，增加細(xì)胞、毒素的易位[18-19]。長(zhǎng)期腸道菌群紊亂，會(huì)出現(xiàn)毒素累積，引起腸道黏膜酸中毒、ATP消耗增加，產(chǎn)生過量的自由基，引起腸道黏膜層損失、肌層萎縮，造成運(yùn)動(dòng)性腸道功能紊亂。腸道微生態(tài)環(huán)境改變相關(guān)腸道上皮間連接蛋白受損、腸腔內(nèi)毒素入血，會(huì)引起免疫應(yīng)答，增加細(xì)胞凋亡，削弱腸黏膜屏障功能[20]。以肝硬化為例，腸道菌群紊亂可能會(huì)導(dǎo)致肝臟損傷、肝功能障礙加重,從而產(chǎn)生惡性循環(huán)，同時(shí)內(nèi)毒素?cái)?shù)量增加,細(xì)菌及內(nèi)毒素易位,最終引發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥,內(nèi)毒素?fù)p害肝細(xì)胞以及干擾肝臟排泄功能,從而引發(fā)肝臟損傷，肝臟病變惡化程度加快，一旦累及的毒素超過肝臟的代謝能力,便可能引起腸源性感染,誘導(dǎo)肝病并發(fā)癥。大量meta分析顯示，人為的補(bǔ)充微生態(tài)制劑治療肝硬化、功能性腹瀉、便秘、病毒性腸炎的療效肯定，都可以增進(jìn)療效。益生菌可以補(bǔ)充腸道益生菌的含量，使益生菌產(chǎn)生數(shù)量?jī)?yōu)勢(shì)，發(fā)揮生物學(xué)作用，有助于維持腸道黏膜屏障功能。從疾病管理的角度來看，肝硬化等特殊病理狀態(tài)的對(duì)象，需要積極預(yù)防流感病毒感染，以維持穩(wěn)定的腸道微生態(tài)環(huán)境，避免腸道菌群紊亂，加重病情[21]。理論性一次流感可能導(dǎo)致終身疾病控制成果付諸東流。仍然以肝硬化為例，流感病毒感染誘發(fā)的腸道菌群紊亂，會(huì)造成肝損傷、誘發(fā)病毒肝炎活動(dòng)。

總而言之，特殊病理狀態(tài)人群普遍存在腸道菌群紊亂，腸道菌群紊亂反過來會(huì)提高原發(fā)疾病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。流感病毒感染會(huì)加重腸道菌群紊亂，不利于原發(fā)疾病的控制，出現(xiàn)腹瀉等伴隨癥狀的風(fēng)險(xiǎn)更高。

3 流感病毒感染患者腸道菌群檢測(cè)的臨床意義

前文系統(tǒng)性的概述了流感病毒感染對(duì)不同人群腸道菌群的影響，其中小兒、特殊病理狀態(tài)人群感染流感病毒容易誘發(fā)或加重腸道菌群紊亂，腸道菌群紊亂反過來又會(huì)影響流感病毒感染、原發(fā)疾病，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，人為的補(bǔ)充雙歧桿菌可以使患者獲益。因此開展腸道菌群檢測(cè)，一定程度上可以反映流感病毒感染疾病嚴(yán)重程度，指導(dǎo)強(qiáng)化治療地開展，可作為微生態(tài)制劑治療的依據(jù)。對(duì)于特殊病理狀態(tài)對(duì)象，進(jìn)行腸道菌群檢測(cè)，可作為原發(fā)病的二級(jí)管理依據(jù)，若腸道菌群紊亂，則需要加強(qiáng)原發(fā)病的管理。調(diào)節(jié)胃腸道菌群是否能夠預(yù)防流感病毒感染有待商榷，從效價(jià)的角度來看，主動(dòng)補(bǔ)充微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)腸道菌群，效價(jià)比并不好，存在藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于重癥感染的對(duì)象，進(jìn)行菌群檢測(cè)，指導(dǎo)抗生素的選擇，對(duì)于感染的控制也有重要意義。

4 小結(jié)

流感病毒感染與腸道菌群紊亂可互為因果，腸道菌群紊亂會(huì)增加流感病毒易感性，腸道菌群紊亂反過來又會(huì)影響流感病毒感染、原發(fā)疾病，增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。