中藥調(diào)控腸道菌群防治脂代謝紊亂相關(guān)疾病的研究進(jìn)展＊

戴永娜，付志飛

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)臨床實(shí)訓(xùn)教學(xué)部 天津 301617；2 天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院 天津 301617）

脂代謝紊亂是指各種遺傳性或獲得性因素引起血液及其他組織器官中脂類及其代謝產(chǎn)物異常的病理過程。血脂代謝是該過程的核心，當(dāng)脂質(zhì)來源、脂蛋白合成、代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)等過程發(fā)生障礙時(shí)，均可導(dǎo)致血脂代謝紊亂。高脂蛋白血癥及低脂蛋白血癥是脂代謝紊亂的主要表現(xiàn)形式，其對(duì)機(jī)體的影響復(fù)雜而繁多。臨床上以高脂蛋白血癥為主，主要常見相關(guān)疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性脂肪性肝病以及肥胖，血糖水平控制不良的糖尿病患者也常伴有Ⅳ型高脂蛋白血癥[1]。另外，血脂異常對(duì)其他靶器官如大腦和腎臟等同樣具有一定影響[2]。因此，探究脂代謝紊亂及其相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制，尋求有效調(diào)節(jié)脂代謝的治療靶點(diǎn)和方法是防治脂代謝紊亂相關(guān)疾病的重點(diǎn)研究方向。

腸道菌群是腸道微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，作為“人體第二基因組”，其動(dòng)態(tài)平衡對(duì)機(jī)體生理功能具有至關(guān)重要的作用[3,4]。近年來，系統(tǒng)生物學(xué)和多組學(xué)技術(shù)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展推動(dòng)了腸道菌群的研究進(jìn)程，諸多研究均闡釋了其與代謝疾病之間的相關(guān)性[5,6]。腸道微生物群與宿主的免疫系統(tǒng)共同調(diào)節(jié)宿主代謝，腸道菌群失調(diào)對(duì)脂代謝異常的發(fā)生發(fā)展具有一定的促進(jìn)作用[7,8]，并且通過給予益生菌或通過糞菌移植等方法來改變腸道菌群組成，調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)亦能緩解并改善疾病狀態(tài)[9,10]。故而，腸道菌群變化與疾病的關(guān)系以及通過調(diào)控腸道菌群來防治代謝性疾病的作用與機(jī)制亟待進(jìn)一步研究。

中醫(yī)學(xué)在利用腸道菌群治療疾病方面早有記載[11]。中藥及復(fù)方以水煎劑形式通過口服發(fā)揮藥效，其多種有效成分進(jìn)入消化系統(tǒng)與腸道菌群相互作用，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)和代謝產(chǎn)物功能，有助于維持機(jī)體腸道菌群的穩(wěn)態(tài)；另一方面，腸道菌群也對(duì)中藥成分進(jìn)行轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生出具有較強(qiáng)藥理活性的次生代謝產(chǎn)物，從而作用于靶器官發(fā)揮藥效[12]。中藥在體內(nèi)代謝及吸收入血成分呈現(xiàn)多途徑和多靶點(diǎn)交互反應(yīng)，從腸道菌群的角度闡明中藥防治脂代謝異常疾病的作用機(jī)制，為進(jìn)一步解釋中醫(yī)藥多層次、多靶點(diǎn)的起效作用和精準(zhǔn)治療等方面具有重要意義。綜上，本文主要從腸道菌群與脂代謝紊亂的關(guān)系、中藥通過調(diào)控腸道菌群防治高脂血癥、肥胖、非酒精性脂肪性肝病以及動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)疾病的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 脂代謝紊亂與腸道菌群概述

高脂血癥、肥胖、非酒精性脂肪性肝病以及動(dòng)脈粥樣硬化等脂代謝紊亂相關(guān)疾病與腸道菌群之間關(guān)系的研究頻見報(bào)道，目前仍以相關(guān)性研究為主，但隨著研究技術(shù)的進(jìn)步，因果性研究逐漸增多，機(jī)制研究逐步深入。脂代謝紊亂可影響腸道菌群穩(wěn)態(tài)，對(duì)機(jī)體健康產(chǎn)生不利影響。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠或小鼠脂代謝紊亂模型，其腸道菌群組成發(fā)生改變，或表現(xiàn)為腸道菌群多樣性的降低；或表現(xiàn)為厚壁菌門、變形菌門及疣微菌門顯著增加，而擬桿菌門顯著減少[13]；或表現(xiàn)為內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌等數(shù)目明顯減少等[14]?；?17 名健康中國人的飲食干預(yù)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高脂飲食影響腸道菌群的平衡，具體表現(xiàn)為高脂飲食與Alistipes 屬和擬桿菌屬增加、糞便桿菌屬減少相關(guān)，且血漿中促炎因子水平增加[15]。

腸道菌群也參與脂代謝紊亂相關(guān)疾病。腸道益生菌Akkermansia muciniphila是一種在腸黏液層穩(wěn)定定殖的腸道共生菌，為目前研究較多的與代謝性疾病相關(guān)的細(xì)菌之一，多篇文獻(xiàn)證實(shí)該菌對(duì)肥胖和糖尿病具有改善作用。研究證實(shí)腸道微生物群作為調(diào)節(jié)脂肪儲(chǔ)存的環(huán)境因素，可控制禁食誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子（fasting-induced adipocyte factor，F(xiàn)iaf）的表達(dá)，通過提高肝臟脂肪生成和脂肪細(xì)胞中脂蛋白酶活性，降低磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶的活性，以降低骨骼肌脂肪酸的氧化和能量消耗，導(dǎo)致脂代謝紊亂，增加脂肪組織合成進(jìn)而脂肪積聚[16]。腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌等菌屬是人類腸道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌群，對(duì)降低血脂水平的作用尤為突出，可產(chǎn)生結(jié)合膽鹽水解酶，水解結(jié)合膽鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x膽鹽，與膽固醇共沉淀，并使經(jīng)過腸道的重吸收減少而外排，同時(shí)肝臟利用循環(huán)中的膽固醇合成膽汁酸，完成膽固醇轉(zhuǎn)化[17]。發(fā)酵乳酸菌Lactobacillus fermentum是一種含有乳酸菌水解酶的益生菌，體外研究發(fā)現(xiàn)增加該菌的的數(shù)量可降低血清膽固醇水平[18]。隨著腸道菌群分離純化技術(shù)的提高，腸道菌群與脂代謝紊亂相關(guān)疾病相互作用的關(guān)系逐漸被闡明。

2 脂代謝紊亂相關(guān)疾病與腸道菌群之間的關(guān)系

2.1 高脂血癥與腸道菌群相關(guān)性

高脂血癥是引起心血管疾病的主要原因之一，與高血壓病、非酒精性脂肪肝、糖尿病等關(guān)系密切，受到廣泛重視[19]。高脂血癥時(shí)腸道環(huán)境受影響，明顯改變腸道菌群的組成及比例，出現(xiàn)菌群失調(diào)[20]。腸道菌群可產(chǎn)生膽固醇氧化酶，加速膽固醇降解，平衡體內(nèi)膽固醇水平[21]；腸道菌群以碳水化合物為主要能源物質(zhì)，其發(fā)酵主要產(chǎn)物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）可通過抑制肝臟膽固醇合成或?qū)⒛懝檀紡难獫{中重新分配到肝臟，調(diào)節(jié)膽固醇代謝[22]；另外，一些益生菌能影響膽汁酸的腸肝循環(huán)，促使肝臟利用膽固醇合成膽汁酸增加，通過轉(zhuǎn)化循環(huán)中的膽固醇而達(dá)到降低血脂的作用[23]。口服益生菌（如雙歧桿菌和乳酸菌）可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群有效降低血清膽固醇水平，與膽固醇代謝有直接關(guān)系[24]。

腸道菌群調(diào)節(jié)血脂平衡的機(jī)制大多分為兩類：首先腸道菌群調(diào)節(jié)膽固醇代謝的相關(guān)基因，影響脂肪合成的轉(zhuǎn)錄因子以及酶。小腸上皮細(xì)胞表達(dá)的類尼曼-匹克C1 蛋白1（Niemann-Pick C1-Like 1，NPC1L1）是調(diào)節(jié)膽固醇吸收過程的關(guān)鍵蛋白，植物乳桿菌可下調(diào)NPC1L1 表達(dá)，加快清除膽汁中的游離膽固醇，進(jìn)而降低膽固醇吸收[25]；腸道菌群還可通過激活小腸中法尼醇X 受體（Farnesoid X Receptor，F(xiàn)XR）轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)成纖維生長因子分泌，抑制肝臟膽固醇7-羥化酶(cholesterol 7-alpha hydroxy-lase，CYP7A1)基因表達(dá)，是影響膽固醇代謝的重要途徑[26,27]。其次，高脂血癥等代謝性疾病的主要核心是機(jī)體慢性低水平炎癥，而腸道菌群也會(huì)導(dǎo)致這種炎癥的產(chǎn)生。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是參與該過程的重要物質(zhì)，通過結(jié)合Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）誘導(dǎo)促炎因子如白介素-6（interleukin 6，IL-6）和單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）分泌，加重代謝性疾病[28,29]。

2.2 肥胖與腸道菌群相關(guān)性

腸道菌群作為影響能量吸收和代謝的重要影響因素，其與肥胖的相關(guān)性研究始終是近年研究的熱點(diǎn)。厚壁菌門與擬桿菌門的比值升高被認(rèn)為與體重指數(shù)呈正相關(guān)[30,31]，但也有文獻(xiàn)指出其比值與體重指數(shù)無關(guān)[32,33]，或呈負(fù)相關(guān)[34]，至今尚無定論。2012年，趙立平教授首次證明陰溝腸桿菌是造成肥胖的直接元兇之一，它在人腸道里的過度生長是誘導(dǎo)肥胖的原因，這也是國際上首次證明腸道細(xì)菌與肥胖之間具有直接因果關(guān)系[35]。2017年，瑞金醫(yī)院和華大基因的研究人員基于中國年輕漢族人群研究發(fā)現(xiàn)了抑制肥胖的腸道微生物——多形擬桿菌Bacteroides thetaiotaomicron，并進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[36]。腸道菌群主要通過減少能量攝入、改善炎癥反應(yīng)等途徑防治肥胖[37]。

腸道菌群與肥胖相關(guān)的具體機(jī)制主要包括以下方面：①能量代謝：SCFAs 是機(jī)體一種重要的能量來源，其作用主要通過脂肪酸受體GPR41/43 通路介導(dǎo)[38,39]，而該受體的能量調(diào)節(jié)作用依賴于腸道微生物群。GPR41/43 缺陷小鼠與傳統(tǒng)飼養(yǎng)或腸道微生物定植小鼠相比，體重存在顯著差異，而無菌條件下無明顯差異[40,41]。肥胖小鼠腸道內(nèi)的陰溝腸桿菌會(huì)導(dǎo)致Fiaf 活性降低[42]，該基因可強(qiáng)效抑制脂蛋白酯酶（lipoprteinlipase，LPL）催化脂蛋白生成脂肪酸進(jìn)一步合成甘油三酯，并且可以誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物活化受體γ協(xié)同刺激因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator-1α，PGC-1α）表達(dá)以激活脂肪酸氧化代謝，預(yù)防高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖[43]。除此之外，碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrate responsive element binding protein，ChREBP）和甾醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element binding proteins-1c，SREBP-1c）介導(dǎo)肝細(xì)胞糖吸收和胰島素水平，協(xié)同參與脂肪生成[44]。腸道微生物通過ChREBP 等轉(zhuǎn)錄因子活化增加介導(dǎo)的作用，刺激肝臟甘油三酯的生成[16]。腺苷酸激活蛋白激酶（Adenosine 5'-monophosphate(AMP)-activated protein kinase，AMPK）是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性的另一個(gè)關(guān)鍵因素[45]，與具有腸道微生物群的小鼠相比，無菌動(dòng)物可通過增強(qiáng)AMPK 介導(dǎo)的外周組織脂肪酸氧化，從而預(yù)防高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖[46]；②代謝內(nèi)毒素血癥與慢性低度炎癥：肥胖者呈現(xiàn)慢性低水平炎癥的主要因素為LPS 循環(huán)濃度的增加，通過toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）-2/4-NFκB 相關(guān)通路介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[47]。高脂飲食后雙歧桿菌的降低與門脈血漿LPS 水平升高呈顯著負(fù)相關(guān)[48]，廣譜抗生素可顯著降低ob/ob 小鼠的代謝內(nèi)毒素血癥和盲腸LPS 含量，改善炎癥并減輕體重[49]；③腸道通透性：腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致有害菌比例增加還會(huì)破壞腸黏膜屏障的通透性[50]，主要由于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)張力、緊密連接蛋白（Zonula occludens-1，ZO-1）、閉合蛋白和Claudin-1等表達(dá)增加所致[51]，導(dǎo)致腸道通透性和代謝內(nèi)毒素血癥、炎癥和代謝紊亂，而維護(hù)腸道黏膜屏障是防治肥胖的關(guān)鍵；④免疫系統(tǒng)：TLR-5是腸粘膜表達(dá)的先天免疫系統(tǒng)組成部分，在代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[52]。將TLR-5缺陷小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠（Germ-freeMice，GF）模型小鼠體內(nèi)，觀察到促炎因子水平升高，以及胰島素抵抗、肥胖等代謝性疾病的特點(diǎn)[53]。先天免疫系統(tǒng)和腸道微生物群的相互作用共同促進(jìn)了代謝綜合征的發(fā)生。

2.3 非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）與腸道菌群相關(guān)性

NAFLD是慢性肝病的重要原因之一，以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征，是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。隨著肥胖及其相關(guān)代謝綜合征患病率持續(xù)上升，NAFLD作為糖尿病、心腦血管等疾病的高危因素之一也越來越受到關(guān)注[54]。其主要致病因素包括遺傳易感性、脂質(zhì)過量積累和炎癥反應(yīng)。近來，腸道菌群在致病因素中的作用受到重視[55]。腸道菌群參與NAFLD 的主要機(jī)制包括腸源性內(nèi)毒素血癥、膽汁酸代謝、SCFAs等等[56]。

在西方國家NAFLD 發(fā)病率約為20-30%[57]，而在病態(tài)肥胖人群中該發(fā)病率高達(dá)90%[58]。NAFLD的形成與能量代謝失衡相關(guān)。肥胖者的腸道菌群失調(diào)誘導(dǎo)了肝內(nèi)乙酰輔酶A 羧化酶和脂肪酸合成酶的活性增高，進(jìn)而肝臟脂肪合成也相應(yīng)增加；另外，膽汁酸也可通過FXR 參與能量代謝中調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)一步影響NAFLD[59]。

其次，腸道菌群與免疫系統(tǒng)之間存在一定聯(lián)系，并且可以通過腸道菌群進(jìn)行干預(yù)宿主的免疫功能。腸道菌群失調(diào)可能通過誘導(dǎo)免疫細(xì)胞活化，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致NAFLD 發(fā)生[60]。肝臟Kupffer 細(xì)胞的活化與NAFLD發(fā)生關(guān)系最為密切[61]。由T淋巴細(xì)胞和分泌型IgA（SIgA）組成的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)也是腸道抵抗致病原且調(diào)節(jié)共生菌的重要免疫系統(tǒng)屏障，通過效應(yīng)T 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫，而這些細(xì)胞因子的釋放受某些腸道菌群的影響，比如毛螺旋菌科等；梭狀芽胞桿菌還能夠影響T細(xì)胞的分化，不僅會(huì)導(dǎo)致炎癥發(fā)生，亦可破壞腸道黏膜屏障，導(dǎo)致NAFLD[62-63]。

在40%的NAFLD 患者中存在腸道通透性增加[64]，膽汁酸代謝異常、緊密連接蛋白表達(dá)下調(diào)及分布異常和益生菌比例失調(diào)都會(huì)導(dǎo)致NAFLD 伴隨的腸粘膜屏障功能障礙[65]。腸道菌群紊亂致使小腸細(xì)菌過度生長，可通過增加腸道通透性和促進(jìn)LPS 或其他腸道細(xì)菌的吸收，腸內(nèi)細(xì)胞間緊密連接受到破壞[66-67]。

2.4 動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）與腸道菌群相關(guān)性

Wang Z 等在一項(xiàng)納入1876 名受試者的大型臨床隊(duì)列中首次發(fā)現(xiàn)氧化三甲胺（Trimetlylamine oxide，TMAO）與心血管疾病相關(guān)[68]，研究者開始關(guān)注腸道菌群與心血管疾病之間的聯(lián)系。隨后在一項(xiàng)納入4007名受試者的擴(kuò)大樣本的臨床研究中，再次證明了血漿TMAO水平升高與心血管不良事件的發(fā)生存在聯(lián)系[69]。TMAO 水平升高的患者罹患AS 等相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高[70]，TMAO 成為心血管疾病診斷的一種新的生物標(biāo)志物，并獨(dú)立于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了富含TMAO 飲食可促進(jìn)AS易感小鼠發(fā)病[71]。因此，腸道微生物在三甲胺（Trimethylamine，TMA）代謝中起著重要作用：腸道菌群依賴性地代謝膳食卵磷脂膽堿生成TMA，并在肝黃素單加氧酶作用下生成TMAO[72]。

無論是TMA 前體物質(zhì)膽堿還是與其結(jié)構(gòu)相似的紅肉和高脂肪乳制品等飲食中大量存在的L-肉堿作為底物，TMA 均是通過兩種微生物酶系統(tǒng)產(chǎn)生的：膽堿TMA-裂解酶（cutC）及膽堿TMA-裂解酶激活酶（cutD）以膽堿為底物釋放TMA[73]；微生物加氧酶（CntA）及微生物還原酶（CntB）以L-肉堿為底物形成TMA[74]。TMA 通過門靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟被FXR 激活的肝黃素單加氧酶3（flavin-containing monooxygenase 3，F(xiàn)MO3）氧化成TMAO[75]。TMAO與AS相關(guān)性的具體機(jī)制尚未明確，但在該病的生理病理過程中TMAO 主要影響膽固醇代謝以及泡沫細(xì)胞的形成。首先，研究發(fā)現(xiàn)TMAO 可通過抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，通過識(shí)別吞噬ox-LDL，促進(jìn)巨噬細(xì)胞膽固醇積累和泡沫細(xì)胞形成，參與AS 進(jìn)程[76]；另外，TMAO 可下調(diào)膽汁酸合成酶和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如CYP7A1、CYP27A1，從而抑制膽汁酸合成而影響膽固醇代謝[77]。血漿TMAO水平升高還可激活NLRP3炎性小體[78]以及通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和NF-κB 信號(hào)通路促進(jìn)血管炎癥等等[79]。SCFAs、LPS、膽汁酸等均會(huì)通過脂代謝紊亂等途徑影響AS形成，機(jī)制與前面相關(guān)疾病相近，故不贅述。因此，通過調(diào)節(jié)腸道菌群中相關(guān)影響因素的表達(dá)，如抑制TMA產(chǎn)生的關(guān)鍵的細(xì)菌酶等等，抑制TMAO的產(chǎn)生是治療AS并減少心血管風(fēng)險(xiǎn)事件的潛在治療策略。

3 中藥調(diào)控腸道菌群以防治脂代謝紊亂相關(guān)疾病的機(jī)制

3.1 中藥調(diào)控腸道菌群防治高脂血癥

含多酚、多糖等物質(zhì)的中藥及復(fù)方作為一種潛在的益生元可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群以達(dá)到防治代謝性疾病的作用[80,81]。黃連解毒湯具有降血糖、糾正脂質(zhì)紊亂及改善胰島素抵抗等作用，能增加高脂飲食誘導(dǎo)的高脂血癥小鼠乳酸桿菌、雙歧桿菌和擬桿菌豐度，提示中醫(yī)藥清熱解毒法具有通過調(diào)節(jié)腸道菌群以發(fā)揮改善脂代謝的潛在作用[82]。

黃連和吳茱萸聯(lián)合使用可改善高脂模型動(dòng)物血脂水平，其中小檗堿和吳茱萸堿是發(fā)揮藥效的主要化學(xué)成分。小檗堿和吳茱萸堿等劑量配伍可改善高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠血脂水平異常，機(jī)制與抑制肝臟膽固醇合成、促進(jìn)膽固醇外排、抑制膽固醇的重吸收有關(guān)；同時(shí)可增加腸道菌群的多樣性、提高益生菌表達(dá)、減少有害菌表達(dá)，主要集中在改善擬桿菌門、厚壁菌門、梭桿菌門以及疣微菌門菌群的表達(dá)[83]。

薏苡多酚提取物可改善高膽固醇飲食誘導(dǎo)的大鼠模型的血清膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，顯著升高高密度脂蛋白膽固醇水平，可能與降低梭狀芽胞桿菌和丹毒絲菌目有關(guān)，提示其可作為調(diào)節(jié)血清膽固醇水平以及腸道菌群失調(diào)的有效膳食補(bǔ)充劑[84]。

3.2 中藥調(diào)控腸道菌群防治肥胖

中藥不同化學(xué)成分如生物堿、多糖、酚類及中藥復(fù)方均有通過改善腸道菌群而達(dá)到減肥目的的報(bào)道。如小檗堿能夠糾正高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠腸道菌群比例的失調(diào)，降低厚壁菌門與擬桿菌門的比例，保護(hù)腸道粘膜屏障，改善腸道通透性[85]；能增加高脂飲食小鼠腸道內(nèi)產(chǎn)SCFAs 菌的數(shù)量，降低致病菌，緩解炎癥反應(yīng)，改善胰島素抵抗和肥胖[86]。中醫(yī)的“扶正祛邪”對(duì)糾正腸道菌群功能紊亂具有一定的啟示和臨床意義，諸多研究證實(shí)，具有扶正氣作用的補(bǔ)益類中藥多富含多糖類成分，在調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂方面有一定的優(yōu)勢(shì)。如靈芝菌絲體水提物能夠降低高脂飲食肥胖小鼠體重、改善炎癥，糞便移植實(shí)驗(yàn)表明其與調(diào)節(jié)腸道菌群相關(guān)，且高分子量多糖發(fā)揮關(guān)鍵作用[87]。麥冬多糖可以增加高脂飲食小鼠腸道益生菌，尤其是臺(tái)灣乳酸菌和鼠乳酸菌的豐度，且呈劑量依賴性[88]。白藜蘆醇因具有廣泛的藥理活性而廣為熟知，但其生物利用度極低，因此難以解釋其體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，最近多項(xiàng)研究顯示其藥效作用的發(fā)揮與腸道菌群相關(guān)。研究表明，白藜蘆醇能改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠腸道菌群失調(diào)，提高擬桿菌門和厚壁菌門的比例，促進(jìn)乳酸菌和雙歧桿菌的生長，逆轉(zhuǎn)脂代謝失衡，顯著促進(jìn)Fiaf 基因表達(dá)，降低血糖、血脂水平[89]。白藜蘆醇和槲皮素聯(lián)合使用可改變高脂肪蔗糖飲食誘導(dǎo)大鼠模型的腸道緊密連接蛋白和炎癥因子相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到改善胰島素抵抗的目的[90,91]。肥胖受試者經(jīng)熟地黃治療后腰圍均明顯下降，放線菌門和雙歧桿菌屬增加，厚壁菌門也隨之減少[92]。

除了單體中藥、化合物外，亦有諸多中藥復(fù)方通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮藥效的相關(guān)研究。大柴胡湯可減緩高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖，并降低總體脂，改善脂代謝；調(diào)節(jié)脂肪組織中瘦素及脂聯(lián)素基因的表達(dá)，同時(shí)可改變腸道菌群的組成[93]。溫陽益氣活血方由四逆湯、真武湯、理中湯及四君子湯組成的復(fù)方，臨床上用于治療肥胖2 型糖尿病，臨床結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，用藥組總膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇均明顯降低，且伴隨著雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌數(shù)量的增加以及腸桿菌、腸球菌、酵母菌數(shù)量的減少[94]。益氣健脾的四君子湯同樣可以通過升高乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量，調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)以及降低腸道粘膜通透性，減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，改善代謝紊亂[95]。

3.3 中藥調(diào)控腸道菌群防治NAFLD

決明子、絞股藍(lán)、大黃、葛根、馬齒莧、銀杏葉、三七、蟲草、枸杞等均具有很好的降脂作用，其中以決明子應(yīng)用較為廣泛[96]。通過硫酸鐵銨法篩選鼠李糖乳桿菌和植物乳桿菌等降脂菌株，和決明子總蒽醌協(xié)同作用于高脂飲食誘導(dǎo)大鼠NAFLD模型，可有效調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，并且改善高脂飲食導(dǎo)致的厚壁菌門比例升高，擬桿菌門比例降低，同時(shí)促進(jìn)腸道緊密連接蛋白表達(dá)，維持腸道黏膜屏障完整性，減少腸源性LPS入血，緩解炎癥反應(yīng)，改善NAFLD[97]。

小檗堿[98]與梔子苷聯(lián)合綠原酸[99]也具有相近功效，同樣調(diào)節(jié)腸道菌群水平來改善肝臟脂肪變性、保護(hù)腸道屏障。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為痰、濕、濁、瘀是NAFLD的主要病理因素，大黃澤瀉湯健脾利濕、祛瘀泄?jié)幔c該病病機(jī)特點(diǎn)相符，能有效減輕高脂飲食引起的NAFLD大鼠模型肝臟脂肪沉積、減輕體重、改善血脂水平，還可顯著下調(diào)升高的厚壁菌門、脫硫弧菌屬、埃希氏菌/志賀氏菌屬等比例，上調(diào)擬桿菌門、顫桿菌克屬等細(xì)菌比例；并且上調(diào)回腸、結(jié)腸組織中的緊密連接蛋白的表達(dá)，降低腸粘膜屏障通透性，減少致病菌及其代謝產(chǎn)物由腸道血流經(jīng)門靜脈入肝，以達(dá)到保護(hù)肝細(xì)胞、防治NAFLD的作用[100]。復(fù)方祛濕化瘀方，由茵陳、虎杖、梔子、片姜黃等組成，可顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD 大鼠體重，減輕其肝臟脂肪變性，同時(shí)降低肝臟中甘油三酯及游離脂肪酸水平；顯著下降腸道中含條件致病菌的大腸桿菌/志賀氏菌屬，并且短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌屬Collinsella豐度明顯升高，提示該復(fù)方通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)以治療NAFLD[101,102]。參苓白術(shù)散以補(bǔ)脾胃之藥為主藥，直接作用于腸道菌群改善脂質(zhì)沉積，抑制肝臟炎癥，改善機(jī)體代謝狀態(tài)，亦可有效防治NAFLD[103]。

3.4 中藥調(diào)控腸道菌群防治AS

關(guān)于天然藥物防治AS的研究頗多，但著眼于腸道菌群的研究多以脂代謝、炎癥等為基礎(chǔ)進(jìn)行闡述，包括小檗堿、葛根素、姜黃素、白藜蘆醇、丹參素等。以多酚類藥物研究居多，不僅能影響腸道菌群結(jié)構(gòu)，并且修復(fù)腸道黏膜屏障，有利于改善炎癥相關(guān)的代謝性疾病，已在其他疾病內(nèi)容中詳細(xì)總結(jié)。但值得關(guān)注的是，白藜蘆醇是一種具有抗AS作用的天然植物化合物，能夠通過調(diào)控腸道菌群抑制TMAO 生成，增加普通乳桿菌和雙歧桿菌水平而改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，抑制腸肝FXR/FGF15軸，增加膽汁酸水解酶的活性，促進(jìn)肝臟膽汁酸的合成，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)其抗AS的作用[104]。姜黃素可顯著降低高脂飲食誘導(dǎo)的LDLR-/-小鼠血漿LPS水平，恢復(fù)腸道堿性磷酸酶活性和緊密連接蛋白的表達(dá)，在多水平上改善腸道屏障功能，顯著減輕了AS發(fā)展趨勢(shì)，提示姜黃素作為改善腸屏障功能、預(yù)防AS發(fā)展的潛在作用[105]。

4 結(jié)語

脂代謝作為機(jī)體的基礎(chǔ)代謝在生命過程中發(fā)揮著重要的作用，脂代謝紊亂與多種疾病及其并發(fā)癥密切相關(guān)。隨著測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展以及諸多科學(xué)研究支撐，對(duì)腸道菌群的認(rèn)識(shí)取得了重大進(jìn)展，也明確了脂代謝與腸道菌群具有密切關(guān)系。脂代謝紊亂發(fā)生時(shí)，腸道菌群結(jié)構(gòu)及組成異常，而腸道菌群的失調(diào)亦會(huì)進(jìn)一步加重脂代謝紊亂。故明確二者相關(guān)性對(duì)防治脂代謝紊亂相關(guān)疾?。ǜ咧Y、肥胖、非酒精性脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化等）的治療具有指導(dǎo)意義。

中藥活性化合物與腸道微生物相互作用的研究具有重要前景，深入研究中藥和腸道菌群的關(guān)系，又有利于豐富中醫(yī)藥理論。目前中藥防治脂代謝紊亂相關(guān)疾病的研究主要集中在肥胖方面，而關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化等疾病研究較少，可能與中藥的生物利用度相關(guān)，并且與疾病的發(fā)病階段和嚴(yán)重程度有關(guān)。且研究多為相關(guān)性研究，而對(duì)于因果性研究相對(duì)較少，中藥中有近百種藥食同源者，從中探尋具有調(diào)節(jié)腸道菌群的中藥便是防治脂代謝紊亂相關(guān)疾病的新契機(jī)。對(duì)這些中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的作用進(jìn)行證實(shí)和推廣，補(bǔ)充研究之不足，將為臨床診斷治療提供新的思路與方案。