時(shí)間醫(yī)學(xué)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者排便時(shí)間規(guī)律的認(rèn)識(shí)及展望＊

原文靜，陳曉偉，李軍祥，孫中美，毛堂友

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院消化內(nèi)科 北京 100078）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）是結(jié)腸黏膜連續(xù)性的慢性炎癥性疾病，病變累及直腸，并向結(jié)腸近端連續(xù)性進(jìn)展[1]。目前UC 的發(fā)病率逐漸升高，其腹痛腹瀉、粘液膿血便嚴(yán)重影響了人們的生活水平。而且UC 是大腸癌發(fā)生的高危因素，有研究認(rèn)為隨著UC患者病程的增加，其癌變率成倍遞增[2]。但是目前UC的治療手段有限，且存在藥物不耐受、副作用明顯、療效長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高等問題，近年來的單克隆抗體等新型藥物也不可避免的遇到此類問題，因此如何能夠更加有效、安全的治療UC，激勵(lì)著我們不斷的探索。美沙拉嗪是治療潰瘍性結(jié)腸炎的一線藥物，但其療效存在不穩(wěn)定性，研究發(fā)現(xiàn)仍有相當(dāng)部分對(duì)其不敏感或者耐藥甚至不良反應(yīng)[3,4]，從而導(dǎo)致療效不確切。我們臨床中發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎患者的排便時(shí)間存在一定的規(guī)律，這引發(fā)了我們對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者排便時(shí)間規(guī)律的思考，而時(shí)間醫(yī)學(xué)正是研究生物體與時(shí)間關(guān)系以應(yīng)用到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一門學(xué)科，其主要研究對(duì)象即是生物的時(shí)間節(jié)律[5]。因此，本文擬從時(shí)間醫(yī)學(xué)的角度，初步探索潰瘍性結(jié)腸炎排便規(guī)律背后的作用機(jī)制及其治療前景。

1 中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者排便時(shí)間規(guī)律的認(rèn)識(shí)及啟示

1.1 中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)及應(yīng)用

1.1.1 中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)的理論認(rèn)識(shí)

中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)理論的發(fā)展有幾千年的歷史，其起源和發(fā)展以天文學(xué)和歷法的發(fā)展為前提基礎(chǔ)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》的問世標(biāo)志著中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)的理論基礎(chǔ)已經(jīng)奠定，此后中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)繼續(xù)發(fā)展，逐漸形成了一個(gè)完整的體系。中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)用整體觀察的研究方法，側(cè)重于對(duì)人體節(jié)律的宏觀研究和臨床應(yīng)用研究。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人與自然是一個(gè)統(tǒng)一的整體，密不可分，因此，中醫(yī)對(duì)時(shí)間醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)，主要體現(xiàn)在中醫(yī)學(xué)“天人相應(yīng)”的整體觀念中，強(qiáng)調(diào)人體的臟腑經(jīng)絡(luò)氣血隨著時(shí)間的變化而呈現(xiàn)出相應(yīng)的節(jié)律性。

節(jié)律性就是人體的生命活動(dòng)隨著自然界的時(shí)間發(fā)展呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性，分為年節(jié)律、月節(jié)律、日節(jié)律、超年度節(jié)律四種形式，這種節(jié)律性主要用來描述人體的生理和病理兩種狀態(tài)。如《素問·脈要精微論》載：“春日浮，如魚之游在波：夏日在膚，泛泛乎萬物有余；秋日下膚，蜇蟲將至；冬日在骨，蜇蟲周密，君子居室。”闡述了生理狀態(tài)下，五臟及脈象與一年四季寒暑變化的節(jié)律性。其中日節(jié)律為主要運(yùn)行方式的節(jié)律，可以分為晝夜陰陽消長(zhǎng)節(jié)律、晝夜氣機(jī)升降浮沉節(jié)律、衛(wèi)氣運(yùn)行節(jié)律、五臟主時(shí)節(jié)律、經(jīng)脈氣血流注節(jié)律、日死亡節(jié)律、日出生節(jié)律這七種節(jié)律，《素問·生氣通天論》曰“故陽氣者，一日而主外，平旦人氣生，日中而陽氣隆，日西陽氣已虛，氣門乃閉”敘述了人體陽氣隨晝夜的變化而變化的規(guī)律即日節(jié)律性；月節(jié)律可以分為氣血盛衰節(jié)律、女子月經(jīng)節(jié)律、小兒變蒸節(jié)律等形式，人體的月節(jié)律性相關(guān)的論述有《素問·八正神明論》曰“月郭滿，則血?dú)馐?，肌肉?jiān)；月郭空，則肌肉減，經(jīng)絡(luò)虛?！?；年節(jié)律又可以具體到四季陰陽盛衰節(jié)律、四季氣機(jī)升降浮沉節(jié)律、五臟主季節(jié)律、四季脈象節(jié)律、四季色澤節(jié)律、六氣發(fā)病節(jié)律以及十二經(jīng)脈相應(yīng)十二月節(jié)律、人氣應(yīng)五臟的年節(jié)律、經(jīng)氣所在的年節(jié)律等節(jié)律中；超年度節(jié)律又可以分為六年發(fā)病節(jié)律、十年發(fā)病節(jié)律、三十年發(fā)病節(jié)律、腎氣盛衰節(jié)律、生長(zhǎng)壯老死節(jié)律等5種形式。

1.1.2 中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用

中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)在臨床的應(yīng)用主要體現(xiàn)在對(duì)中醫(yī)學(xué)的診斷（包括病性和病位）、治療（包含用藥、針灸）、護(hù)理、預(yù)后、養(yǎng)生的指導(dǎo)意義上。

（1）指導(dǎo)診斷

很多疾病的發(fā)展變化，存在一定的時(shí)間節(jié)律性，認(rèn)識(shí)疾病的時(shí)間節(jié)律性，對(duì)疾病的診斷有一定的指導(dǎo)意義。疾病的診斷包括病性和病位兩個(gè)方面。病性，即疾病的性質(zhì)，是中醫(yī)對(duì)患者病理狀態(tài)總特征的判斷，它包括對(duì)八綱中寒熱、陰陽、虛實(shí)六綱以及氣血津液辯證和病因辯證?！夺t(yī)學(xué)發(fā)明》載“夫百病晝則增劇，是陽病有余，乃氣病而血不病也；百病夜則增劇，晝則安靜，是陰病有余，乃血病而氣不病也。”闡述了疾病的日節(jié)律性對(duì)疾病病性的診斷作用。岳美中也有醫(yī)案記載“某每次漏經(jīng)，時(shí)間只在上午，余時(shí)不見。晝?yōu)殛?，上午為陽中之陽，陽氣虛，無力攝持陰血，屆上午即漏下。”都體現(xiàn)了疾病的時(shí)間節(jié)律性對(duì)診斷疾病病性的指導(dǎo)作用。關(guān)于疾病的定位，主要是根據(jù)十二經(jīng)脈臟腑氣血流注理論以及傷寒六經(jīng)學(xué)說的思想，結(jié)合疾病的時(shí)間節(jié)律性，確定疾病的病變部位，具體和臟腑或經(jīng)絡(luò)等。如《傷寒論》240條載“日哺所發(fā)潮熱者，屬陽明也?！辈杆l(fā)條載“患者脈以解，而日暮微煩。以病新瘥，人強(qiáng)于谷，脾胃氣尚弱，不能消谷，故令微煩：損谷則愈?！比漳耗岁柮髦鳉庵畷r(shí)，煩在日暮，故可確定病位在脾胃，又出現(xiàn)在疾病初愈之后，脾胃之氣尚弱，又犯飲食失節(jié)之誤，故以健脾消食為法治療則愈。

（2）指導(dǎo)治療

依據(jù)疾病的時(shí)間節(jié)律性，在辨證施治的原則上對(duì)疾病進(jìn)行治療，是時(shí)間醫(yī)學(xué)在中醫(yī)方面另一重要體現(xiàn)，《素問·臟氣法時(shí)論》云：“合人形以法四時(shí)五行而治?！币哺嬖V擇時(shí)治療的重要性。時(shí)間醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)在中醫(yī)治療方面的體現(xiàn)包含指導(dǎo)用藥、指導(dǎo)針灸治療和指導(dǎo)護(hù)理3個(gè)方面。

指導(dǎo)用藥：包括指導(dǎo)用藥原則和擇時(shí)用藥。補(bǔ)虛當(dāng)選經(jīng)氣最虛之時(shí)《難經(jīng)·七十七難》曰“所謂治未病者，見肝之病，則知肝當(dāng)傳之于脾，故先實(shí)脾氣?！薄督饏T要略》中也論述了同樣的觀點(diǎn)，以中醫(yī)五行理論為基礎(chǔ)，闡述了此類疾病治療應(yīng)當(dāng)遵循的原則，治療原則的確立，毫無疑問，對(duì)臨床用藥是統(tǒng)帥性的指導(dǎo)作用。擇時(shí)用藥即選用特定的時(shí)間來服藥以對(duì)疾病的恢復(fù)有更好的作用，這種指導(dǎo)作用也以年月日三種形式來實(shí)現(xiàn)，而且根據(jù)疾病的性質(zhì)、部位不同而不同，明末清初的李中梓有言“藥性之溫者于時(shí)為春，所以生萬物者也；藥性之熱者于時(shí)為秋，所以肅萬物者也；”李東垣更是提出早晨陽氣初升，以補(bǔ)陽湯助陽氣升發(fā)，傍晚陰氣將盛，以泄陰丸瀉未盛之陰，從而使陽長(zhǎng)陰消以達(dá)到治療目的的服藥方法。國內(nèi)有研究[6]發(fā)現(xiàn)根據(jù)不同臟腑陰陽盛衰時(shí)辰不同，結(jié)合病位，采取擇時(shí)用藥的服藥辦法，對(duì)腫瘤患者結(jié)合擇時(shí)放療可以獲得更好的療效和更輕的射線損傷,或者根據(jù)月經(jīng)周期中的陰陽消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化，采用中藥周期人工療法，治療月經(jīng)病[7][8]，以及根據(jù)皮膚病發(fā)作的晝夜節(jié)律性，結(jié)合診斷，給予對(duì)證治療及擇時(shí)用藥的方法取得了確定的療效[9]，再次證明了擇時(shí)用藥在疾病治療中的重要地位。

指導(dǎo)針灸治療：時(shí)間醫(yī)學(xué)對(duì)中醫(yī)針灸治療的指導(dǎo)作用，主要體現(xiàn)在根據(jù)人體經(jīng)脈氣血運(yùn)行的時(shí)間節(jié)律性，指導(dǎo)針灸治療原則和選穴，時(shí)間醫(yī)學(xué)在針灸領(lǐng)域主要是在子午流注針法的應(yīng)用上。《靈樞·衛(wèi)氣行》曰“日有十二辰，子午為經(jīng)，卵酉為緯”說明子午只是一個(gè)記錄時(shí)間的名詞。簡(jiǎn)而言之根據(jù)十二經(jīng)脈氣血流注的時(shí)間節(jié)律性用針灸治療疾病的方法。子午流注是古人根據(jù)人體氣血臟腑經(jīng)絡(luò)的日、時(shí)開穴規(guī)律，配合十天干、十二地支、陰陽、五行、五輸穴聯(lián)合組成的一種逐日按時(shí)開穴致病的方法。其實(shí)，早在《內(nèi)經(jīng)》中就已經(jīng)提出了針刺必須明確臟腑何月當(dāng)旺來調(diào)其虛實(shí)、和其順逆以治療疾病的方法。在遵循人體十二臟腑經(jīng)脈節(jié)律性的基礎(chǔ)上，通過因病定時(shí)和因時(shí)定病的方法進(jìn)行治療。近年來有研究[10,11]根據(jù)氣血流注盛衰開闔的道理，運(yùn)用陰陽、五行變化，天干地支所司，臟腑經(jīng)脈所主，逐日按時(shí)開穴，對(duì)中風(fēng)患者采取擇時(shí)針灸，結(jié)合循經(jīng)取穴的方法，治療后其日常生活活動(dòng)能力較對(duì)照組明顯提高。

指導(dǎo)護(hù)理：護(hù)理作為治療的重要部分，時(shí)間醫(yī)學(xué)對(duì)護(hù)理的指導(dǎo)意義主要體現(xiàn)在以下4 個(gè)方面[12]：根據(jù)疾病發(fā)作周期，觀察護(hù)理病人；注重子子午卯酉，重點(diǎn)觀察；根據(jù)疾病變化周期，選擇視診時(shí)機(jī)；利用人體節(jié)律，擇時(shí)給藥。

1.1.3 中醫(yī)間醫(yī)學(xué)對(duì)養(yǎng)生和疾病預(yù)后的診斷意義

指導(dǎo)預(yù)后：根據(jù)疾病時(shí)間節(jié)律性的不同，可以預(yù)測(cè)疾病的發(fā)展方向，《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“冬傷于寒，春必病溫，春傷于風(fēng)，夏生饗泄，夏傷于暑，秋必痎瘧，秋傷于濕，冬生咳嗽。”闡述了每一季節(jié)感受不同病因而致的下一步疾病的發(fā)展?！端貑枴び駲C(jī)真臟論》言“一日一夜五分之，此所以占死生之早暮也”則是以五行理論為基礎(chǔ)預(yù)測(cè)危重病人的死亡時(shí)間。潘曉彥[13]等人對(duì)299 例冠心病患者的死亡時(shí)間進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其死亡時(shí)間加重在夏季午時(shí)（11：00-13:00）和冬季子時(shí)（23:00-01:00）的趨勢(shì)?！秱摗分幸灿袑?duì)六經(jīng)病的欲解時(shí)間及傳變順序做具體的敘述，都是時(shí)間醫(yī)學(xué)對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸、預(yù)后的指導(dǎo)作用。

指導(dǎo)養(yǎng)生：如何更好的適應(yīng)自然的變化以養(yǎng)身防病，通過順應(yīng)四時(shí)氣候變化來調(diào)攝飲食居處，是時(shí)間醫(yī)學(xué)在中醫(yī)指導(dǎo)養(yǎng)生方面的體現(xiàn)。人體的生理功能和病理隨著四時(shí)的變化而改變，因此，《素問·上古天真論》有云“上古之人，其知道者，法于陰陽，和于術(shù)數(shù)，食飲有節(jié)，起居有常，不妄作勞，故能形與神俱，而盡終其天年，度百歲乃去?！辈⑶姨岢隽恕按合酿B(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”以及“與萬物沉浮于生長(zhǎng)之門”的養(yǎng)生概念，都生動(dòng)形象的說明了時(shí)間醫(yī)學(xué)在中醫(yī)養(yǎng)生方面的指導(dǎo)作用。張忠民[14]也論述了如何在順應(yīng)自然、因時(shí)制宜的原則上養(yǎng)身葆形，養(yǎng)心葆身的養(yǎng)生辦法。

1.2 中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者排便時(shí)間規(guī)律的認(rèn)識(shí)及啟示

1.2.1 移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)與衛(wèi)氣的運(yùn)行

移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)是在清醒狀態(tài)下，胃腸出現(xiàn)靜息與收縮循環(huán)往復(fù)的周期性運(yùn)動(dòng)[15]（Migrating motor complex,MMC），近年來有研究[16]發(fā)現(xiàn)MMC 具有夜伏晝出的特點(diǎn)，即在健康人的MMC周期中，夜間MMC的傳播速度比白天慢。而這種周期性與中醫(yī)學(xué)理論中衛(wèi)氣循行極其相似，如《靈樞·大惑論》曰：“夫衛(wèi)氣者，晝?nèi)粘Ｐ杏陉?，夜行于陰，故陽氣盡則臥，陰氣盡則寐?！泵枋隽诵l(wèi)氣的循行規(guī)律，即白晝衛(wèi)氣主行于陽經(jīng)，次行于陰分，夜晚衛(wèi)氣主行于陰經(jīng)，次行于陽分。因此我們考慮，MMC周期紊亂可能與衛(wèi)氣的循行失調(diào)相關(guān)。

1.2.2 結(jié)腸的集團(tuán)運(yùn)動(dòng)與陰陽的晝夜節(jié)律

國外的一項(xiàng)研究表明[17]，結(jié)腸的集團(tuán)運(yùn)動(dòng)（Mass movement）（又稱集團(tuán)蠕動(dòng)，是一種行進(jìn)很快，推動(dòng)很遠(yuǎn)的的結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，對(duì)糞便的快速前進(jìn)、引起排便反射維持結(jié)腸正常功能均有重要意義）激發(fā)于覺醒和餐后。有研究者[18]連續(xù)24 h 記錄橫、降及乙狀結(jié)腸的動(dòng)力證明結(jié)腸的收縮在早晨醒后明顯增加，并發(fā)現(xiàn)結(jié)腸的集團(tuán)運(yùn)動(dòng)在上午6 點(diǎn)到下午2 點(diǎn)之間比下午四點(diǎn)至早晨四點(diǎn)之間明顯很多，這與我們臨床觀察潰瘍性結(jié)腸炎排便時(shí)間接近，也與中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)中晝夜陰陽消長(zhǎng)規(guī)律極其相似?！端貑枴そ饏T真言論》曰“平旦至日中，天之陽，陽中之陽也；日中至黃昏，天之陽，陽中之陰也；合夜至雞鳴，天之陰，陰中之陰也；雞鳴至平旦，天之陰，陰中之陽也，故人亦應(yīng)之?！比绻梭w陰陽運(yùn)動(dòng)的節(jié)律被打亂，導(dǎo)致陽氣不能按時(shí)升降盛衰，必然導(dǎo)致人體生理機(jī)能（包括胃腸道的消化運(yùn)動(dòng)節(jié)律)的紊亂。

1.2.3 胃腸的運(yùn)動(dòng)與十二經(jīng)脈氣血流注

胃排空率是一項(xiàng)反映胃竇-幽門-十二指腸協(xié)調(diào)性運(yùn)動(dòng)的指標(biāo)，它能夠作為胃腸節(jié)律運(yùn)動(dòng)的一項(xiàng)評(píng)價(jià)。在國內(nèi)[19]的一項(xiàng)研究中，研究者根據(jù)中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)中十二經(jīng)脈氣血這一分支理論，選擇亥時(shí)（21:00-23:00）及巳時(shí)（09:00-11:00）作為觀測(cè)時(shí)間段 分別觀測(cè)白天活動(dòng)為主的健康人及夜間活動(dòng)為主的鼠類胃排空率，他們發(fā)現(xiàn)人體胃排空晚上較白天少53.6%，而鼠類胃排空的鋒值在亥時(shí)，谷值在巳時(shí)。巳時(shí)排空較快，而巳時(shí)剛好為足太陰脾經(jīng)的循行時(shí)間。前文談及結(jié)腸的集團(tuán)運(yùn)動(dòng)在上午6 時(shí)至下午2 時(shí)之間比下午4時(shí)至早晨4時(shí)之間明顯為多，而早晨5-7點(diǎn)、7-9點(diǎn)、9-11 點(diǎn)正分別是大腸經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)的循行時(shí)間。由此可見胃腸的節(jié)律運(yùn)動(dòng)與十二經(jīng)脈氣血流注的晝夜節(jié)律在某種程度上是相符合的。

2 現(xiàn)代時(shí)間醫(yī)學(xué)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者排便時(shí)間規(guī)律的認(rèn)識(shí)

2.1 現(xiàn)代時(shí)間醫(yī)學(xué)的一般研究現(xiàn)狀

早在古希臘時(shí)期，哲學(xué)家Aristotle 在其著作中描述了動(dòng)物活動(dòng)的周期性，可以看出當(dāng)時(shí)西方社會(huì)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到時(shí)間節(jié)律與生物的活動(dòng)存在一定的關(guān)系，Hippocrates 也在其著作中也有關(guān)于醫(yī)療和季節(jié)關(guān)系的描述，說明西方人在此時(shí)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到時(shí)間和疾病存在一定的關(guān)系。1790 年Later 和Lavoioion 報(bào)道了正常健康人體重存在著晝夜節(jié)律的變化，還指出當(dāng)人的體重的晝夜節(jié)律消失時(shí)，此人就可能患有某種疾病；1845年Davy通過長(zhǎng)期自我測(cè)量自身的體溫，首先報(bào)道了人的體溫存在著晝夜節(jié)律和年節(jié)律；上世紀(jì)50 年代，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)尤其是計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展大大推動(dòng)了時(shí)間醫(yī)學(xué)的誕生，現(xiàn)代時(shí)間生物學(xué)創(chuàng)始人之一Halbegr等創(chuàng)立了一套時(shí)間生物學(xué)的統(tǒng)計(jì)方法后，也對(duì)時(shí)間生物學(xué)的發(fā)展起著積極的作用[20]。在這之后，Halberg 為這門科學(xué)正式命名為“choronibology”，這標(biāo)志著時(shí)間生物學(xué)開始作為一個(gè)新興學(xué)科正式面世?，F(xiàn)代時(shí)間醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和時(shí)間生物學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物，又稱時(shí)間生物醫(yī)學(xué)，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與時(shí)間生物學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物，其主要內(nèi)容是研究生命現(xiàn)象的時(shí)間特點(diǎn)。近十多年來時(shí)間醫(yī)學(xué)在我國得到了迅速發(fā)展，每年都有大量的論文發(fā)表。并且，時(shí)間醫(yī)學(xué)也出現(xiàn)了自己的亞分支，如時(shí)間生理學(xué)、時(shí)間病理學(xué)、時(shí)間治療學(xué)、時(shí)間藥理學(xué)、時(shí)間護(hù)理學(xué)等。

現(xiàn)代時(shí)間醫(yī)學(xué)是研究生物節(jié)律現(xiàn)象（以周期性為特征，以一定時(shí)間間隔不斷重復(fù)的生命活動(dòng)現(xiàn)象），及其產(chǎn)生的機(jī)制，并將此用到生理、藥理、病理、護(hù)理、治療等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一門學(xué)科[21]，它認(rèn)為人體的周期性節(jié)律現(xiàn)象以內(nèi)源性為特征，比較側(cè)重的是微觀研究和基礎(chǔ)研究[22]。

目前已發(fā)現(xiàn)的影響生物節(jié)律的因素包括光照、進(jìn)食限制、運(yùn)動(dòng)、溫度、社會(huì)因素等因素。關(guān)于人體內(nèi)生物節(jié)律產(chǎn)生的機(jī)制，目前公認(rèn)為所有生物產(chǎn)生的機(jī)制類似，其核心是由一系列基因（稱為近日鐘基因，Circadian clock gene）轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控所引起的分子震蕩[4]。根據(jù)周期的長(zhǎng)短，可將生物節(jié)律分為亞日節(jié)律（目前已發(fā)現(xiàn)的有黃體生成素、雌激素、孕酮、性活動(dòng)周期以亞日節(jié)律為特征）、近日節(jié)律（目前已發(fā)現(xiàn)人類的體溫、血壓心率的周期性變化、褪黑素和皮質(zhì)醇的分泌[23]、代謝和睡眠、性激素和甲狀腺激素的分泌、攝食、膽固醇的合成、胃酸的分泌、血漿醛固酮的濃度變化都以近日節(jié)律為特征）、超日節(jié)律（焦慮）三種形式。

目前，現(xiàn)代時(shí)間醫(yī)學(xué)的研究領(lǐng)域涉及到生命指標(biāo)、生命狀態(tài)、器官和系統(tǒng)、疾病以及醫(yī)學(xué)分工層次的藥理、護(hù)理、心理等范疇[24]，其中生命指標(biāo)包括心電或心率、血壓、生物電、體溫、脈搏等方面；生命狀態(tài)包括睡眠、生殖、死亡、勞動(dòng)、運(yùn)動(dòng)、癱瘓等方面，器官和系統(tǒng)層面主要有免疫、消化、內(nèi)分泌、呼吸、口腔等系統(tǒng)，而相關(guān)疾病方面的研究主要有高血壓、心臟病[25]、腫瘤及化療、腦血管意外[26,27]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病[28]、哮喘等方面。

2.2 現(xiàn)代時(shí)間醫(yī)學(xué)對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者排便時(shí)間規(guī)律的認(rèn)識(shí)及啟示

2.2.1 PER1 和PER2 可能是胃腸道運(yùn)動(dòng)節(jié)律的相關(guān)表達(dá)基因

目前現(xiàn)代時(shí)間醫(yī)學(xué)尚無對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者的排便時(shí)間規(guī)律及其機(jī)制做出相應(yīng)的研究的文獻(xiàn)記載，但是已有相關(guān)胃腸動(dòng)力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道的消化、運(yùn)動(dòng)能力除了明顯的飲食相關(guān)性外，亦表現(xiàn)出一定的晝夜節(jié)律性。Narducci[29]等人發(fā)現(xiàn)在空腹及睡眠情況下結(jié)腸的集團(tuán)運(yùn)動(dòng)活躍度是最低的，但在覺醒時(shí)及進(jìn)食后該運(yùn)動(dòng)即發(fā)生明顯增強(qiáng)。Auwerda[30]等人在研究正?；顒?dòng)人群的指腸復(fù)合運(yùn)動(dòng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)直腸有3-6次·min-1的波動(dòng)，而在睡眠的時(shí)候這些復(fù)合運(yùn)動(dòng)的振幅是明顯下降的。基于上述腸道運(yùn)動(dòng)時(shí)間規(guī)律現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，近年來，國外學(xué)者對(duì)于影響該節(jié)律的機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的探索，在腦腸肽的胃腸道生物鐘基因上發(fā)現(xiàn)，生物鐘基因表達(dá)的PER1 和PER2 和胃饑餓素（gherelin）的表達(dá)具有晝夜節(jié)律性，但在黑暗環(huán)境中，該節(jié)律被打破。更有趣的是在缺了生物鐘基因PER1和PER2 的時(shí)候，gherelin 不再有規(guī)律的表達(dá)，證明PER1 和PER2 可能是胃腸道運(yùn)動(dòng)節(jié)律的相關(guān)表達(dá)基因[31]。

2.2.2 迷走神經(jīng)可能是胃腸道生物鐘遞質(zhì)的途徑

有研究發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)對(duì)消化道的興奮起主要作用，胃腸道運(yùn)動(dòng)及分泌吸收的正調(diào)節(jié)與迷走神經(jīng)密切相關(guān)。而Hisham G.[32]等人發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠迷走神經(jīng)切除術(shù)對(duì)空腸及回腸的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（PEPT-1）的晝夜節(jié)律消失，下午3:00 的峰值缺失，說明迷走神經(jīng)可能是胃腸道生物鐘遞質(zhì)的途徑。來自國內(nèi)的一項(xiàng)研究[33]發(fā)現(xiàn)阻斷大鼠的迷走神經(jīng)肝支后，胰腺、十二指腸、空腸生物鐘基因?qū)κ澄锏膽?yīng)答速度明顯改變，同時(shí)胰腺基因的表達(dá)模式和其蛋白的表達(dá)水平也明顯受到影響，消化系統(tǒng)相關(guān)組織的生理節(jié)律發(fā)生變化，再次證明迷走神經(jīng)可能是消化系統(tǒng)生物節(jié)律的傳遞途徑。

3 結(jié)語與展望

中醫(yī)時(shí)間醫(yī)學(xué)在我國的發(fā)展雖有數(shù)千年的歷史，但尚對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者排便時(shí)間規(guī)律進(jìn)行系統(tǒng)研究；現(xiàn)代時(shí)間醫(yī)學(xué)從蛋白、細(xì)胞、分子等不同層面對(duì)胃腸功能節(jié)律進(jìn)行了初步探索，但是對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎排便時(shí)間規(guī)律的研究，還處于起步、探索階段。而我們臨床上常用于潰瘍性結(jié)腸炎治療的艾迪莎的服藥方法為每次1 g，每天4 次；莎爾福為每次1 g，每天3次，均從藥代學(xué)角度考慮，但治療效果不確切，是否與我們對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎排便時(shí)間規(guī)律的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)？我們可否參考時(shí)間醫(yī)學(xué)的成果，對(duì)服藥時(shí)間及其劑量進(jìn)行相應(yīng)的更改？例如，在排便集中時(shí)間段提前或者加量服用相應(yīng)藥物？中醫(yī)方面，晝屬陽，夜屬夜，一般夜間及凌晨發(fā)病，考慮為陽虛陰盛，針對(duì)此類患者，是否可以加大溫陽止瀉的力度？或者在此階段，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，服用腎氣丸之類的溫腎助陽之品？這些均需要進(jìn)一步思考和研究。當(dāng)然，未來如何進(jìn)行大樣本、多中心的臨床研究，明確潰瘍性結(jié)腸炎患者排便的年、月、日時(shí)間節(jié)律，治療方面，根據(jù)不同的時(shí)間節(jié)律制定相應(yīng)的治療方法，均是時(shí)間醫(yī)學(xué)在潰瘍性結(jié)腸炎領(lǐng)域所面對(duì)的問題。