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    基于《金匱要略》歷節(jié)病論治大骨節(jié)病思路探討*

    2019-02-12 15:21:47寇久社張保平
    陜西中醫(yī) 2019年8期
    關(guān)鍵詞:大骨節(jié)病金匱要略軟骨

    寇久社,張 歡,張保平,張 鴻,李 敏,王 丹

    陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院(咸陽 712000)

    大骨節(jié)病(Kashin-beck disease,KBD)是一種慢性骨關(guān)節(jié)變形的地方病,主要發(fā)生于兒童管狀骨干骺端閉合以前的四肢骺軟骨、骺板軟骨以及關(guān)節(jié)軟骨,使其變性和深層細(xì)胞壞死,是我國主要的地方病之一。1849年由俄羅斯人首先報道,其后由卡辛和貝克進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究,所以國際上把大骨節(jié)病也叫做卡辛-貝克病。本病在我國的分布主要從東北到西南,常好發(fā)于5~13歲的兒童[1]。病理改變以軟骨深層細(xì)胞壞死、過度凋亡及終末分化障礙為特征[2],至成年人后多發(fā)展為繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎,是骨關(guān)節(jié)病(Osteoarthritis,OA)的一個特殊類型[3]。雖然本病的發(fā)展已有將近200年歷史,但時至今日其病因及發(fā)病機(jī)理仍不十分確定,筆者分析了近10年的文獻(xiàn),梳理出中西醫(yī)對本病的研究進(jìn)展,旨在為進(jìn)一步的研究做好鋪墊工作。

    1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對KBD的研究

    1.1 KBD的病因研究

    1.1.1 糧食真菌毒素學(xué)說:以糧食T-2中毒說為代表。T-2毒素屬單端孢霉烯族毒素,毒性強(qiáng)且性質(zhì)穩(wěn)定,普通的食物加工過程難以清除。有研究者[4]檢測西藏地區(qū)大麥T-2毒素,結(jié)果發(fā)現(xiàn)76%大麥中有T-2毒素污染。ZHU等[5]最新研究發(fā)現(xiàn)與磷脂和氨基酸代謝有關(guān)的八種代謝物已被確認(rèn)與T-2毒素所致關(guān)節(jié)軟骨破壞有關(guān)。WANG等[6]的最新研究發(fā)現(xiàn)大骨節(jié)病的發(fā)病機(jī)理是由于T-2毒素誘導(dǎo)Wnt/β信號通路導(dǎo)致軟骨細(xì)胞破壞引起的。但是,畢華銀等在陜西KBD病區(qū)小麥及其面粉中未檢出T-2毒素[7]。而非病區(qū)的北京市七大糧庫小麥樣品中T-2毒素檢測陽性率達(dá)58.8%[8]。說明單純的認(rèn)為糧食T-2毒素為致病因素缺乏可靠的證據(jù)。

    1.1.2 生物地球化學(xué)說:主要指低硒學(xué)說,KBD病區(qū)大多數(shù)人(>50%)血清硒含量少于3μg/L[9],硒(Se-lenium,Se)是人體必需的微量元素之一,具有維護(hù)細(xì)胞膜穩(wěn)定性、消除自由基、脂質(zhì)過氧化物[10],以及增強(qiáng)人體免疫力的作用,長期缺硒時由于人體免疫力的降低易導(dǎo)致一些病毒及病菌的侵染,長期嚴(yán)重缺硒及由此引起一些病毒及病菌的侵染容易誘發(fā)克山病、大骨節(jié)病等疾?。涣碛醒芯拷Y(jié)果表明補(bǔ)硒可改善軟骨基質(zhì)生化代謝[11]。適當(dāng)補(bǔ)硒作為大骨節(jié)病防治工作的一條途徑已被廣泛用于臨床。

    除Se外,最新的科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)鋅可能在KBD的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用,盡管其機(jī)制還不十分清楚,但是已經(jīng)證實(shí)Zn2+可以幫助修復(fù)KBD患者的過敏性病變[12]。

    1.1.3 飲用水有機(jī)物中毒學(xué)說:1967年日本學(xué)者Noguchi認(rèn)為大骨節(jié)病病區(qū)飲用水中提取的阿魏酸、對羥基桂皮酸、黃腐酸是大骨節(jié)病的致病因子[13]。有研究表明黃腐酸對骨和軟骨均具有明顯的毒害作用[14]。但近年來黃腐酸在臨床上作為藥物治療疾病[15],療效明顯,這就與黃腐酸致KBD這一假說相背。另外,有研究者發(fā)現(xiàn)在黃腐酸+病糧雙重作用下才會出現(xiàn)類似于KBD的病理改變[16]。因此飲用水中有機(jī)物中毒學(xué)說是否可成為單獨(dú)的致病因素還需進(jìn)一步研究與驗(yàn)證。

    1.1.4 復(fù)合病因?qū)W說該學(xué)說:認(rèn)為KBD的發(fā)病是在環(huán)境條件下生物致病因子復(fù)合致病,比如低Se狀態(tài)下人免疫系統(tǒng)被破壞,此時一種機(jī)會致病性病毒-人細(xì)小病毒B19就會導(dǎo)致KBD發(fā)生[17]。劉慧中等研究發(fā)現(xiàn)[18],低Se和T-2毒素共同作用使得脂質(zhì)過氧化紊亂加速軟骨基質(zhì)降解過程,導(dǎo)致軟骨細(xì)胞死亡。

    人類研究KBD將近200年,到目前為止本病的病因仍不十分明確,學(xué)說眾多,或許本病在發(fā)病原因上并不僅僅是單一的致病因素,多種致病因素共同作用,再加上地區(qū)差異、人群差異、遺傳差異等。相信隨著科學(xué)的不斷發(fā)展,本病的病因會越來越清晰。

    1.2 KBD的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識

    1.2.1 細(xì)胞凋亡與KBD:劉江濤等[19]研究發(fā)現(xiàn)KBD患者細(xì)胞凋亡率與正常人群之間存在顯著差異性;張風(fēng)娥等[20]研究表明KBD患者PA-kt蛋白高表達(dá)故認(rèn)為KBD患者的軟骨損傷及病情進(jìn)展與軟骨細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。

    1.2.2 細(xì)胞因子與KBD:張強(qiáng)等[21]對青海省KBD病區(qū)患者的血清進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),NO、TNF-α、IL-1β含量升高而HA含量降低。TNF-α、IL-1β促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的破壞。Zhou等[22]臨床研究顯示低硒+T-2毒素共同作用使得大鼠血清中IL-1β和TNF-α含量明顯增高。故認(rèn)為KBD的發(fā)病存在多種細(xì)胞因子共同作用。

    1.2.3 基因多態(tài)性與KBD:Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn),ABI3BP基因?yàn)镵BD的新型易感基因。Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)KBD患者存在基因調(diào)節(jié)異常,這些異常的基因共同參與骨關(guān)節(jié)組織細(xì)胞的免疫、凋亡、代謝等病理改變過程。Lv等[25]對陜西省麟游縣KBD患者進(jìn)行調(diào)查,推測KBD的發(fā)展可能需要至少1個以上的突變基因。以上結(jié)果表明KBD家族聚集可能是環(huán)境因素及易感基因因素共同作用的結(jié)果。

    1.3 KBD的治療進(jìn)展

    KBD的病因尚未十分明確,因此目前除對病區(qū)人群進(jìn)行改水、吃雜、移民搬遷等措施外,西醫(yī)治療主要是對癥治療和手術(shù)治療。

    1.3.1 抗炎鎮(zhèn)痛: 抗炎鎮(zhèn)痛藥具有明顯的緩解疼痛,改善癥狀的作用,主要包括對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥,張學(xué)成[26]對280 例成人大骨節(jié)病患者給予乙酰氨基酚+VitC治療6個月,有效率為100%。劉偉等[27]用美洛昔康治療成人KBD,1個月后發(fā)現(xiàn)不同年齡段、不同性別的患者視覺模擬量表較治療前均有顯著改善(P<0.05),6個月后總有效率為 97.5% (39/40)。

    1.3.2 軟骨保護(hù)劑:這一類藥物主要是硫酸軟骨素和氨基葡萄糖。蒙繼清[28]用硫酸軟骨素治療150例成人KBD患者,總效率為87.33%,顯著高于對照組,并且治療后治療組WOMAC骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)評分中僵硬指數(shù)及疼痛指數(shù)均低于對照組,表明硫酸軟骨素能更好的改善患者的疼痛癥狀及關(guān)節(jié)運(yùn)動功能,且無明顯副作用。氨基葡萄糖既參與參與軟骨基質(zhì)中透明質(zhì)酸和聚氨基葡萄糖的合成,維持軟骨代謝平衡[29],還有抑制炎癥反應(yīng)的作用,抑制代謝酶的激活,清除自由基等作用,以減輕軟骨損傷。

    1.3.3 透明質(zhì)酸: 高宗強(qiáng)等[30]觀察透明質(zhì)酸對體外培養(yǎng)的KBD和骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞透明質(zhì)酸合成酶2mRNA表達(dá)的影響,結(jié)果表明退變的KBD軟骨細(xì)胞合成透明質(zhì)酸能力下降;應(yīng)用外源性透明質(zhì)酸后,有增加軟骨細(xì)胞自身透明質(zhì)酸合成的趨勢。劉麗軍等[31]認(rèn)為透明質(zhì)酸緩解臨床癥狀的作用可能與其潤滑關(guān)節(jié)、降低血清中炎性因子水平的作用有關(guān)。

    1.3.4 有機(jī)鎵膠囊: 鄭路等[32]研制“有機(jī)鎵膠囊”用于治療成大大骨節(jié)病效果顯著,尤其具有良好的鎮(zhèn)痛效果,且無毒副作用,說明鎵具有修復(fù)和改善KBD關(guān)節(jié)病變的功能。

    1.3.5 中藥制劑 :劉煥等[33]用硫酸鈉聯(lián)合中藥秦息痛治療膝關(guān)節(jié)疼痛為主的大骨節(jié)病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,結(jié)果治療5周后患者臨床癥狀及血沉、C反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)改善均優(yōu)于單純玻璃酸鈉和單純秦息痛組。李旗等[34]使用中醫(yī)藥二聯(lián)療法(中藥口服劑中藥離子導(dǎo)入)治療成人大骨節(jié)病總有效率79.41%明顯高于對照組。成都中醫(yī)藥大學(xué)、成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院研制出的大骨節(jié)系列藥方治療成人大骨節(jié)病療效顯著[35]。

    1.3.6 手術(shù)治療:大骨節(jié)病晚期常出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)畸形、骨性強(qiáng)直,甚至周圍軟組織攣縮,嚴(yán)重者致使患者生活不能自理,對此臨床中可采用全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)[36];還有術(shù)者對于踝關(guān)節(jié)病變者行滑膜切除術(shù)、游離體取出、軟骨休整、骨贅磨除,減輕疼痛,解除絞鎖,改善功能,延緩疾病進(jìn)展[37]。

    2《金匱要略》對歷節(jié)病的認(rèn)識漢代張仲景承襲《黃帝內(nèi)經(jīng)》對于痹證的認(rèn)識,在《金匱要略》中設(shè)立了歷節(jié)病專篇,首次闡發(fā)其病因病機(jī)及論治規(guī)律。《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病篇》中原文“諸肢節(jié)疼痛,身體魁贏,腳腫如脫,頭眩短氣,溫溫欲吐,桂枝芍藥知母湯主之?!泵鞔_指出具有關(guān)節(jié)腫痛變形的疾病謂之歷節(jié)病。歷,有遍歷、遍布之義;節(jié),指的是關(guān)節(jié)、骨節(jié);因此,“歷節(jié)”顧名思義即疼痛遍歷關(guān)節(jié)。臨床中KBD與歷節(jié)病有其相似之處,筆者將從《金匱要略》中對歷節(jié)病的病因病機(jī)、治療等認(rèn)識角度出發(fā)進(jìn)行梳理,探明二者之間的聯(lián)系,以期探討大骨節(jié)病的中醫(yī)治療方案。

    2.1 歷節(jié)病的病因 張仲景在《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病》篇中詳細(xì)論述了歷節(jié)病的病因病機(jī)??偟膩碇v,不外“水寒血敗”,水寒為外感受風(fēng)寒濕邪,包括觸冒風(fēng)冷、居處潮濕、露天就寢、雨淋等;血敗則責(zé)之于肝腎陰虧、濕熱蘊(yùn)胃、陰血虧虛、陽氣不足等內(nèi)在因素。然而內(nèi)因是主要因素,若正氣存內(nèi),則邪不可干。以下將結(jié)合原文分別對病因病機(jī)進(jìn)行論述:

    原文第四條“寸口脈沉而弱,沉即主骨,弱即主筋,沉即主腎,弱即為肝。汗出入水中,如水傷心,歷節(jié)黃汗出,故曰歷節(jié)”。血痹于下,則營氣不能上承,故脈弱,水氣盛則陽氣不升,故脈沉。此證以濕留關(guān)節(jié)為大綱,關(guān)節(jié)為筋與骨交會之所,寒濕傷筋,故筋痛,傷骨故骨痛;肝主筋,血不行則筋痹,腎主骨,髓日敗故骨痹,肝腎不足而脈之沉弱應(yīng)之。汗出入水中,理解為人身之汗孔,隨肺氣而張發(fā),當(dāng)汗孔開泄之時,水漬于外(觸冒風(fēng)冷、居處潮濕、露天就寢、雨淋等),若體內(nèi)正氣抵御,則涓滴不能滲入,之所以發(fā)病者,乃內(nèi)因正氣不足,當(dāng)涼者浸灌于外,皮中汗液悉化寒水,水寒則傷血,因心為主血之藏,故師曰“如水傷心”。水濕滲入關(guān)節(jié)阻礙氣血運(yùn)行,所以歷節(jié)痛,太陽標(biāo)熱郁而欲出,故關(guān)節(jié)周圍發(fā)黃汗。本條乃第一因,總結(jié)為肝腎陰虧,陽氣不足,外感風(fēng)寒濕邪。

    原文第五、六條“趺陽脈浮而滑,滑則谷氣實(shí),浮則汗自出。太陰脈浮而弱,弱則血不足,浮則為風(fēng),風(fēng)血相摶,即疼痛如掣?!滨藐柮}浮而滑,浮為陽氣外出,滑則為谷氣實(shí),浮則汗自出,外汗出而內(nèi)有宿食豈不為陽明腑實(shí)證,故此條需與下條原文結(jié)合分析,下條太陰脈實(shí)則指寸口脈,寸口脈即為手太陰肺經(jīng)脈,寸口脈浮為風(fēng),弱為血虛,風(fēng)氣著于肌理,谷氣盛實(shí)于內(nèi)則胃有蘊(yùn)熱,濕熱蒸于內(nèi),而腑濁不行,故見趺陽脈浮滑,脾主四肢,為統(tǒng)血之臟,濕熱蘊(yùn)于胃,則脾陽不達(dá)于四肢,于是營血內(nèi)停,故脈見浮弱,風(fēng)束于外,濕不得泄,濕與血并,遂成陰寒,流于關(guān)節(jié),故見疼痛如掣。本條乃第二因,總結(jié)為胃有蘊(yùn)熱,脾氣虧虛,風(fēng)邪外襲。

    原文第七條“盛人脈澀小,短氣,自汗出,歷節(jié)痛,不可屈伸,此皆飲酒汗出當(dāng)風(fēng)所致”,身體盛壯結(jié)實(shí)之人,當(dāng)多氣多血,脈當(dāng)浮滑而大,今反見澀小者,知胖人多濕,濕勝而脾陽不達(dá)所致。短氣者乃因酒濕傷肺。自汗者乃風(fēng)主泄也。汗本太陽寒水,隨陽而出,現(xiàn)瘀濕內(nèi)停,則寒濕不隨汗解,未盡之魄汗,一受外風(fēng),遂與濕并而流入關(guān)節(jié),故手足關(guān)節(jié)疼痛不可屈伸。本條乃第三因,即陽虛濕盛,外感風(fēng)邪。

    原文第九條“味酸則傷筋,筋傷則緩,名曰泄。咸則傷骨,骨傷則痿,名曰枯??菪瓜鄵?,名曰斷泄。營氣不通,衛(wèi)不獨(dú)行,營衛(wèi)俱微,三焦無所御,四屬斷絕,身體羸瘦,獨(dú)足腫大。黃汗出,脛冷。假令發(fā)熱,便為歷節(jié)也”。酸味本能補(bǔ)肝,使其疏泄調(diào)達(dá)而無郁塞脹痛之病,但若味過于酸,則疏泄太過,久且不足以養(yǎng)筋,而筋為之緩,病在血液旁泄,故名曰泄。咸味雖能益腎,過食咸味又反傷腎,津液灼爍太甚,髓不足以充骨,骨為之痿,精髓內(nèi)枯,故名曰枯。血虛精燥,津液虧損,汗液不能達(dá)于肌表,故曰斷泄。營氣不通,衛(wèi)不獨(dú)行,則陰弱而陽亦微,腎陽不能統(tǒng)攝水道,故曰三焦無所御。肝陰不能養(yǎng)筋,故四屬斷絕。血虛而寒濕在下,故身體羸瘦而獨(dú)足腫大。本條乃第四因,即過食酸咸,傷及肝腎,陰血虧損,血虛濕盛。

    2.2 歷節(jié)病的治療 《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病篇》中有兩條原文論述了風(fēng)濕歷節(jié)和寒濕歷節(jié)。分別以桂枝芍藥知母湯祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒和烏頭湯溫經(jīng)散寒、除濕止痛。

    2.2.1 桂枝芍藥知母湯:原文第八條“諸肢節(jié)疼痛,身體尪羸,腳腫如脫,頭眩,短氣,溫溫欲吐,桂枝芍藥知母湯主之”。歷節(jié)病大率起于皮毛肌腠,陽氣不能外達(dá),寒濕遂留于關(guān)節(jié),此即肢節(jié)疼痛所由來,所謂不通則痛。身體尫羸者,統(tǒng)血之臟久虛,不能營養(yǎng)分肉也。腳腫如脫者寒濕下注之象也。頭眩為血虛,氣短為濕勝,獨(dú)胃中尚有浮熱,故溫溫欲吐。方中主治欲吐,余桂、芍、甘草、生姜以通陽而解肌,麻、附、術(shù)以開表祛濕,防風(fēng)以祛風(fēng)。全方通陽解肌、祛風(fēng)除濕,兼補(bǔ)虛扶正。夏聰敏等[38]探討桂枝芍藥知母湯治療骨性關(guān)節(jié)炎的分子機(jī)制結(jié)果表明桂枝芍藥知母湯通過促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨生長、修復(fù)和代謝、參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和抵抗氧化應(yīng)激、抗炎和調(diào)節(jié)全身其他免疫系統(tǒng)來干預(yù)關(guān)節(jié)軟骨-骨的動態(tài)平衡。

    2.2.2 烏頭湯:原文第十條“病歷節(jié)不可屈伸,疼痛,烏頭湯主之”。歷節(jié)一證,寒濕痹于關(guān)節(jié),陽氣痹于肌表。陰痹而陽欲外泄,則熱發(fā)而黃汗出。陽痹而寒濕阻于筋脈,則疼痛不可屈伸,此為陰寒重癥。徐暉[39]用烏頭湯加減治療寒痹型膝骨性關(guān)節(jié)炎60例,總有效率88.3%,結(jié)果表明本方有祛風(fēng)濕溫通經(jīng)絡(luò)止痛之功。

    總結(jié)《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病篇》中的條文,歷節(jié)病病位在骨關(guān)節(jié),與肝脾腎有關(guān),病因?yàn)椤八獢 ?,?nèi)因?yàn)椤把獢 必?zé)之于肝腎陰虧、濕熱蘊(yùn)胃、陰血虧虛、陽氣不足等;外因?yàn)椤八奔赐飧惺茱L(fēng)寒濕邪。分為風(fēng)濕歷節(jié)和寒濕歷節(jié),治療分別以桂枝芍藥知母湯祛風(fēng)除濕、溫經(jīng)散寒和烏頭湯溫經(jīng)散寒、除濕止痛。

    3展 望綜上所述,首先從大骨節(jié)病的地理分布來看,其病區(qū)均地勢高、氣候寒冷、早年居住環(huán)境潮濕,以陜西病區(qū)來說,上世紀(jì)50、60年代以前當(dāng)?shù)鼐用褚员晨可狡妈彾炊拥母G洞生活為主,這些就奠定了風(fēng)、寒、濕的外在因素;經(jīng)濟(jì)落后、飲食單一、喜食酸咸、飲用水源不潔等易導(dǎo)致人們脾胃損傷,對妊娠婦女而言自身脾胃損傷加之孕期營養(yǎng)不足最易導(dǎo)致胎元先天失養(yǎng),腎為先天之本,這就為腎虛種下了因;脾腎兩虛,土虛肝木不長,精血不生,加之外因風(fēng)氣太過,終致腎、肝、脾虛弱,腎虛陽氣不足、衛(wèi)外不固,機(jī)體易受風(fēng)寒濕三氣攻擊;陰血虧損,血虛濕盛,寒濕下注,故見身體瘦弱、病變關(guān)節(jié)腫大變形疼痛??梢娭賻熕缘臍v節(jié)病從病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)上均與大骨節(jié)病有高度相近之處,因此我們發(fā)掘仲師治療歷節(jié)病的心得運(yùn)用于大骨節(jié)病的治療,以期造福大骨節(jié)病患者。

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