入住ICU 24 h與72 h內(nèi)早期腸內(nèi)營養(yǎng)對重癥患者臨床預后影響的對比評價

趙健，董晨陽，栗東生，殷岳晗，喻文海，田鋒，郭瑩

(山東大學附屬省立醫(yī)院，濟南250021)

營養(yǎng)支持在改善危重疾病患者預后中起重要作用，腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)對危重癥患者尤其是胃腸道仍有功能的患者是必要的。最近更新的指南中均建議重癥患者應啟用早期腸內(nèi)營養(yǎng)(EEN)[1]。然而現(xiàn)有指南建議的EEN啟動時間多為入住ICU 48 h甚至72 h以內(nèi)，較寬的時間窗對預后仍有較大影響。隨著EEN理念的推廣，越來越多的ICU患者在入院24 h內(nèi)即啟動EN。最新的一項Meta分析評價了入住ICU 24 h內(nèi)啟動EN對重癥患者臨床預后的影響[6]。但對于入住ICU后24 h內(nèi)與24～72 h啟動EN對重癥患者臨床預后的影響報道較少。2019年7～9月，我們通過檢索相關隨機對照研究(RCT)，對入院24 h與72 h內(nèi)EEN對重癥患者臨床預后的影響進行對比評價?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方案 在Medline(www.PubMed.org)和EMBASE(www.EMBASE.com)數(shù)據(jù)庫中檢索重癥患者EEN相關文獻。檢索關鍵詞包括：Enteral Nutrition，Nutrition support，Critically ill，Critical care，Randomized controlled trials。文獻檢索截止日期為2019年9月1日。納入研究、結局評估、數(shù)據(jù)提取等至少由兩名研究者分別獨立進行，分歧由第三者進行判斷。

1.2 文獻納入標準 有關EEN與其他營養(yǎng)干預的RCT。EEN被定義為在患者入住ICU 72 h內(nèi)通過任何喂養(yǎng)管提供標準EN。標準EN配方是指未補充額外谷氨酰胺、精氨酸或其他免疫營養(yǎng)成分的配方。對照組在入住ICU 72 h后提供EN，但不排除早期接受腸外營養(yǎng)(PN)。

1.3 觀察與評價指標 主要結局指標為病死率。次要結局指標包括肺炎發(fā)生率、住院時間、ICU住院時間及有創(chuàng)機械通氣持續(xù)時間。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.3.5軟件進行分析。納入研究異質性較小(I2≤50%且P>0.05)，采用隨機效應模型進行分析。I2>50%且P≤0.05判定為存在明顯異質性，按照EEN起始時間在入住ICU 24 h內(nèi)和入住ICU 24～72 h進行分組分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入研究情況 通過初步檢索得到683篇相關研究，其中508篇為RCT，初步評估后排除458篇研究，對剩余50篇研究進行全文評估，最后共納入30篇文獻，包括3 904例患者信息[3～32]。關于入住ICU 24 h內(nèi)啟動EN的研究有16篇、涉及879例患者[3～18]，關于入住ICU 24～72 h啟動EN的研究有14篇、涉及3 025例患者[19～32]。30篇入選研究中，13篇研究涉及創(chuàng)傷患者，3篇涉及燒傷患者，4篇涉及腹部重大手術后患者，10篇涉及內(nèi)科重癥患者。30篇研究中16篇入選重癥患者在入住ICU 24 h內(nèi)即開始EN，其中1篇研究納入血流動力學不穩(wěn)定患者并立即予以EN。對照組中有17篇研究予以患者腸外營養(yǎng)，11篇為延遲營養(yǎng)支持。

2.2 入選研究質量 所有研究均報道了RCT方法。13篇研究[13～18，26～32]描述了分配隱藏方案，2篇研究[3，24]未進行分配隱藏，15篇研究[4～12，19～23，25]未明確報道是否進行了分配隱藏。所有研究均未做到對研究者及參與者設盲，其中10篇研究[6，8，11，18，21，25，26，30～32]對結局評估者設盲。有2篇研究失訪率超過10%[3，14]。所有入選研究的隨訪偏倚及報道偏倚均為低風險。

2.3 結局指標評價

2.3.1 病死率 30篇研究均涉及了病死率分析[3～32]。與其他類型的營養(yǎng)支持相比，入住ICU后EEN并未明顯降低重癥患者的病死率(OR=0.96，95%CI0.83～1.11，P=0.59，I2=15%)。亞組分析顯示，入住ICU 24 h內(nèi)EEN降低了病死率(OR=0.44，95%CI0.24～0.71，P=0.00，I2=0%)，而24～72 h內(nèi)啟動EEN并未明顯降低病死率(OR=1.04，95%CI0.89～1.22，P=0.61，I2=0%)，24 h內(nèi)EEN患者病死率低于24～72 h EEN(P=0.00，I2=90.9%)。納入文獻病死率漏斗圖顯示基本對稱，具有較低發(fā)表偏倚。敏感性分析結果顯示，Harvey等[32]研究對病死率整體影響較大，除外該篇研究后EEN組整體病死率明顯降低(OR=0.56，95%CI0.39～0.80，P=0.00，I2=0%)，但并未影響亞組分析結果中24～72 h EEN對病死率的影響。

2.3.2 肺炎發(fā)生率 文獻中21篇研究[3，4，6，9，10，12，13，15～21，23～29]進行了肺炎發(fā)生率分析。與所有其他類型營養(yǎng)支持相比，入住ICU后EEN明顯降低了肺炎發(fā)生率(OR=0.74，95%CI0.58～0.95，P=0.02，I2=50%)。納入文獻間具有異質性。亞組分析顯示，入住ICU 24 h內(nèi)EEN降低了肺炎發(fā)生率(OR=0.59，95%CI0.43～0.81，P=0.001，I2=7%)，24～72 h EEN并未明顯降低肺炎發(fā)生率(OR=0.91，95%CI0.71～1.17，P=0.46，I2=37%)，24 h內(nèi)EEN患者肺炎發(fā)生率低于24～72 h EEN(P=0.04，I2=77.2%)。

2.3.3 住院時間 14篇研究[3～6，10，12～14，19，21，23～26]報道了住院時間。與所有其他類型的營養(yǎng)支持相比，入住ICU后EEN并未明顯縮短住院時間(MD=-0.71，95%CI-2.60～1.17，P=0.46，I2=0%)。亞組分析顯示，入住ICU 24 h內(nèi)EEN住院時間有減少趨勢但無統(tǒng)計學意義(MD=-2.06，95%CI-4.37～0.24，P=0.08，I2=0%)，24～72 h EEN并未明顯影響住院時間(MD=2.01，95%CI-1.26～5.28，P=0.23，I2=0%)，但24 h內(nèi)EEN患者住院時間少于24～72 h EEN(P=0.05，I2=74.9%)。

2.3.4 ICU入住時間 文獻中12篇研究[4，6，12，14，15，17，20，23，25，28，31]進行了ICU入住時間分析。與所有其他類型的營養(yǎng)支持相比，入住ICU后EEN并未明顯縮短住院時間(MD=0.38，95%CI-2.13～2.89，P=0.77，I2=44%)。亞組分析顯示，入住ICU 24 h內(nèi)EEN(MD=-0.90，95%CI-3.16～1.36，P=0.44，I2=16%)與24～72 h EEN(MD=4.24，95%CI-0.92～9.40，P=0.11，I2=48%)在縮短ICU住院時間上均無明顯優(yōu)勢，兩種方案差異也無統(tǒng)計學意義。

2.3.5 機械通氣時間 文獻中10篇研究[4，6，8，14，15，17，20，23，25，26，32]進行了機械通氣時間分析。與所有其他類型的營養(yǎng)支持相比，入住ICU后EEN并未明顯縮短機械通氣時間(MD=0.00，95%CI-1.44～1.44，P=1.00，I2=18%)。亞組分析顯示，入住ICU 24 h內(nèi)EEN(MD=-1.05，95%CI-3.01～0.90，P=0.29，I2=6%)與24～72 h EEN(MD=1.21，95%CI-1.10～3.53，P=0.30，I2=23%)在縮短機械通氣時間方面均無明顯優(yōu)勢，且兩種方案差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

本研究共納入30篇RCT，對比分析EEN與其他形式營養(yǎng)支持(腸外營養(yǎng)或延遲EN或無EN)對重癥患者臨床預后的影響，并通過亞組分析探討EEN啟動時機對重癥患者臨床預后的影響。研究結果發(fā)現(xiàn)，EEN并未降低重癥患者病死率、住院時間、ICU入住時間及機械通氣時間，但明顯減少了肺炎發(fā)生率。本研究納入的30篇RCT質量均較高，針對主要結局指標發(fā)表偏倚的漏斗圖顯示基本對稱，表明納入研究整體符合薈萃分析方案。

EEN并未減少整體病死率，整體研究異質性也較小。這與最新發(fā)表的薈萃分析結果相似，但該研究主要集中在入住ICU 24 h內(nèi)予以EEN與延遲營養(yǎng)支持或其他營養(yǎng)支持方案相比較[2]。EEN相關指南均建議入住ICU 24～48 h內(nèi)予以EN[1]。本研究根據(jù)指南EEN定義，納入了所有符合EEN的RCT，通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，與非EEN相比，入住ICU后24 h內(nèi)EEN使得重癥患者病死率降低了6%，且低于入住ICU后24～72 h予以EEN。在敏感性分析中，排除Harvey等[32]研究后，EEN明顯降低了整體病死率，但在亞組分析中，入住ICU 24～72 h EEN仍然沒有影響病死率。這提示在亞組分析中，病死率結局是穩(wěn)定的，但因Harvey等[32]研究入選患者數(shù)較多，會增加24～72 h內(nèi)啟動EN組結果的比重，從而削弱24 h內(nèi)EEN組的益處。因此，敏感性分析結果提示，24～72 h內(nèi)EEN與延遲EN或PN相比并不會影響整體病死率，反而可能會掩蓋24 h內(nèi)EEN降低病死率的獲益。因此，針對EEN定義應更加明確，范圍應更小。

因聚合結局在肺炎發(fā)生率中有較大異質性，同樣按照預先設定方案進行亞組分析，結果顯示入住ICU 24 h內(nèi)EEN降低了肺炎發(fā)生率，與最新發(fā)表的Meta分析結果相一致[2]。而入住ICU 24～72 h予以EN并不會減少肺炎發(fā)生率。針對肺炎發(fā)生率的亞組分析結果仍然提示，EEN定義時間范圍過大會掩蓋24 h內(nèi)EEN的益處。同樣，24 h內(nèi)啟動EN有減少住院時間的趨勢，但這一效應仍被24～72 h啟動EN掩蓋。這與相關薈萃分析相一致[2]。在ICU入住時間及機械通氣時間方面，EEN組與對照組相比無統(tǒng)計學差異，這可能與納入研究報道方式不一致、有效數(shù)據(jù)較少有關。

由于不同的臨床試驗方案不完全相同，使得不同研究設計的RCT報道的臨床結局也不同。因此對試驗之間不同的設計因素進行分析有助于發(fā)現(xiàn)異質性的根本原因。本研究中，在肺炎發(fā)生率及住院時間上各研究間異質性較大，影響到整體結論的可靠性。通過預先設定的亞組分析，解決了組內(nèi)異質性過大的問題，而本研究中組間具有統(tǒng)計學差異的異質性也驗證了啟動EN不同時機(24 h內(nèi)與24～72 h)可明顯影響重癥患者臨床預后。究其原因，EEN目的不在于提供足夠的營養(yǎng)物質，而在于維護腸道屏障功能，促進腸道功能恢復。延遲EN啟動時間，即使24 h，患者肺炎發(fā)生率及病死率都會受到不同程度的影響。

重癥患者營養(yǎng)支持治療已經(jīng)取得了較為可靠的結論。但在EEN啟動時機中，僅僅局限于24～48 h/72 h并不足夠準確，啟動時機范圍的擴大可能會掩蓋EEN本身的益處。部分臨床醫(yī)師擔憂過早啟動EN會對患者胃腸道功能造成負擔，甚至會加重胃腸道功能障礙，因此多將EEN定義為入住ICU 24～72 h。但最新的一項Ⅲ期臨床試驗顯示，即使在血流動力學不穩(wěn)定患者立即予以滋養(yǎng)劑量EN，也并不會增加腸道缺血壞死發(fā)生率，反而會減少機械通氣時間[18，33]。為入住ICU或外科術后24 h內(nèi)啟動EN提供了新的理論基礎。

盡管本研究納入30篇RCT，但僅比較了EEN與延遲或禁止EN的預后，盡管我們針對24 h內(nèi)與24～72 h EEN進行了亞組分析，但尚未得出24 h內(nèi)啟動EN或24～72 h啟動EN的直接證據(jù)。更多的RCT將進一步探討EEN啟動時機對重癥患者或外科術后患者臨床預后的影響，相關結論對更新EEN臨床實踐、改善患者預后具有重要意義。