加減黃芪防己湯治療喉癌術(shù)后局部放療并發(fā)喉及頸部遲發(fā)性淋巴水腫臨床研究*

房 娟，任 亮，張建鵬，郭 峰，焦軍全

陜西省商洛市中心醫(yī)院(商洛 726000)

喉癌是一類臨床常見的惡性耳鼻咽喉科腫瘤，其對放射線較敏感，故患者行半喉或全喉切除術(shù)后，常使用放療繼續(xù)治療[1-2]。對于局部放療患者而言，常出現(xiàn)著急性或遲發(fā)性的喉及頸部淋巴水腫，目前，臨床中對于放療后的淋巴水腫常用的治療方式為β-七葉皂苷鈉、利尿劑、腎上腺皮質(zhì)激素等藥物治療，這些藥物雖能但時間抑制水腫的發(fā)展，但對于組織纖維化引起的淋巴水腫療效甚微[3-4]。關(guān)于放療帶來的毒副作用，一直困擾著廣大醫(yī)護(hù)人員，雖然對放療方法及保護(hù)藥物的使用卓有成效，但國內(nèi)應(yīng)用到臨床中的卻很少，研究表明，中藥對放療過程有保護(hù)作用[5]?；诖?，本研究在患者放療過程中，給予黃芪防己湯加減治療，獲得較好療效。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年1月至2018年1月間我院診治的喉癌術(shù)后放療患者90例作為主要研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組45例，均為男性，其中對照組患者年齡為36～78歲，平均年齡為(57.5±2.6)歲；病程3個月～2年，平均(1.1±0.2)年。觀察組患者年齡為37～76歲，平均年齡為(56.8±3.0)歲；病程5個月～22個月，平均(0.9±0.4)年。兩組患者的年齡、病程等一般人口學(xué)資料比較，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，本次研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)審核。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)診斷為喉癌患者；初次手術(shù)患者；無手術(shù)及放療禁忌證患者；患者家屬知情，且簽署知情協(xié)議書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、肝、腎疾病患者；合并代謝性疾病患者；合并感染性疾病患者。

2 治療方法

2.1 對照組：患者進(jìn)行常規(guī)放療。放療前，選用塑料套管，放療總劑量為60 Gy，6～7周完成全部放療，總放療次數(shù)為30～35次，放療結(jié)束后視水腫消除情況拔除套管。

2.2 觀察組：患者在對照組放療基礎(chǔ)上給予黃芪防己湯加減[6]：豬苓3 g，炙甘草9 g，丹參、莪術(shù)、瓜蔞皮、制厚樸、桂枝、生川芎、生姜皮、漢防己各10 g，大棗7枚，生白術(shù)、生黃芪、茯苓皮各15 g，雞血藤、白茅根、生薏苡仁各30 g。對于陰虛者，減桂枝加枸杞子15 g；對于內(nèi)熱盛者，減桂枝，加牡丹皮12 g及梔子9 g；對于氣虛盛者，生黃芪用量加至30 g。用法用量：口服，1d1劑，一劑分兩次服用，療程從放療開始至放療結(jié)束后4周，共10周。

3 觀察指標(biāo) 喉癌術(shù)后局部放療的主要并發(fā)癥為喉部及頸部的遲發(fā)性淋巴水腫，對于此類水腫反應(yīng)，目前臨床中尚未形成統(tǒng)一的評估分級標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為，LENT-SOMA評分系統(tǒng)可作為喉部淋巴水腫分級的評估標(biāo)準(zhǔn)，改良Miller評分系統(tǒng)作為頸部淋巴水腫分級的評估標(biāo)準(zhǔn)，具體評分細(xì)則為LENT-SOMA評分。主觀評分：0級代表正常呼吸；1級代表偶爾困難；2級代表間歇性困難；3級代表呼吸吃力；4級代表氣喘；客觀評分：0級代表無水腫；1級代表環(huán)狀軟骨水腫；2級代表附加杓會厭皺襞水腫；3級代表廣泛的聲門上水腫，但氣道足夠?qū)挘?級代廣泛的水腫，氣道小于正常的一半；處置評分：0、1級代表無處置；2級代表濕化及激素；3級代表暫時性氣管切開；4級代表長期的氣管切開。改良Miller評分：視診評分：0級代表正常；1級代表黃變色；2級代表苔蘚樣硬化斑出現(xiàn)、小囊泡、早期角化病損、小角化丘疹；3級代表黃色變、色素沉著增多、加深的小囊泡、大小不一的角化丘疹、苔蘚樣硬化斑；觸診評分：0級代表按壓出現(xiàn)水腫凹陷；1級代表早期的皮膚增厚，按壓出現(xiàn)水腫凹陷；2級代表皮膚增厚，按壓出現(xiàn)輕微凹陷；3級代表皮膚增厚明顯，按壓無凹陷；功能評分：0級代表功能正?；顒?；1級代表一定程度活動減弱；2級代表活動功能下降關(guān)節(jié)任性下降；3級代表明顯活動受限運(yùn)動功能損害明顯。使用視覺量表(Visual analogue scale，VAS)來評估患者放療之后的生活質(zhì)量，其中VAS評分為0代表無不適癥狀；10代表極度不適。上述所有指標(biāo)均于放療開始及結(jié)束后1個月測得。

結(jié) 果

1 兩組喉淋巴水腫LENT-SOMA評分 見表1。觀察組患者放療引起喉淋巴的水腫分級及LENT-SOMA評分大部分處于0～2級，而對照組患者大部分處于3～4級，兩組淋巴水腫反應(yīng)分級比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-6.205，P<0.05)。

表1 兩組喉淋巴水腫LENT-SOMA評分比較 [例(%)]

2 兩組治療前后頸部淋巴水腫改良Miller評分 見表2。觀察組患者放療引起的頸部淋巴的水腫改良Miller評分大部分處于0～2級，而對照組患者大部分處于2～3級，兩組淋巴水腫反應(yīng)分級比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.291，P<0.05)。

表2 兩組治療前后頸部淋巴水腫改良Miller評分[例(%)]

3 兩組治療前后VAS評分 見表3。治療前，觀察組患者的VAS評分為(6.46±2.86)分，對照組患者為(6.45±2.67)分，兩組患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組及對照組患者的VAS評分均較治療前下降明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者評分為(3.50±1.51)分，低于對照組患者的(4.84±3.95)分，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后VAS評分比較(分)

注：與組內(nèi)治療前比較， △P<0.05；組間治療后比較，▲P<0.05

討 論

與喉癌術(shù)后局部放療引起喉及頸部的遲發(fā)性淋巴水腫有關(guān)的原因有：線結(jié)反應(yīng)、其他感染、是否同步放化療、放療靶區(qū)位置、總劑量、選擇方案、是否清除喉與頸部淋巴結(jié)、腫瘤位置等[7]。臨床中，常規(guī)放療的毒副作用不可忽視，且不可避免的產(chǎn)生遲發(fā)性淋巴水腫，雖有研究表明，放療策略的選擇及保護(hù)藥物的使用可減少放療帶來的毒副作用，但尚未在臨床中應(yīng)用，故尋找行之有效的策略及保護(hù)藥物，對喉癌術(shù)后局部放療患者的治療具有重要意義。

放療引起的喉及頸部淋巴水腫分為急性及遲發(fā)性水腫，不同于靜脈水腫[9]。靜脈水腫是升高毛細(xì)血管壓間接使得淋巴液過度分泌，而喉與頸部遲發(fā)性淋巴水腫是由于淋巴引流管切除術(shù)和放療致閉塞淋巴引流管。故降低靜脈壓無法消除水腫，尤其是喉部的聲門下水腫。其發(fā)病機(jī)制為：大量的壞死細(xì)胞物質(zhì)和組織間隙蛋白阻塞淋巴管，組織血管被動縮緊，產(chǎn)生慢性炎癥；放療加快各類組織凋亡進(jìn)程，并使纖維化淋巴瘀滯于組織中，增加組織炎性反應(yīng)，表現(xiàn)出喉和頸部的不同程度的水腫、功能障礙及難愈性傷口。

如今，臨床中常采用的治療放療帶來的淋巴水腫的手段為藥物治療(β-七葉皂苷鈉、腎上腺素皮質(zhì)激素、利尿劑等)高壓氧治療、皮膚護(hù)理治療、理療等，但療效不佳，且預(yù)后較差。腎上腺素皮質(zhì)激素雖可短暫、快速的消除水腫，但其對遲發(fā)性淋巴水腫療效甚微，且易發(fā)生感染；利尿劑的使用引起水腫組織吸收蛋白，呈現(xiàn)纖維化。蛋白水解酶是一種具有良好清水腫的自由基清除劑，但其治療機(jī)制尚未明確，且伴有6%的肝毒性，故亦不可作為長期治療藥物使用。國內(nèi)針對放療引起的淋巴水腫采取的黃芪防己湯被證實(shí)具有良好的治療療效，中草藥中富含的有效成分，在腫瘤治療的多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多部位等方面都獨(dú)具特色[10]。

黃芪防己湯是《金匱要略》的《痙濕病》篇的要方，由炙甘草、白術(shù)、黃芪、防己按2∶3∶4∶5比例構(gòu)成，實(shí)際應(yīng)用中加入大棗及生姜。炙甘草培中健脾、調(diào)和諸藥，緩防己辛寒大苦之性；白術(shù)燥濕健脾、既助黃芪固表益氣，又助防己行水利濕；黃芪味甘性溫，入脾肺經(jīng)，固表益氣、消腫利尿；防己辛寒大苦、行水利濕、且能散味辛，兼并祛風(fēng)；黃芪補(bǔ)氣善于外達(dá)肌表，防己善消肌膚之水濕，二者并用，利濕祛風(fēng)不傷表，止汗固表不留邪，利水、祛風(fēng)、益氣之功甚強(qiáng)。諸藥并用，既祛風(fēng)又固表。風(fēng)水、風(fēng)濕之表虛癥，皆可治愈。臨床中多運(yùn)用此方來治療風(fēng)濕像關(guān)節(jié)炎、心源性水腫、慢性腎小球腎炎、肝硬化腹水、心力衰竭等表虛濕甚者。

黃芪防己湯對骨關(guān)節(jié)疾病、特發(fā)性水腫、心源性水腫、腎性水腫、妊娠水腫及肝硬化水腫等具有較好的治療效果[11]。其療效主要與黃芪中富含硒有關(guān)，硒在每克黃芪中為10 mg，國外在放療引發(fā)的喉和頸部遲發(fā)性水腫治療中所使用的硒制劑被認(rèn)為效果極佳。硒可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞中的抗氧化酶活性，且能維護(hù)細(xì)胞膜的完整度，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)糖蛋白黏附分子，如血小板選擇蛋白被硒抑制，且具劑量依賴性，基于此，硒可降低表達(dá)黏附分子，避免淋巴管阻塞。而且，硒還能增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，使T細(xì)胞毒性效率提高，并使巨噬細(xì)胞加速溶解組織蛋白。防己黃芪湯的成分包括白術(shù)、甘草、黃芪、防己大棗及生姜。防己利水消腫，下行水濕；黃芪升陽補(bǔ)氣，止汗固表；白術(shù)燥濕補(bǔ)脾，制水培土，助防己利水消腫；甘草調(diào)和藥性、益氣健脾；大棗健胃補(bǔ)脾；生姜祛風(fēng)寒，助防己宣散水氣。并且，豬苓、茯苓皮滲濕利水；生薏苡仁補(bǔ)肺潤濕；制厚樸平喘降逆、除滿燥濕；雞血藤、生川芎止痛祛風(fēng)、行氣活血；丹參、白茅根消痛涼血；瓜蔞皮、莪術(shù)消積破血、止痛行氣；桂枝利水衛(wèi)陽。諸藥并用，祛邪扶正，行水祛風(fēng)，固表益氣，兼顧標(biāo)本[12]。

本研究結(jié)果中表明，觀察組患者放療結(jié)束后的喉及頸部遲發(fā)性淋巴水腫分級要明顯低于對照組，且VAS評分亦低于對照組，說明，黃芪防己湯加減對喉癌術(shù)后局部放療引起的喉及頸部的遲發(fā)性淋巴水腫療效顯著。綜上所述，黃芪防己湯加減治療喉癌術(shù)后局部放療引起的喉及頸部的遲發(fā)性淋巴水腫的療效值得肯定，患者在放療結(jié)束后的淋巴水腫情況明顯改善，且病程較單純放療明顯縮短，有利于患者的長期預(yù)后。