癲癇患者認(rèn)知障礙的影響因素及相關(guān)篩查量表

李小梅 許虹

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（昆明650032）

癲癇作為神經(jīng)系統(tǒng)常見的臨床綜合征，有較高的臨床發(fā)病率，全球活動(dòng)性癲癇患病率為8%，當(dāng)前國內(nèi)罹患癲癇的人數(shù)已經(jīng)超過900 萬。癲癇可發(fā)生在任何年齡，兒童、老年人癲癇發(fā)病率相對(duì)較高，男性患癲癇風(fēng)險(xiǎn)略高于女性。慢性長期反復(fù)的發(fā)作可引起不可逆的神經(jīng)功能損害，導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知、行為功能損傷，癲癇患者的生存質(zhì)量低于其他慢性病患者和正常人［1］。

1 癲癇患者認(rèn)知功能的影響因素

認(rèn)知是人腦將外界信息經(jīng)過加工處理轉(zhuǎn)換為內(nèi)在的心理活動(dòng)，從而獲取知識(shí)的過程。高達(dá)50%的癲癇患者有認(rèn)知障礙［2］，其認(rèn)知功能受到諸多因素的共同影響。

1.1 癲癇發(fā)作癇樣放電會(huì)干擾正常神經(jīng)元間的信息傳遞、改變正常的突觸連接和神經(jīng)環(huán)路，引起腦部缺血、缺氧，繼發(fā)氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡和壞死，這些神經(jīng)元缺失又可以誘發(fā)苔蘚纖維發(fā)芽及興奮性神經(jīng)環(huán)路重組，從而引起認(rèn)知障礙。一般來說，癲癇患者的發(fā)病年齡、發(fā)作頻率、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作類型、總病程時(shí)長、發(fā)作后顱腦外傷均與患者認(rèn)知功能有一定相關(guān)。

1.2 腦實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)異常人類大腦半球功能極其復(fù)雜，除運(yùn)動(dòng)、感覺功能外，還與認(rèn)知、情感、語言、行為等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)。顳葉的重要組成——海馬是學(xué)習(xí)和記憶的重要解剖結(jié)構(gòu)，在顳葉癲癇患者中大多存在著一定的學(xué)習(xí)、記憶功能障礙［3］，顳葉與言語記憶、視覺辨別、空間記憶、長程記憶等認(rèn)知功能明顯相關(guān)，且雙側(cè)顳葉病變所致的認(rèn)知障礙有不對(duì)稱特點(diǎn)，當(dāng)包括海馬的左前顳葉切除時(shí)，會(huì)引起言語記憶受損［4］，而右側(cè)顳葉則與非言語記憶如對(duì)面容、路徑或音樂旋律的記憶更為密切［5］。額葉則與注意力、執(zhí)行功能等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)關(guān)系密切，研究表明伴有認(rèn)知功能障礙的額葉癲癇患兒不僅額葉皮層容積減少，同時(shí)還伴有其他部位大腦皮層（尤其是顳葉）容積的減小，這個(gè)發(fā)現(xiàn)有助于解釋為何額葉癲癇患者認(rèn)知功能障礙常較顳葉癲癇更為嚴(yán)重［6］。

1.3 心理因素癲癇患者常出現(xiàn)焦慮、抑郁等情感性癥狀，這些癥狀的出現(xiàn)可能會(huì)進(jìn)一步影響患者的認(rèn)知功能，然而癲癇和情感性疾病的共病機(jī)制尚不清楚［7］，癲癇發(fā)作并不是導(dǎo)致癲癇患者神經(jīng)心理障礙的唯一原因，而長期反復(fù)的心理應(yīng)激影響大腦高級(jí)功能，會(huì)使學(xué)習(xí)記憶能力和行為能力下降，如果治療僅顧及控制癲癇發(fā)作而忽略神經(jīng)心理障礙的治療，這可能對(duì)患者認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響［8］。

1.4 治療方式癲癇治療主要包括抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）治療以及手術(shù)治療。AEDs 治療周期較長，多項(xiàng)研究表明長期使用AEDs 可能損傷患者認(rèn)知功能。有研究表明行前顳葉切除術(shù)可導(dǎo)致特定的記憶功能障礙［9］，亦有研究發(fā)現(xiàn)杏仁核海馬立體定向射頻熱凝毀損術(shù)對(duì)患者的認(rèn)知功能及神經(jīng)心理并未產(chǎn)生不利影響，這可能與手術(shù)破壞大腦結(jié)構(gòu)的具體位置有關(guān)［10］。

1.5 其他癲癇患者的文化水平、家庭經(jīng)濟(jì)條件、社會(huì)生活環(huán)境等都可能與患者認(rèn)知障礙有一定聯(lián)系［11］。TAYLOR 等［12］通過實(shí)驗(yàn)提出新診斷癲癇患者可能在起病前即存在認(rèn)知障礙，實(shí)驗(yàn)已初步排除AEDs、社會(huì)心理、腦器質(zhì)性病變等因素對(duì)認(rèn)知的影響，該結(jié)論在某些方面也給了我們啟示：癲癇患者認(rèn)知障礙可能與基因表達(dá)模式改變相關(guān)，但這些猜測尚需進(jìn)一步研究來提供客觀依據(jù)。

2 AEDs 對(duì)認(rèn)知的影響

AEDs 按作用機(jī)制可分為膜穩(wěn)定劑（抑制電壓門控離子通道和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路改變）、減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放的藥物、提高γ-氨基丁酸能的藥物以及其他4 類。

2.1 第一代AEDs傳統(tǒng)的AEDs 中較為常見的有卡馬西平（carbamazepine，CBZ）、苯巴比妥（phenobarbital，PB）、苯妥英鈉（phenytoin，PTH）、丙戊酸（valproate，VPA）。傳統(tǒng)AEDs 對(duì)認(rèn)知功能影響的研究結(jié)論較為一致，其中PB 對(duì)認(rèn)知功能影響較為顯著，其他的如PTH、CBZ、VPA 等對(duì)認(rèn)知功能有一定影響，但不如PB 顯著。PB 可對(duì)患者注意力、學(xué)習(xí)能力、機(jī)敏性造成嚴(yán)重?fù)p害。長期服用PTH 的癲癇患兒在學(xué)習(xí)能力、語言能力、智力、注意力、抽象思維能力等方面可出現(xiàn)不同程度受損。CBZ 是癲癇部分性發(fā)作常用藥，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該藥對(duì)智力無明顯損害。VPA 是一種廣譜抗癲癇藥，對(duì)癲癇患者認(rèn)知功能的影響要低于其他傳統(tǒng)AEDs。有研究發(fā)現(xiàn)CBZ 和VPA 均可對(duì)語言記憶產(chǎn)生損害，HESSEN 等［13］進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CBZ 和VPA 對(duì)語言記憶的影響在不同方面各有側(cè)重，CBZ 主要影響延遲回憶，而VPA則對(duì)即刻回憶的影響更為突出。

眾所周知AEDs 有致畸作用，近年來關(guān)于產(chǎn)前暴露于AEDs 對(duì)后代認(rèn)知功能的影響日益受到人們的重視，雖然VPA 對(duì)癲癇患者認(rèn)知功能的影響要低于其他傳統(tǒng)AEDs，但目前相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明，宮內(nèi)暴露于VPA 對(duì)下一代認(rèn)知功能的不利影響是確切的［14］，并且建議妊娠期女性癲癇患者在有其他可選治療方案時(shí)應(yīng)避免選用VPA。大多數(shù)AEDs 產(chǎn)前暴露對(duì)后代認(rèn)知功能的影響仍不確定或是未經(jīng)證實(shí)，動(dòng)物模型有助于了解宮內(nèi)暴露于AEDs 的胎兒認(rèn)知功能的變化，有助于我們了解其發(fā)生機(jī)制，換言之，進(jìn)一步研究仍迫切需要以求恰當(dāng)?shù)刂委熑焉锲诎d癇患者的同時(shí)盡量使得藥物對(duì)其后代的傷害最小化［15］。

2.2 第二代AEDs整體來說，其對(duì)患者認(rèn)知功能的影響較傳統(tǒng)AEDs 小，其中托吡酯（topiramate，TPM）對(duì)認(rèn)知的影響相對(duì)顯著，加巴噴?。╣abapentin，GBP）、左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）等藥物對(duì)認(rèn)知影響較輕微，拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）、奧卡西平（oxcarbazepine，OXC）對(duì)認(rèn)知功能無顯著影響，甚至有研究表明LTG、LEV 對(duì)癲癇患者認(rèn)知功能有一定的改善作用［16］。

2.2.1 TPMTPM 是一種廣譜AEDs，具有多重作用機(jī)制，被證實(shí)對(duì)部分性發(fā)作、原發(fā)性全面發(fā)作、繼發(fā)性全面發(fā)作的單藥治療和添加治療有效［17］，但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)TPM會(huì)影響認(rèn)知的多個(gè)方面，主要包括語言流暢度［18］、數(shù)字符號(hào)、分組設(shè)計(jì)、復(fù)述、學(xué)習(xí)能力、記憶力、計(jì)算力等方面。

2.2.2 GBPGBP 的主要藥理機(jī)制為影響γ-氨基丁酸和谷氨酸的合成，該藥與其他AEDs 相互影響較少，老年患者對(duì)其耐受性較高。GBP 作為一種添加治療在臨床研究中顯示出對(duì)認(rèn)知有良好的影響，在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，GBP 對(duì)大鼠視空間及記憶方面的認(rèn)知行為有改善作用［19］。

2.2.3 LTGLTG 主要通過阻斷鈉離子通道而抑制谷氨酸的釋放，從而發(fā)揮抗癲癇作用，研究發(fā)現(xiàn)LTG 作為添加治療對(duì)癲癇患者認(rèn)知功能的影響明顯小于TPM［20］。

2.2.4 LEVLEV 與蛋白結(jié)合率低，不與其他藥物發(fā)生藥代學(xué)相互影響。一項(xiàng)對(duì)LEV 的臨床療效以及其對(duì)認(rèn)知和神經(jīng)心理產(chǎn)生效應(yīng)的多中心研究結(jié)果表明LEV 不僅能有效降低癲癇發(fā)作的頻率，而且可能有助于改善神經(jīng)心理功能，如回憶、語言、人際關(guān)系敏感度等，并且LEV 似乎是新型AEDs 里耐受性最好的［21］。

2.2.5 OXCOXC 是CBZ 的同類藥，與CBZ 相比，OXC 具有更好的耐受性和較小的肝酶誘導(dǎo)作用，研究發(fā)現(xiàn)OXC和CBZ、VPA 對(duì)癲癇患兒認(rèn)知的影響無顯著差異［22］。

2.3 第三代AEDs近年來，第三代AEDs 作為成人癲癇的輔助用藥逐漸走進(jìn)我們的視野，例如艾司利卡西平（eslicarbazepine）、拉考沙胺（lacosamide）、吡侖帕奈（perampanel）、瑞替加濱（retigabine）、盧非酰胺（rufinamide）等。在一些隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，第三代AEDs 作為添加治療展現(xiàn)出良好的治療效果［23］，但隨著治療周期的延長，也表現(xiàn)出一些劑量相關(guān)的藥物不良反應(yīng)。目前來說還沒有明確的證據(jù)證實(shí)第三代AEDs 療效的優(yōu)越性與安全性，現(xiàn)階段一些通過短期隨訪第三代AEDs 輔助抗癲癇療效得出的結(jié)論尚不足以正確評(píng)估其長期有效性及安全性。總的來說，第三代AEDs 被認(rèn)為副作用更少、更易于管理，且第三代AEDs可能為30%～40%的耐藥性癲癇患者提供新的選擇［24］。

AEDs 治療是一個(gè)長期的過程，作為臨床工作者，在選用AEDs 時(shí)更應(yīng)該考慮多因素影響，因人而異，合理制定治療方案，為患者謀求最大利益。診療過程中密切監(jiān)測可能對(duì)認(rèn)知有損害的藥物的攝入，做一些力所能及的調(diào)整，應(yīng)盡量避免使用影響認(rèn)知功能的AEDs。

3 臨床常用的癲癇相關(guān)認(rèn)知障礙評(píng)估量表

不論是在新診斷癲癇患者中還是長期癲癇發(fā)作的患者中，認(rèn)知障礙問題普遍存在，早期發(fā)現(xiàn)、盡早干預(yù)可延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展。認(rèn)知障礙早期因其癥狀隱匿、不典型而往往容易被忽視，故選擇一套簡單易操作又行之有效的認(rèn)知功能評(píng)估測量工具顯得尤為重要。目前常用于評(píng)估癲癇相關(guān)認(rèn)知功能的量表有以下幾種。

3.1 簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）以往MMSE 量表是使用最廣泛的認(rèn)知障礙篩查量表，但研究發(fā)現(xiàn)MMSE 正常的癲癇患者中仍存在相當(dāng)比例MoCA 量表評(píng)分異常的患者，并建議使用MoCA量表測試癲癇患者的認(rèn)知功能水平［25］。MoCA 量表是由加拿大學(xué)者根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)并參考MMSE 的認(rèn)知項(xiàng)目和評(píng)分而制定的一種用于評(píng)價(jià)輕度認(rèn)知障礙的量表，MoCA 量表與MMSE 等傳統(tǒng)認(rèn)知評(píng)估量表相比涵蓋的認(rèn)知領(lǐng)域較全面，彌補(bǔ)了MMSE 的缺點(diǎn)，對(duì)認(rèn)知障礙的早期篩查更加敏感。但MoCA 量表對(duì)受試者文化背景及測試環(huán)境的要求較高，故在文盲群體中的使用有一定局限性。

3.2 韋氏智力量表（Wechsler intelligence scale，W-S）和韋氏記憶量表（Wechsler memory scale，WMS）W-S 是由美國心理學(xué)家韋克斯勒（D.Wechsler）于1939年主持編制的系列智力測驗(yàn)量表，自其問世以來，被譯為多個(gè)版本，經(jīng)過不斷修訂，量表的內(nèi)容得以豐富，針對(duì)中國人群檢測的效度和信度也進(jìn)一步提高，且量表有針對(duì)兒童、成人群體之分，滿足了不同年齡群體的測試需求。新修訂量表包括算術(shù)、詞匯、常識(shí)等多個(gè)分測驗(yàn)項(xiàng)目，涵蓋了言語理解、知覺推理、工作記憶、加工速度4 個(gè)認(rèn)知維度，對(duì)受試者認(rèn)知活動(dòng)效率分析更為細(xì)致，對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)估和診斷更加科學(xué)精確［26］。在臨床上WISC-Ⅳ用于檢測頻繁發(fā)作的癲癇患者相關(guān)認(rèn)知障礙高度敏感，特別是在語言表達(dá)能力、工作記憶、加工處理速率3 個(gè)方面，目前關(guān)于WISC-Ⅳ在癲癇患者輕度認(rèn)知障礙中的檢測效度尚未有定論［27］。

WMS 是評(píng)估各種記憶能力的成套測驗(yàn)，可對(duì)受試者提供臨床記憶功能方面的詳細(xì)評(píng)估。國外WMS 自1945年發(fā)行以來，至2008年已修訂到第四版（WMS-Ⅳ）。WMS-Ⅳ將被試年齡延伸為16 ～90 歲，新增4 個(gè)分量表（簡明認(rèn)知狀況評(píng)估、圖形再認(rèn)、空間疊加、符號(hào)廣度），并提供聽覺記憶、視覺記憶、工作記憶、即時(shí)記憶和延遲記憶以及總記憶商來解釋個(gè)體的記憶能力，跟WMS-Ⅲ相比不僅增加了檢測記憶障礙的敏感性，還可對(duì)認(rèn)知功能狀態(tài)做簡要評(píng)估［28］。研究表明，WMS-Ⅳ中文版（成人版）經(jīng)過引入及本土化修訂后，具有良好的效度和信度，可作為中國人群記憶測評(píng)新的常模標(biāo)準(zhǔn)和測量工具［29］。當(dāng)前的研究支持WMS-Ⅳ用于臨床檢測顳葉癲癇患者的記憶損害有實(shí)用性［30］，張小斌等［31］通過比較wada 實(shí)驗(yàn)、立體定向腦電圖及WMS 對(duì)顳葉癲癇的術(shù)前評(píng)估得出，詳細(xì)分析中國修訂版韋氏記憶量表（WMS-RC）各分測驗(yàn)量表得分有利于評(píng)估顳葉癲癇患者的記憶缺損狀況。

3.3 多元認(rèn)知能力自評(píng)量表（multiple ability self-report questionnaire，MASQ）認(rèn)知功能評(píng)估的方式是采用各種評(píng)估量表對(duì)受試者的知覺、注意力、記憶、語言、執(zhí)行能力等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床認(rèn)知障礙提供定位和定性診斷依據(jù)，相比較單項(xiàng)認(rèn)知功能評(píng)估量表而言，綜合認(rèn)知功能評(píng)估量表能更全面地反映受試者的認(rèn)知功能。MASQ 是由美國羅莎琳德富蘭克林大學(xué)Seidenberg 于1994年研發(fā)，由38 個(gè)問題構(gòu)成，包含日常表現(xiàn)的5 個(gè)領(lǐng)域（語言、視覺能力、語言和視覺記憶、注意力）。先前的研究表明在健康人群及癲癇患者中該量表具有良好的信度，應(yīng)用和計(jì)分均簡便易行，不易受年齡和文化程度的影響［32］。英文版MASQ量表在國外已應(yīng)用于評(píng)定癲癇患者的認(rèn)知功能且應(yīng)用效果較好［33］，中文版的MASQ 量表在國內(nèi)癲癇人群的應(yīng)用效果還有待進(jìn)一步的驗(yàn)證，近年的一項(xiàng)研究對(duì)英文版MASQ量表進(jìn)行了本土化調(diào)試，并在我國癲癇患者中進(jìn)行信效度檢驗(yàn)，結(jié)果顯示中文版的MASQ 具有良好的信度和效度，適合在中國國內(nèi)進(jìn)行使用［34］。

3.4 EpiTrackEpiTrack 是一種監(jiān)測癲癇患者接受AEDs治療后認(rèn)知相關(guān)不良反應(yīng)的測試量表，耗時(shí)12 ～15 min，包括6 個(gè)分測試（流暢性、反應(yīng)抑制、工作記憶、預(yù)測、速度、適應(yīng)性），測試重點(diǎn)在于注意力、執(zhí)行功能、工作記憶方面。HELMSTAEDTER 等［35］通過對(duì)220 名健康人和184例癲癇患者研究證實(shí)EpiTrack 可用于評(píng)估癲癇患者的認(rèn)知障礙，后續(xù)的研究進(jìn)一步顯示EpiTrack 青少年版本用于評(píng)估青少年癲癇患者的執(zhí)行功能是有效的且可信的，評(píng)分結(jié)果與患者發(fā)病年齡、聯(lián)合用藥等密切相關(guān)［36］。目前Epi-Track 測試量表在中國國內(nèi)應(yīng)用尚未普及，其是否適用于我國癲癇患者仍有待研究。

4 小結(jié)

認(rèn)知障礙在癲癇患者中較為普遍，對(duì)患者生存質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，癲癇發(fā)作對(duì)大腦發(fā)育可產(chǎn)生不良影響，新發(fā)癲癇的兒童注意力和執(zhí)行功能受損風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是在病因尚不明確的情況下，因此兒童認(rèn)知功能的系統(tǒng)評(píng)價(jià)有助于早期發(fā)現(xiàn)細(xì)微認(rèn)知障礙、及時(shí)調(diào)整相應(yīng)治療，并且可以用于為擔(dān)心藥物治療副作用的家庭提供咨詢，這同樣強(qiáng)調(diào)了監(jiān)測癲癇患兒認(rèn)知功能的重要性。監(jiān)測癲癇患者認(rèn)知功能是癲癇長程管理的重要內(nèi)容，不但為臨床醫(yī)生合理選藥、預(yù)防藥物相關(guān)性認(rèn)知障礙、指導(dǎo)患者進(jìn)行認(rèn)知康復(fù)提供依據(jù)，也是提高患者醫(yī)從性、改善患者生存質(zhì)量的重要途徑。在臨床診療過程中，操作簡便、特異度高、有效可信的認(rèn)知評(píng)估方法有利于醫(yī)生對(duì)癲癇患者認(rèn)知狀態(tài)的管理，早期發(fā)現(xiàn)存在藥物不良認(rèn)知反應(yīng)，及時(shí)優(yōu)化治療方案后再行評(píng)估，這在一定程度上延緩了癲癇患者認(rèn)知障礙的進(jìn)展。毫無疑問，探索研究出適合我國癲癇患者、能與國際接軌的癲癇患者認(rèn)知功能篩查評(píng)估量表將有助于促進(jìn)我國癲癇治療的發(fā)展，亦有助于癲癇患者生存質(zhì)量的改善。