放射性口腔黏膜炎的中西醫(yī)治療現(xiàn)狀

張 標(biāo)，李華榮，熊建群，鄒小娟，楊遠(yuǎn)榮

0 引言

放射治療是頭頸部腫瘤(鼻咽癌、鼻腔癌、舌癌、上頜竇癌等)的主要治療手段，但常導(dǎo)致放射性口腔黏膜炎(Radioactive oral mucositis，RIOM)，尤其是同步放化療時(shí)，RIOM的發(fā)生率大幅升高[1]。嚴(yán)重的RIOM如得不到有效控制，可能使治療進(jìn)程中斷，這將導(dǎo)致加速篩選出耐藥或耐輻射的細(xì)胞克隆聚集及疾病控制失敗[2]。RIOM的影響因素眾多，不僅與放療劑量、密度有關(guān)，還與患者自身因素有關(guān)。年齡>65歲、不良的口腔衛(wèi)生習(xí)慣、早期牙周病、唾液腺分泌腺功能紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良及糖尿病等并發(fā)癥也可能導(dǎo)致黏膜炎的發(fā)展甚至惡化[3]。到目前為止，對(duì)于RIOM尚無(wú)特別行之有效的治療手段。在此領(lǐng)域，中醫(yī)與西醫(yī)各成體系，俱有所長(zhǎng)。本文就頭頸部腫瘤患者接受放射治療后出現(xiàn)的口腔黏膜炎的中西醫(yī)治療方法進(jìn)行綜述。

1 RIOM的病理生理學(xué)

西醫(yī)學(xué)中通常采用“五相模型”對(duì)RIOM的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程進(jìn)行特征描述。①“起始階段”：放射線(電子線、質(zhì)子線、中子線)引起DNA的堿基共價(jià)鍵斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞損傷。②“信息生成階段”：胞核中的κB等活化，并促使白介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)等促炎性因子倍增。③“信號(hào)傳遞和放大階段”：腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)等促炎細(xì)胞因子激活半胱天冬酶等通路，進(jìn)一步促使TNF-α、IL-1β、IL-6大量生成。④“潰瘍階段”：大量炎癥因子的產(chǎn)生最終導(dǎo)致黏膜破潰發(fā)生，黏膜作為組織的屏障結(jié)構(gòu)，其破潰可能引起被定植的某些條件致病菌如革蘭陰性桿菌、念珠菌或霉菌等感染，導(dǎo)致更深層組織的損傷。⑤“愈合階段”：在治療的干預(yù)下，上述炎性循環(huán)被打破，細(xì)胞再生修復(fù)受損黏膜并在黏膜層重新建立菌群平衡[4]。

中醫(yī)學(xué)中將RIOM歸于“瘡瘍”范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為射線為外感六淫邪氣中的“火”邪[5]。腫瘤患者均處于免疫抑制或低下狀態(tài)，尤其是接受過放化療的患者。免疫力低下時(shí)，火邪入體引起陰陽(yáng)失衡，津虧氣虛。而陽(yáng)盛陰虛則內(nèi)熱生，熱邪累積血分，氣虛而不能很好履行統(tǒng)血行血之功，進(jìn)而氣滯血瘀。瘀血的形成可致邪熱更勝，最終熱淤互結(jié)，更加耗傷陰液。因此，虛(氣虛和陰虛)、火(實(shí)火和虛火)、瘀(氣滯血瘀和氣虛血瘀)是該病的主要病機(jī)[6]。根據(jù)臨床實(shí)際，中醫(yī)也對(duì)瘡瘍證進(jìn)行了分期，即初期、中期(成膿期)、后期(潰后)[7]。

2 RIOM的臨床表現(xiàn)

RIOM首發(fā)癥狀是紅疹(Ⅰ級(jí))，通常在放射治療第2周結(jié)束時(shí)出現(xiàn)。繼續(xù)接受第3周放療后，紅疹中心區(qū)域脫皮(Ⅱ級(jí))，而第4～5周放療后將進(jìn)展到黏膜炎(Ⅲ級(jí))。Ⅲ級(jí)黏膜炎若不及時(shí)處理，將導(dǎo)致干細(xì)胞永久性損傷。Ⅰ級(jí)黏膜炎通常無(wú)癥狀或者患者僅感受到無(wú)法進(jìn)食辛辣及熱的食物。進(jìn)展之后將出現(xiàn)臨床癥狀，主要為患者感受口腔灼燒樣疼痛并導(dǎo)致進(jìn)食困難和營(yíng)養(yǎng)攝入障礙，而并發(fā)的味覺異常也會(huì)導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)攝入進(jìn)一步受阻。值得注意的是，因嚴(yán)重RIOM而繼發(fā)的細(xì)菌、真菌感染將使病情惡化。上述臨床癥狀又將引起全身系統(tǒng)的受累，引起疲乏、貧血、厭食、惡病質(zhì)、神經(jīng)認(rèn)知減退和抑郁。Ⅳ級(jí)RIOM將會(huì)出現(xiàn)潰瘍，表現(xiàn)為出血和壞死[8]。

3 RIOM的西醫(yī)臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證

西醫(yī)結(jié)合患者的臨床癥狀(疼痛)、局部表現(xiàn)、口咽功能、飲食結(jié)構(gòu)等指標(biāo)變化對(duì)RIOM的嚴(yán)重程度進(jìn)行了分級(jí)。當(dāng)前應(yīng)用最廣泛是腫瘤放射治療組(Radiation therapy oncology group，RTOG)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，它將RIOM按輕重程度分為0～4級(jí)，0級(jí)最輕，4級(jí)最嚴(yán)重。中醫(yī)則遵循四診八綱的診斷方法，基于患者個(gè)體辨證，將RIOM分為不同證型。梁艷等[9]的研究納入94例放療后發(fā)生RIOM的鼻咽癌患者，旨在探索RIOM的中醫(yī)證型分布特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，隨著放療的進(jìn)行，各治療階段中醫(yī)證型都有所變化。早期以肺胃陰虛證型為主，遷延不愈則可能進(jìn)展為脾胃虛弱證，放療后10年以上患者以腎陰虛證型為主。同時(shí)，放療模式的改變也會(huì)導(dǎo)致證型改變。脾胃虛弱證常在接受頭頸部腫瘤同步放化療時(shí)發(fā)生，根治性單獨(dú)使用放療或者進(jìn)行序貫放療的患者常出現(xiàn)肺胃陰虛證。陳孟溪等[10]綜合大量臨床研究資料發(fā)現(xiàn)了鼻咽癌患者放療前后的中醫(yī)證型轉(zhuǎn)化特征，認(rèn)為接受放射治療的鼻咽癌患者在逐漸推進(jìn)的治療進(jìn)程中，其中醫(yī)證型將由早期的痰濁內(nèi)結(jié)、血瘀阻絡(luò)證逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榻蛞汉膫C、熱毒熾盛證，日久傷及氣陰，所以放療結(jié)束時(shí)常見氣陰兩虛證。

4 RIOM的預(yù)防與治療

當(dāng)患者發(fā)生嚴(yán)重的RIOM時(shí)，很多時(shí)候放療只能被迫中斷，因?yàn)槔^續(xù)放療將導(dǎo)致患者口腔黏膜干細(xì)胞永久性損傷。然而，中斷放療以避免RIOM進(jìn)一步惡化，是以減少對(duì)腫瘤局部控制為代價(jià)的，而有時(shí)這一中斷可能造成腫瘤快速進(jìn)展而危及生命?？梢?，有效預(yù)防或者治療RIOM對(duì)于這類人群非常必要。

4.1 西醫(yī)對(duì)RIOM的治療 結(jié)合RIOM的病理生理特點(diǎn)及其影響因素，臨床嘗試了大量防治舉措，包括更新放療技術(shù)(三維立體適形放療技術(shù))、改善口腔狀況(堿性沖洗液、氯已定口腔沖洗劑、蘆薈洗劑、過飽和磷酸鈣沖洗液等)、藥物治療(帕利夫明、GM-CSF、黏膜覆蓋劑等)、營(yíng)養(yǎng)支持、對(duì)癥治療(鎮(zhèn)痛、抗生素)、物理治療(低能量的激光治療、冷凍療法)及最新的生物治療(免疫療法)等。

4.1.1 更新放療技術(shù) 進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，放療技術(shù)取得了巨大的進(jìn)步。頭頸部腫瘤放療中常規(guī)使用的2D放療技術(shù)，因放療靶區(qū)勾畫不精確，使得整個(gè)口腔黏膜受到輻射，導(dǎo)致RIOM的發(fā)生率大幅升高。而調(diào)強(qiáng)放射治療(Intensity modulated radiotherapy，IMRT)、影像導(dǎo)引下放射治療(Image guided radiotherapy，IGRT)、容積調(diào)強(qiáng)弧形治療(Volumetric modulated arc therapy，VMAT)等三維立體放療技術(shù)的運(yùn)用讓患者正常口腔黏膜組織免遭輻射線波及[11-12]。Nutting等[13]的大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)(PARSPORT)結(jié)果顯示，適形放療技術(shù)可大幅降低相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

4.1.2 改善口腔狀況 保持口腔清潔是預(yù)防RIOM的關(guān)鍵措施之一。人體皮膚、黏膜等表皮組織上存在大量的微生物，這些微生物一般情況下并不致病，并能參與到生理活動(dòng)當(dāng)中。如口腔定植菌可以幫助消化食物并維持口咽pH值在6.6～7.1的適宜范圍內(nèi)?？谇恢械亩ㄖ舱婢L(zhǎng)最適宜的pH值為4.0～6.0[14]。放射線對(duì)唾液腺體及黏膜的損害使腺體組織不能有效分泌唾液，口腔逐漸變?yōu)樗嵝?，繼而造成真菌的大量繁殖。研究表明，正確的口腔護(hù)理措施可以將放療后處于酸性的口腔調(diào)整為堿性，從而大大降低口腔感染的發(fā)生率[15]。另外，在放射治療前對(duì)口腔進(jìn)行全面檢查也很重要，齲齒、假牙、牙周炎等均會(huì)導(dǎo)致RIOM的發(fā)生率增加[16]。

除此之外，使用具有特定藥理作用的口腔沖洗液也是預(yù)防RIOM的有效方法。研究表明，持續(xù)口腔沖洗1個(gè)月以上將有助于延緩RIOM的發(fā)生[17]。生理鹽水和堿性漱口水(如蘇打水)已用于預(yù)防RIOM。一項(xiàng)來(lái)自意大利的調(diào)查研究顯示，在預(yù)防RIOM時(shí)，堿性漱口水是使用最頻繁的藥物[18]。另外，有人將氯已定漱口水用于RIOM。氯已定為陽(yáng)離子表面活性劑，能夠抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，高濃度能直接殺滅細(xì)菌，其抗菌譜較廣。體外實(shí)驗(yàn)表明，氯已定的作用機(jī)制是分子吸附在微生物細(xì)胞壁，造成滲透壓降低，胞質(zhì)營(yíng)養(yǎng)成分外滲，微生物細(xì)胞皺縮，影響分裂和增殖。但氯已定漱口水用于RIOM并不被包括MASCC/ISOO在內(nèi)的各大指南所認(rèn)可，指南中僅推薦將其應(yīng)用于化療所致的口腔黏膜炎[19]。有研究者嘗試使用蘆薈漱口水預(yù)防RIOM。一項(xiàng)納入26例患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，蘆薈漱口水與芐達(dá)明含漱液在防治RIOM上的療效無(wú)差異[20]。藥理學(xué)試驗(yàn)表明，蘆薈提取物中含有的4-OH蒽醌類天然化合物，能有效抑制G+菌、霉菌、病毒等病原微生物。過飽和的磷酸鈣鹽緩沖液用于RIOM在改善炎癥分級(jí)、持續(xù)時(shí)間及疼痛狀況等方面的臨床研究結(jié)果并不一致[21]。因此，目前并沒有指南針對(duì)上述漱口液進(jìn)行推薦，但這并不妨礙其臨床使用，確切效果仍需一線臨床工作人員驗(yàn)證和體會(huì)。

4.1.3 藥物治療 芐達(dá)明是國(guó)外臨床常用的一種非甾體抗炎藥，國(guó)內(nèi)醫(yī)院使用較少見，曾用于骨質(zhì)炎性疾病，現(xiàn)基本停產(chǎn)。Kazemian等[22]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)芐達(dá)明含漱液與安慰劑比較用以治療RIOM的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，對(duì)照組的RIOM發(fā)病率為觀察組的2.6倍。Epstein等[23]臨床試驗(yàn)也證明芐達(dá)明在治療RIOM方面是有效的。Nicolatou-Galitis等[24]針對(duì)非甾體抗炎藥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也得出芐達(dá)明用于頭頸部腫瘤放療所致RIOM有效這一結(jié)論。

帕利夫明是美國(guó)上市的唯一批準(zhǔn)適應(yīng)證為治療RIOM的藥物。其是經(jīng)重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的一種人角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Keratinocyte growth factor，KGF)，是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)家族的內(nèi)源性蛋白。帕利夫明與KGF特異位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)黏膜干細(xì)胞的增殖、分化。Henke等[25]的研究顯示，對(duì)于接受術(shù)后放化療的頭頸部腫瘤患者，帕利夫明能有效減輕RIOM的嚴(yán)重程度，縮短持續(xù)時(shí)間，改善預(yù)后?；诖罅坑行а芯?，MASCC/ISOO口腔黏膜炎指南也推薦將帕利夫明用于預(yù)防和治療RIOM，但限定適宜人群為接受放療劑量<5 000 cGy的頭頸部腫瘤患者。另外一種細(xì)胞刺激因子——粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)用于沖洗口腔時(shí)，能促進(jìn)傷口愈合及刺激人皮膚角化細(xì)胞增殖。GM-CSF是一種由基因重組技術(shù)產(chǎn)生的骨髓干細(xì)胞刺激因子，NCCN、ESMO等指南推薦其預(yù)防或治療化療所致的骨髓抑制和中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者。Saarilahti等[26]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)納入40例頭頸部腫瘤患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了GM-CSF與硫糖鋁在防治RIOM上的效果，結(jié)果顯示，前者能更好地防治RIOM及減輕疼痛。然而，也有臨床試驗(yàn)得出相反的結(jié)論[27]。類似的藥物如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-20、角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2、粒細(xì)胞集落刺激因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、表皮生長(zhǎng)因子、乳源生長(zhǎng)因子提取物、IL-11、ATL-104、重組人腸三葉因子等也因臨床結(jié)果不一致而未被指南推薦。這些領(lǐng)域存在的爭(zhēng)議給我們提供了一個(gè)很好的研究方向。

硫糖鋁是臨床上常用的抗消化性潰瘍藥，因具有保護(hù)潰瘍面、促進(jìn)潰瘍愈合的作用，故而有報(bào)道將其用于防治RIOM。硫糖鋁的作用機(jī)制：在胃酸作用下，硫糖鋁逐步解離，再聚合成帶負(fù)電荷的不溶性膠體，附著在潰瘍面起保護(hù)作用，還具有吸附胃蛋白酶和膽汁酸的作用；另外，硫糖鋁可刺激EGF大量合成，從而促進(jìn)黏膜再生。其治療消化性潰瘍的作用是肯定的，但在用于防治RIOM上目前存在一定爭(zhēng)議。Saunders等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，硫糖鋁用于防治RIOM并無(wú)益處。這可能與其作用機(jī)制有關(guān)，口腔的pH值遠(yuǎn)高于胃部，而硫糖鋁變成膠體狀覆蓋黏膜層需要強(qiáng)酸性環(huán)境，口腔的酸堿度并不利于其充分發(fā)揮作用。

4.1.4 營(yíng)養(yǎng)支持 患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和RIOM的持續(xù)時(shí)間之間呈線性相關(guān)。RIOM發(fā)生后又常伴隨口腔疼痛、吞咽困難和味覺異常，而這些可進(jìn)一步影響經(jīng)口膳食營(yíng)養(yǎng)攝入而影響傷口愈合。故而飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整對(duì)于緩解RIOM所致疼痛、吞咽困難和味覺異常是有利的[29]。進(jìn)食前使用局部麻醉劑并食用流質(zhì)或半流質(zhì)的高熱量和高蛋白膳食可有效促進(jìn)RIOM的恢復(fù)。谷氨酰胺是參與氨基酸代謝的外源性活性物質(zhì)，主要靠膳食補(bǔ)充，在防治化療所致的口腔黏膜炎上是有效的。Tsujimoto等[30]的研究納入了40例頭頸部腫瘤接受了放化療的患者，結(jié)果表明，谷氨酰胺能更有效地減輕RIOM的嚴(yán)重程度并緩解疼痛。Chattopadhyay等[31]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)類似的試驗(yàn)，共納入70例患者，證明谷氨酰胺可縮短嚴(yán)重RIOM發(fā)生時(shí)間。另外，有研究表明，免疫球蛋白的預(yù)防性應(yīng)用可以減少接受放化療的頭頸部腫瘤患者嚴(yán)重RIOM的發(fā)生率[32]。有文獻(xiàn)報(bào)道，以胎盤提取物進(jìn)行深部肌肉注射后可以有效防治RIOM，但這一觀點(diǎn)需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證[33]。近年的臨床研究和實(shí)踐證明，優(yōu)質(zhì)蛋白和維生素能促進(jìn)傷口愈合和治療的重啟[34]。

4.1.5 對(duì)癥治療 抗生素在RIOM患者中應(yīng)用也比較頻繁。臨床學(xué)者認(rèn)為口腔存在的一些定植菌，能造成RIOM加重，故而提出使用選擇性的口腔消毒液，以消除這些細(xì)菌的影響。Spijkervet等[35]探索桿菌肽、克霉唑等口含片、口腔貼劑或口腔沖洗液在防治RIOM上的效果，結(jié)果表明，這些藥物的確能減少RIOM的發(fā)生率。Symonds等[36]也證明基于這一概念而應(yīng)用抗生素處理RIOM合理，他表示應(yīng)用抗生素后能顯著縮小黏膜炎的區(qū)域，減輕疼痛和吞咽困難癥狀。然而，Wijers等[37]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則否定了抗生素的作用，研究顯示，抗生素與安慰劑相比在改善RIOM上并無(wú)特別優(yōu)勢(shì)。鑒于全球超級(jí)細(xì)菌的泛濫和我國(guó)當(dāng)前對(duì)抗菌藥物的嚴(yán)格管理，在處理RIOM時(shí)，應(yīng)參照衛(wèi)健委頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015版的規(guī)定，合理規(guī)范地使用抗菌藥物。只有通過咽拭子檢查或者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查明確感染診斷時(shí)，方可使用抗菌藥物。在檢出致病菌后，應(yīng)對(duì)檢出的細(xì)菌或真菌進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)，參照藥敏結(jié)果選擇最佳的治療藥物[38]。

充分的鎮(zhèn)痛對(duì)于改善患者生活質(zhì)量、建立治療信心的作用不言而喻。對(duì)于RIOM引起的疼痛，在鎮(zhèn)痛時(shí)可能會(huì)用到經(jīng)典的藥物，如解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林和局部麻醉劑利多卡因等，而在RIOM進(jìn)展階段，因?yàn)樘弁磩×?，有時(shí)推薦使用強(qiáng)效阿片類藥物，包括芬太尼和嗎啡。值得注意的是，嗎啡含漱液能有效減輕相關(guān)疼痛并能減少其全身應(yīng)用,臨床在選用劑型時(shí)應(yīng)充分考慮。另外，一項(xiàng)納入155例患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，抗抑郁藥多塞平口腔沖洗液也能有效鎮(zhèn)痛[39]。

4.1.6 其他 除上述藥物外，抗真菌藥、前列腺素E2等被廣泛應(yīng)用于RIOM，但是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)往往存在矛盾之處，應(yīng)用和參考時(shí)應(yīng)注意加以甄別。而物理療法如冷凍療法、低能量激光照射等物理療法同樣顯示出一定的成效，但在應(yīng)用時(shí)有適用人群的限制[40]。

4.2 中醫(yī)對(duì)RIOM的治療 中醫(yī)擅長(zhǎng)辨析根源上的問題，對(duì)癥下藥，旨在標(biāo)本兼治。對(duì)于RIOM，中醫(yī)治法上概括起來(lái)分為內(nèi)治法和外治法、針灸與導(dǎo)引法。這些方法能以不同的原理調(diào)理陰陽(yáng)氣血，達(dá)到固本培元、扶正祛邪的目的。

4.2.1 內(nèi)治法 《黃帝內(nèi)經(jīng)》云“諸痛癢瘡瘍，皆屬心火。榮氣不從，逆于肉理，乃生癰腫……”氣機(jī)不暢導(dǎo)致血流淤滯，氣血不能滋養(yǎng)經(jīng)絡(luò)血脈骨肉而凝集起來(lái)，逐漸發(fā)展成病理產(chǎn)物癰腫。所以早在幾千年前人們就認(rèn)識(shí)到對(duì)于瘡瘍應(yīng)該尋經(jīng)辨病，從經(jīng)絡(luò)上尋找病機(jī)和解決之道。內(nèi)治法就是用湯藥疏導(dǎo)經(jīng)絡(luò)，調(diào)節(jié)陰陽(yáng)虛實(shí)、表里寒熱的。中醫(yī)領(lǐng)域?qū)W家根據(jù)病情進(jìn)展?fàn)顩r將瘡瘍分為3個(gè)階段，即初期、中期和后期。不同的階段，應(yīng)該采用不同治法。

初期宜用消法，中期宜用托法，后期則用補(bǔ)法[41]。《外科啟玄·明內(nèi)消法論》“消者，滅也……使絕其源而清其內(nèi)，不令外發(fā)，故云內(nèi)消”。消法又根據(jù)病況的變化，分別可以采用清熱解毒、行氣導(dǎo)滯、解表同理等。古醫(yī)書中載明的消法經(jīng)典方劑包括：仙方活命飲、五味消毒飲等。①仙方活命飲：被歷代醫(yī)家稱為“瘡瘍之圣藥，外科之首方”。該方由金銀花、歸尾、白芷等組成。具有清熱、散結(jié)、消腫等作用。汪躍平等[42]開展的一項(xiàng)針對(duì)仙方活命飲臨床療效的對(duì)照研究顯示，仙方活命飲在降低RIOM分級(jí)、縮短持續(xù)時(shí)間及緩解疼痛上有良好的療效；②五味消毒飲：含金銀花等10余種草藥?，F(xiàn)代藥理研究證明，方中金銀花、連翹、陳皮等都具有抗菌活性，同時(shí)能增加免疫細(xì)胞亞群數(shù)量，提高機(jī)體的免疫力。馬蘭[43]將其用于35例瘡瘍患者，療效滿意；③利咽解毒方：含虎杖、苦參等成分，具有清熱解毒、滋陰、利咽的功效。藥理學(xué)試驗(yàn)表明，該成藥能抑制炎性因子的釋放，臨床耐受性良好。周元林等[44]用利咽解毒方漱口與生理鹽水±2%利多卡因的漱口水含服法比較發(fā)現(xiàn)，利咽解毒方可有效預(yù)防放射性口腔炎的發(fā)生，改善患者生存質(zhì)量。

中期正氣稍弱之時(shí)宜托瘡毒并補(bǔ)氣血。托法有透托和補(bǔ)托兩種。透托法常用透膿散，其組方為：生黃芪、穿山甲等。基礎(chǔ)研究證實(shí)，穿山甲可以改變血流動(dòng)力學(xué)特征，當(dāng)歸和川芎均能抗凝，黃芪則能促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖、分化[45]。補(bǔ)托法常用方劑為托里消毒散，在透膿散的基礎(chǔ)上增加了幾味補(bǔ)益類中藥。

在瘡瘍后期，患者陰陽(yáng)失衡、氣血兩虛，則宜用補(bǔ)法。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，瘡瘍后期如果臨床癥狀較輕可以不用此法，瘡瘍之處可自愈。需明確的是，瘡瘍起因?yàn)榛鸲緹崾?，如果補(bǔ)法使用時(shí)未辨明陰陽(yáng)虛實(shí)就貿(mào)然用藥，易助火邪。補(bǔ)法當(dāng)中常用的有生脈飲、人參固本丸、四物湯，其中四物湯由熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎4味藥材組成，具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)兼化瘀的功效。邵帥等[46]藥理學(xué)研究表明，四物湯可抵抗輻射的作用，其機(jī)制可能是活性成分激活Nrf2-Keapl-ARE抗氧化通路而消除氧自由基，進(jìn)而阻止細(xì)胞損傷，發(fā)揮輻射防護(hù)作用。

4.2.2 外治法 外治法通常包括藥物外治、手術(shù)外治和其他外治3個(gè)方面，臨床上對(duì)于RIOM習(xí)慣藥物外治。林明雄等[47]以增液湯(白芍、桑葉、知母等)為觀察組，對(duì)照組應(yīng)用等滲生理鹽水或含抗菌藥物的漱口水，結(jié)果表明，增液湯能顯著減輕RIOM癥狀。劉燕等[48]以甘草冰塊作為治療組的單臂試驗(yàn)證明其對(duì)RIOM有滿意的療效。類似的臨床觀察如解毒生肌方、康復(fù)新液、藍(lán)芩口服液、西黃丸、銀爾通漱口液、豬膽青黛冰硼散等，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)均報(bào)道其防治RIOM有獨(dú)到優(yōu)勢(shì)。

4.2.3 針灸導(dǎo)引法 RIOM中重度者常伴隨吞咽困難。中醫(yī)的導(dǎo)引法、針法、灸法對(duì)于吞咽困難、咽喉腫痛等有肯定的作用。當(dāng)然在目前的臨床實(shí)踐中這些方法應(yīng)用較少，但是其治療價(jià)值有待進(jìn)一步開發(fā)。

5 展望

隨著分子診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)已從概念變成實(shí)踐方案。在防治RIOM方面，包括單克隆抗體在內(nèi)的小分子靶向治療藥物吸引了大批學(xué)者的興趣。近年來(lái)，抗IL-6抗體及具有特異性結(jié)合位點(diǎn)的抗IL-6小分子化合物已經(jīng)被開發(fā)出來(lái)?？筎NF-α的特異性抗體也被用于預(yù)防和治療RIOM。同時(shí)，中醫(yī)藥在防治疾病上具有不可替代的作用。從當(dāng)前相關(guān)的臨床研究和應(yīng)用來(lái)看，對(duì)于RIOM的中醫(yī)治療以中藥成方湯劑為主。中醫(yī)治病講究整體觀、重調(diào)理而治未病，但其在使用方便性、作用機(jī)制闡明、安全性上存在諸多需要正視和解決的問題。下一步可以在中醫(yī)藥文獻(xiàn)古籍中尋找關(guān)于“瘡瘍”治療的驗(yàn)方，并對(duì)證明有效的成方進(jìn)行基礎(chǔ)研究，探索其細(xì)胞或者分子水平上的機(jī)制，或者嘗試中西藥并用，探索更佳的治療方案。