基于體質(zhì)及其證型探討腸道菌群研究進展＊

黃旭華，何 俊，高秀梅＊＊

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院 天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)省部共建教育部重點方劑學(xué)實驗室 天津 301617）

近年來，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已建立人類腸道菌群與胃腸道疾病、免疫性疾病、骨質(zhì)疏松癥、心腦血管疾病、代謝性疾病、惡性腫瘤及精神類疾病的相互關(guān)系[1-8]，而中藥對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用及其機制等菌群研究進展，需貫穿現(xiàn)代科學(xué)研究與中醫(yī)傳統(tǒng)思維[9]，即從辨病、辯證、辨人體質(zhì)等診斷思維了解腸道菌群相關(guān)特征及變化。

腸道菌群在人體形成的微生物生態(tài)系統(tǒng)對營養(yǎng)的吸收、有機化合物的合成、獲得性免疫系統(tǒng)的形成、及人體對病原體的防護能力發(fā)揮高度專屬性作用，對宿主健康有著重要的影響[10-13]。中醫(yī)體質(zhì)是先天遺傳和后天獲得所形成的形態(tài)結(jié)構(gòu)、機體功能活動個體特征，與心理性格相關(guān)，也是證得以產(chǎn)生的背景和重要物質(zhì)基礎(chǔ)；而中醫(yī)證候是疾病發(fā)生和演變過程中某一階段所具有的病理特點及規(guī)律[14,15]。本文通過查閱國內(nèi)外文獻，探討人類腸道菌群是否與中醫(yī)體質(zhì)、證型存在相互關(guān)系，以及其相關(guān)研究的發(fā)展現(xiàn)狀。

1 體質(zhì)與腸道菌群關(guān)系

《中醫(yī)體質(zhì)分類及判定》[15]將人體質(zhì)分為9 種，即平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、瘀血質(zhì)、氣郁質(zhì)、及特稟質(zhì)。人的體質(zhì)隨著生命過程、環(huán)境因素、稟賦遺傳因素、形神構(gòu)成因素而變化，為體質(zhì)四個基本原理[16]。人的腸道菌群也隨著生命不同階段、地理環(huán)境[17]、基因表達而有所不同。故腸道菌群與體質(zhì)或許存在一定的共同點。目前與體質(zhì)相關(guān)的腸道菌群研究僅見氣虛體質(zhì)、陽虛體質(zhì)和陰虛體質(zhì)三種。

1.1 生命過程論

以生命過程論而言，嬰幼兒童具純陽之體、身體處于稚陰稚陽階段，故而體質(zhì)多變而不易掌握[18]。相比之下，嬰幼兒腸道菌群亦處于迅速變化狀態(tài)，研究顯示更換乳奶至固體食物可增加腸道菌群多樣性，其中以放線菌門Actinobacteria和變形菌門Proteobacteria變?yōu)橹饕獌?yōu)勢菌門，而Actinobacteria的主要優(yōu)勢菌種雙歧桿菌Bifidobacteria因少了乳奶中豐富的低聚糖而隨之減少[19]。故嬰幼兒腸道菌群因其飲食結(jié)構(gòu)改變而迅速變化，與其稚陰稚陽、體質(zhì)多變階段的直接關(guān)系尚未建立。

成人階段人體氣血充沛，臟腑功能強盛，而其腸道菌群也變?yōu)楦鼜?fù)雜、且更穩(wěn)定狀態(tài)[19]。研究顯示成人腸道菌群中主要優(yōu)勢菌門變?yōu)楹癖诰TFirmicutes及擬桿菌門Bacteroidetes，其豐度值占腸道微生物90%，而Actinobacteria和Proteobacteria豐度值現(xiàn)僅占腸道微生物10%[20]。成人體質(zhì)偏頗多見氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)；一般認為女性氣郁質(zhì)、血瘀質(zhì)較多，男性痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)較多[18]。故而在以上成人腸菌特征的基礎(chǔ)上，或許存在與體質(zhì)相關(guān)的特征性菌群。Ma等顯示氣虛質(zhì)成人腸道菌群中具水解纖維素功能的叢毛單胞菌屬Comamonas和與炎癥相關(guān)的鞘脂菌屬Sphingobium及梭菌屬Clostridium較平和體質(zhì)明顯增多，而有助于脂肪、蛋白、多糖代謝及生產(chǎn)的巨球型菌屬Megasphaera、韋榮球菌科Veillonellaceae、假單胞菌科Pseudomonadaceae、鏈球菌科Streptococcaceae、雙歧桿菌屬Bifidobacterium較平和體質(zhì)明顯下降，可與氣虛質(zhì)疾病易感性及能量代謝下降相關(guān)[21]。Arumugam等[22]于2011年首提腸型概念（enterotype），依據(jù)來自四個國家的22個新糞便元基因組序列及已發(fā)表數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)人體腸道菌群變化為分層性而非連續(xù)性（據(jù)2 篇樣本量大的數(shù)據(jù)集分析），并將人體腸菌分為3 型，即擬桿菌屬Bacteroides（腸型1）、普氏菌屬Prevotella（腸型2）及瘤胃球菌屬Ruminococcus（腸型3）。目前學(xué)者認為腸道菌群分型可能為連續(xù)體，且具隨著生活、環(huán)境、飲食因素等而改變的不穩(wěn)定性，故認為不能按腸型將人歸類[23]。用以上3種腸型無法對應(yīng)9種中醫(yī)體質(zhì)，但研究顯示三分之一的成人具有相似的腸道菌群結(jié)構(gòu)[24]，與成人中占平和質(zhì)的比例相符[25]，有待日后研究探討前者腸道菌群結(jié)構(gòu)是否具平和質(zhì)人群的生理特點。

進入年老階段，人體逐漸由盛轉(zhuǎn)衰，天癸竭盡，陰陽氣血失調(diào)，臟腑功能減退，體質(zhì)偏頗多見氣虛質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)[18]。研究顯示老年人群的腸道菌群多樣性下降、糖降解菌（saccharolytic bacteria）減少、蛋白質(zhì)分解菌（proteolytic bacteria）增多、核心優(yōu)勢菌種豐度降低、亞優(yōu)勢菌種豐度增多[26]，符合年老階段的生理特點。俞若熙等[27]基于前期研究發(fā)現(xiàn)陰虛體質(zhì)存在腸道菌群的失衡、且與細胞衰老經(jīng)典NF-κB活化途徑相關(guān)因子mRNA表達異常，提出“陰虛質(zhì)女性漸衰期存在與衰老相關(guān)特征功能菌群，且與宿主NF-κB通路存在共變化調(diào)控特征”的假說。然而，Lu 等認為與年齡相關(guān)的腸菌變化未必因衰老引起，而可能源于老年性身體衰弱引起的營養(yǎng)不良及藥物攝入有關(guān)，如慢性炎癥、神經(jīng)退行性疾病、認知下降、1 型及2 型糖尿病等[28]。可見，生命過程論中的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化雖與體質(zhì)發(fā)展變化具有相似之處，但未能建立直接關(guān)系，排除其他影響因素。

1.2 環(huán)境制約論

環(huán)境制約論認為生活條件、飲食結(jié)構(gòu)、地理環(huán)境、季節(jié)變化、社會因素都可產(chǎn)生體質(zhì)偏頗的制約性，甚或決定性影響[29,30]。Dong 等以近十年文獻論述環(huán)境因素對腸道菌群的影響，總結(jié)出分娩方式、乳奶、少時逆境、壓力、飲食結(jié)構(gòu)、藥物攝入均可影響腸道菌群生態(tài)改變[31]。

1.2.1 自然環(huán)境

自然環(huán)境如氣候、地理環(huán)境對體質(zhì)有一定的影響。研究顯示東部和北部多見氣虛質(zhì)及陽虛質(zhì)，西部多見氣虛質(zhì)、陰虛質(zhì)及痰濕質(zhì)，南部多見濕熱質(zhì)[32]。廣州地區(qū)屬南部濕氣較重之地，故而其濕熱質(zhì)、痰濕質(zhì)及陽虛質(zhì)較北京（氣候偏干燥）地區(qū)多見[33]。Bruno Senghor等對地理區(qū)域與腸道菌群規(guī)律關(guān)系進行綜述，總結(jié)出非洲地區(qū)人體腸道菌群多樣性較高，主要優(yōu)勢菌群為Actinobacteria（Bifidobacterium）、Bacteroidetes（Bacteroides-Prevotella）、Firmicutes（溶組織梭菌C.histolyticum、真細菌Eubacterium、顫桿菌克屬Oscillibacter、丁酸梭菌屬Butyricicoccus、Sporobacter）、Proteobacteria（琥珀酸弧菌屬Succinivibrio、志賀氏菌屬Shigella、埃希氏菌屬Escherichia）及螺旋體門Spirochaetes（密螺旋體屬Treponema）；歐美等西方國家人體腸道菌群主要優(yōu)勢菌群為Firmicutes（布勞特氏菌屬Blautia、杜爾氏菌屬Dorea、羅斯氏菌屬Roseburia、普拉梭菌屬Faecalibacterium、Ruminococcus、顫螺旋菌屬Oscillospira、產(chǎn)氣莢膜桿菌C.perfringens、艱難梭菌C.difficile、金黃色葡萄球菌S.aureus）、Actinobacteria（青春雙歧桿菌B.adolescentis、鏈狀雙歧桿菌B.catenulatum）、疣微菌門Verrucomicrobia（嗜粘蛋白-艾克曼菌A.muciniphila）及Bacteroidetes（Bacteroides）；而亞洲人群趨于兩者之間，一部分似非洲人群，主要優(yōu)勢菌群為Bacteroidetes（Bacteroides）和Firmicutes（Prevotella），另一部分似西方人群，主要優(yōu)勢菌群為Actinobacteria（B.adolescentis）和Firmicutes（丁酸弧菌屬Butyrivibrio,C.perfringens,S.aureus）。該作者認為地理環(huán)境對腸道菌群的影響主要來源于飲食習(xí)慣，未提自然界地理環(huán)境影響因素[34]。E.Angelakis等對不同地理來源的肥胖人群進行腸道菌群分析，發(fā)現(xiàn)不同地理來源的肥胖人群各有其不同的腸道菌群結(jié)構(gòu)，但以西方飲食為主的肥胖型人，無論來自何方，皆具相似腸道菌群結(jié)構(gòu)，并認為其腸道菌群結(jié)構(gòu)差異源于不同區(qū)域的飲食習(xí)慣及生活條件[35]?？梢姡匀画h(huán)境與腸道菌群的關(guān)系尚未被確立。

1.2.2 社會環(huán)境

社會因素如飲食起居及生活習(xí)慣皆對體質(zhì)產(chǎn)生一定影響。各種飲食有其四氣五味屬性，四氣為寒、熱、溫、涼，五味為酸收、苦降、甘補、辛散、咸軟，偏嗜一方則可引起人體臟氣偏盛偏衰，出現(xiàn)偏頗體質(zhì)[36]。猶如，《素問?奇病論》曰“膏粱厚味，油膩腥膻，易積濕生痰，而成痰濕”，研究也顯示喜食油膩及平素運動水平低是導(dǎo)致痰濕體質(zhì)的重要因素[29]。高糖脂-低纖維（西式）飲食人群中腸道菌群豐富值低于低糖脂-高纖維（非西式）飲食者[35,37]。高脂肪攝入引起的腸道菌群變化主要為腸道菌群豐富值下降及F/B 比例增大[38,39]。故而腸道菌群豐富值下降、F/B 比例增大可能與痰濕體質(zhì)有關(guān)，有待進一步研究證實。

除了依照四氣五味推測飲食對體質(zhì)、腸群的影響外，攝入含微生物發(fā)酵類食品（酸奶、泡菜、奶酪、啤酒等）也可直接作用于人類腸道菌群[40]。進食發(fā)酵類食品后會有一部分攝入的微生物存活于人體消化道[41,42]，構(gòu)成人體腸道菌群新且短暫性的菌類[43]，故未能說明發(fā)酵類飲食及體質(zhì)腸菌的關(guān)聯(lián)。

中醫(yī)認為動則生陽，靜則生陰；陽虛體質(zhì)[15]為機體陽氣不足，其形體特征為肌肉松軟不實，性格多見沉靜、內(nèi)向。研究顯示，運動量適多可改善人的體質(zhì)偏頗[44]，促進腸道菌群多樣化增多，提高有益微生物群落，增加腸道菌群代謝能力及降低F/B比例；其對腸菌作用機制可能源于膽汁酸機制、代謝免疫機制，體重下降及腸道轉(zhuǎn)運時間等[45]。李英帥等[46]于2015 年提出“陽虛質(zhì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化會影響主宿代謝功能，并存在與代謝相關(guān)的特征功能菌群”假說。王均衡[47]為驗證前者假說，對比分析陽虛質(zhì)與平和質(zhì)者糞便典型代謝產(chǎn)物譜特征，發(fā)現(xiàn)陽虛質(zhì)者的代謝通路切實存在與平和質(zhì)不同的代謝通路改變，并在找出陽虛質(zhì)特異標(biāo)志性代謝產(chǎn)物的基礎(chǔ)上，尋找到與陽虛質(zhì)典型代謝標(biāo)志物相關(guān)且影響宿主共代謝的特征功能菌群，即明串珠菌屬Leuconostoc、羅氏菌屬Rothia、Defluviitaleaceae_incertae_sedis和丁酸弧菌屬Butyricimonas。

1.3 稟賦遺傳論

稟賦遺傳論指人始生的體質(zhì)狀況受父母生殖之精的質(zhì)量、母親孕育情況、及嬰兒營養(yǎng)狀況直接影響[30]。J K.Goodrich 等從英國雙胞胎人口（TwinsUK）分析對比1000 多個糞便樣品（包括416 對雙胞胎），發(fā)現(xiàn)單卵雙胞胎之間的腸道菌群相似度高于雙卵雙胞胎，并鑒定許多微生物類群豐度值是受宿主基因?qū)W影響，其中以最具遺傳性的分類群（taxon）為關(guān)克里斯滕森菌科Christensenellaceae[48]。J.Walter以綜述表示基因組學(xué)對腸道菌群的影響僅次于飲食影響[49]，而D Rothschild[50]卻提出腸道菌群結(jié)構(gòu)與遺傳基因組學(xué)并無顯著性關(guān)系，主要以飲食攝入、服用藥物等環(huán)境因素相關(guān)?？梢姡A賦遺傳（遺傳基因組學(xué)）對腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響仍存在爭議。

丁維俊等[51]納入家族性腎陽虛患者（n=16）和正常人（n=10）的糞便標(biāo)本進行對比研究，發(fā)現(xiàn)腎陽虛患者的葡萄球菌屬Staphylococcus、腸球菌屬Enterococcus、大腸桿菌Escherichia coli等腸道需氧菌異常增加，Bifidobacterium、乳桿菌屬Lactobacillus等益生菌顯著性下降。然而，該研究因未能排出后天環(huán)境因素影響而無法準(zhǔn)確體現(xiàn)出遺傳因素對腸道菌群的影響。黃騰杰[52]研究陽虛質(zhì)腸道菌群結(jié)構(gòu)特征，發(fā)現(xiàn)陽虛質(zhì)與平和質(zhì)腸道菌群總體上沒有太大差異，但有部分腸道菌群結(jié)構(gòu)上出現(xiàn)改變，即陽虛質(zhì)短波單胞菌屬Brevundimonas、Leuconostoc、Rothia較平和質(zhì)含量顯著性偏高，而平和質(zhì)中Megasphaera、Ruminococcus、毛螺旋菌Lachnospira較陽虛質(zhì)含量顯著性偏高。相比之下，無論因先天或后天形成的陽虛質(zhì)，都存在著一定腸道菌群結(jié)構(gòu)性差異，而此差異理應(yīng)與陽虛機體功能活動（代謝）相關(guān)。例如：家族性陽虛質(zhì)Staphylococcus、Enterococcus、Escherichia coli等腸道需氧菌的增加，通常是機體對食物腐熟運化功能低下所見，而益生菌下降為機體正氣虛弱，拮抗外邪能力下降[51]。

1.4 形神構(gòu)成論

中醫(yī)認為人體由形和神構(gòu)成。形為神之宅，即在一定（軀體）形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理機能的基礎(chǔ)上，才可產(chǎn)生心理特征；而神乃行之用，即心理特征也會影響形態(tài)結(jié)構(gòu)和生理機能[30]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為心理壓力及抑郁因素可引起飲食偏好、調(diào)變應(yīng)激激素、炎癥反應(yīng)及自主神經(jīng)反應(yīng)，從而重塑人體腸道菌群結(jié)構(gòu)；而腸菌通過其代謝產(chǎn)物、毒素、及神經(jīng)激素，反過來調(diào)節(jié)宿主的飲食偏好及心情[53]?？梢姡睦硪蛩嘏c體質(zhì)及腸道菌群具有相互影響作用。氣郁質(zhì)及血瘀質(zhì)者易患抑郁癥[54,55]。研究顯示，抑郁癥腸道菌群中Actinobacteria和Firmicutes菌門表達過多，菌屬Bifidobacterium（7%）及Blautia（8%）豐度較高于正常人，而正常人以Prevotella（16%）豐度較高[56]。J R.Kelly等顯示抑郁癥與腸道菌群豐富性及多樣性下降有關(guān)，并將抑郁患者腸道菌群移植到缺乏腸道菌群的大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠接受移植后出現(xiàn)焦慮、快感缺乏等抑郁特征及色氨酸代謝變化[57]，提示腸道菌群可作用于大鼠機能，誘發(fā)抑郁癥。Chung等[56]認為腸道菌群通過戊糖磷酸酯和淀粉及蔗糖代謝過程，影響宿主抑郁情況。雖然目前尚未見有氣郁質(zhì)及血瘀質(zhì)相關(guān)的腸道菌群特征性報道，但可參考抑郁癥腸道菌群特征，結(jié)合氣郁質(zhì)及血瘀質(zhì)向抑郁癥發(fā)展趨向，對其腸菌特征進行探討。

2 證型與腸道菌群關(guān)系

腸道菌群失衡與胃腸道疾病、代謝疾病、免疫類疾病、心腦血管疾病以及精神類疾病等密切相關(guān)[1]，而中醫(yī)學(xué)對許多疾病的診斷均以證為名[58]，即在辨病基礎(chǔ)上以不同證型特有的病理表現(xiàn)為辨證依據(jù)進行診治，故而不少學(xué)者探討不同中醫(yī)病證是否具有其獨特的腸道菌群特征及中藥辨證治療是否影響其腸道菌群結(jié)構(gòu)。

2.1 氣虛證

氣虛證指元氣不足，氣的推動、固攝、防御及氣化功能減退，或臟器組織機能減退，出現(xiàn)氣短、乏力、神疲等臨床表現(xiàn)。梅一嵐[59]發(fā)現(xiàn)脾胃氣虛型消化性潰瘍患者的Actinobacteria較少于健康人、脾胃虛寒兼胃絡(luò)瘀阻證型患者，并提出門水平上的中醫(yī)分型或可從Actinobacteria區(qū)分脾氣虛弱證。Actinobacteria為厭氧細菌，主要包含3個厭氧菌科（Bifidobacteria，丙酸桿菌屬Propionibacteria及棒桿菌屬Corynebacteria）和1個需氧菌科（鏈霉菌屬Streptomyces）。Actinobacteria參與抗性淀粉的生物降解，Bifidobacteria參與亞油酸對共軛亞油酸的轉(zhuǎn)換，而共軛亞油酸具有增強免疫功能、抗糖尿病、抗肥胖癥的作用[60]，故Actinobacteria下降可見脾氣虛弱，脾失健運、正氣不固的表現(xiàn)。

2.2 陽虛證

陽虛證指機體陽氣虧損，溫養(yǎng)、推動等作用減退，具畏寒肢冷為主要表現(xiàn)的虛寒癥候。雷春紅等[61]研究顯示，脾腎陽虛型結(jié)腸腺瘤性息肉患者腸道菌群中種群多樣性顯著低于健康人群，其Firmicutes與Bacteroides（F/B）比值低于健康人群、γ-Proteobacteria豐度值高于健康人群，梭菌綱Clostridia、Blautia、及Ruminococcus豐度值低于健康人群；經(jīng)溫腎健脾方治療后，脾腎陽虛型結(jié)腸息肉患者糞便標(biāo)本中Firmicutes相對豐度明顯上升，Bacteroides及其綱、目、科、屬相對豐度明顯下降，Clostridia及其目、Blautia及瘤胃球菌科Ruminococcaceae的相對豐度明顯升高，其腸菌結(jié)構(gòu)更接近健康人群[62]。

然而，Zhang 等綜合研究脾陽虛患者代謝性特征及其腸道菌群特征分析，發(fā)現(xiàn)脾陽虛患者Firmicutes豐度高于健康人群、Bacteroides豐度低于健康人群、F/B比值高于健康人群，并提出Firmicutes增高主要影響脾陽虛患者能量代謝障礙[63]。F/B 比值現(xiàn)被考慮為代謝綜合征及肥胖癥的相關(guān)指標(biāo)；J.A.Santos-Marcos 等提出代謝綜合征患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化以F/B比值增高，伴見腸菌降解碳水化合物為短鏈脂肪酸（SCFAs）能力下降[64]。研究顯示Firmicutes具348 種代謝途徑，相對Bacteroides的76種代謝途徑較多，故Firmicutes增多意味著宿主具備更多可利用能量（從飲食提?。?，符合與肥胖癥相關(guān)的F/B 比值增大[65]。綜上，F(xiàn)/B 比值增大尚未能作為陽虛證的腸菌特征，但Zhang 等提出的“Firmicutes增高主要影響脾陽虛患者能量代謝障礙”，可能與“濕邪損傷陽氣”的致病特征相關(guān)。

2.3 陰虛證

陰虛證指體內(nèi)陰液虧少，無以制陽，機體失于滋潤、濡養(yǎng)，出現(xiàn)咽干、五心煩熱、盜汗等虛熱癥候。韓苗苗[66]以ERIC-PCR及16S rDNA-RFLP分析番瀉葉加甲狀腺素脾陰虛模型大鼠腸道菌群，結(jié)果顯示ERICPCR 特征條帶340 bp 及16S rDNA-RFLP HaeIII 酶切特征條帶470 bp見于正常大鼠，經(jīng)脾陰虛造模后消失，但經(jīng)中藥治療后又出現(xiàn)，克隆結(jié)果為Lactobacillus等有益菌；16S rDNA-RFLP Hinf I 酶切特征條帶360 bp 未見于正常大鼠，經(jīng)造模后出現(xiàn)，且治療后又消失，克隆結(jié)果為鐵氧化細菌等有害菌，反應(yīng)了陰虛證模型大鼠腸道菌群變化。

2.4 痰濕證

痰濕證多因脾氣不運，濕濁內(nèi)停，聚而生痰，為中醫(yī)證候的一種，臨床多見咳嗽痰多，色白質(zhì)稀，或吐涎沫，或痰鳴喘促，或嘔惡納呆等癥狀表現(xiàn)[67]。痰濕證型中重度痤瘡患者腸桿菌科Enterobacteriaceae低于健康人群，產(chǎn)堿菌科Alcaligenaceae和薩特氏菌屬Sutterella豐度高于健康人群，且未檢測出Prevotella[68]。脾虛痰濕型代謝綜合征患者的腸道總菌群、Bifidobacterium、Lactobacillus數(shù)量顯著低于健康人群，Enterococcus，Escherichia coli，球形梭菌Clostridium coccoides、柔嫩梭菌Clostridium leptum、數(shù)量顯著高于健康人群[69]。目前痰濕證型的相關(guān)腸道菌群研究不多，尚未能概括痰濕證型特屬的腸道菌群。

2.5 濕熱證

濕邪和熱邪相合致病為濕熱證，具有身熱不揚、口渴不欲多飲、泄瀉、尿黃等臨床表現(xiàn)。潰瘍性結(jié)腸炎濕熱證候人群腸道菌群多樣性高于健康人群，其腸菌以乳桿菌屬Lactobacilli、乳桿菌科Lactobacillaceae、Erysipelotrichaceae、Erysipelotrichales等為主，而健康人群以擬桿菌科Bacteroidaceae、Bacteroides、Firmicutes、Clostridium等為主[70]。

人體腸道內(nèi)環(huán)境幾乎為完全無氧狀態(tài)，僅有微量氧氣從腸道上皮細胞滲入腸腔內(nèi)，故人體腸道菌群中主要有厭氧細菌，其次為兼性菌群[71]。付肖巖[72]提出濕熱證與脾虛證腸道菌群的區(qū)別為脾胃濕熱證以需氧菌、Enterococcus增加為主，而脾虛證以Bifidobacterium、Lactobacillus等厭氧菌減少為主。研究顯示，脾胃濕熱證的腹瀉型腸易激綜合征患者腸菌中Enterobacteriaceae、Enterococcus等條件致病菌明顯多于健康人，Bifidobacterium、Lactobacillus等益生菌明顯少于健康人；與脾虛證相比，脾胃濕熱證患者Enterobacteriaceae、Enterococcus、Bifidobacterium、Lactobacillus均明顯增多[73]，提示兩者皆有Bifidobacterium、Lactobacillus等益生菌減少，但脾虛證者尤甚。動物實驗顯示，濕熱證模型腸道菌群中Escherichia coli、Enterococcus、Clostridium等條件致病菌過度增長，而不同病機引起的兩種濕熱證模型出現(xiàn)Bifidobacterium、Lactobacillus等益生菌含量表達差異；因脾陽虛而生內(nèi)濕的濕熱證見有Bifidobacterium、Lactobacillus含量減少，而因濕邪困擾的濕熱證見有Bifidobacterium、Lactobacillus含量增多[74]。故或許益生菌代表人的正氣，正氣虛則益生菌減少，邪實而正不虛則益生菌增多以對抗外邪，其有待進一步研究證實。

濕熱蘊結(jié)型非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）患者中條件致病菌，即Enterobacteriaceae及Staphylococcus含量均明顯多于健康人群，而其Bacteroides、Bifidobacterium、Lactobacillus等益生菌含量均明顯少于健康人群（P＜0.01）；經(jīng)“多烯磷脂酰膽堿膠囊、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊、及加味茵陳五苓散”連續(xù)治療12周后，患者Enterobacteriaceae及Staphylococcus數(shù)量明顯降低，Bacteroides、Bifidobacterium及Lactobacillus數(shù)量明顯提高，其療效優(yōu)于單純西醫(yī)“多烯磷脂酰膽堿膠囊、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊”治療（P＜0.01）[75]?？诜兴幝?lián)合青赤散灌腸治療能改變大腸濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道菌群豐度值；經(jīng)治療后，F(xiàn)irmicutes、Actinobacteria及Bifidobacterium豐度較治前增多，而Proteobacteria、Escherichia coli、Enterococcus等條件致病菌豐度較治前下降，差異均具統(tǒng)計學(xué)意義[76]。葛根芩連湯聯(lián)合二甲雙胍治療II型糖尿病濕熱證患者除改善臨床癥狀和血糖水平外，還可降低Enterobacteriaceae數(shù)量、升高Clostridium及Bifidobacterium數(shù)量，其臨床療效及對腸道菌群的影響顯著性高于單純二甲雙胍治療[77]。綜上所述，濕熱證型的腸道菌群結(jié)構(gòu)以條件致病菌明顯增多，而其正氣虛實或可反應(yīng)于益生菌的多少。

2.6 血瘀證

血瘀證指瘀血內(nèi)阻，血行不暢，出現(xiàn)固定刺痛、腫塊、出血、肌膚甲錯等臨床表現(xiàn)。基于中醫(yī)理論“心與小腸相表里”，郭宗耀[78]探討冠心病血瘀證與腸道菌群的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證大鼠的Lactobacillus及Bifidobacterium數(shù)量明顯減少，Escherichia coli及真菌數(shù)量明顯增多；經(jīng)養(yǎng)心通脈方治療，不僅見其血脂及血液流變指數(shù)改善，還有其腸道菌群失衡的改善，如Lactobacillus及Bifidobacterium數(shù)量的恢復(fù)，提出冠心病血瘀證型可能與腸道菌群失衡存在相互關(guān)系。Lactobacillus及Bifidobacterium均具有抗動脈粥樣硬化作用。兩者通過調(diào)節(jié)免疫細胞、降低促炎性細胞因子而緩解動脈粥樣硬化的發(fā)展；后者還參與共軛亞油酸的形成，而促進抗動脈粥樣硬化、抗糖尿病、抗肥胖等作用[60,79]。然而，Lactobacillus及Bifidobacterium與血瘀證的關(guān)系尚未建立，有待進一步研究證實。

3 展望

該綜述旨為探討體質(zhì)、證型與腸道菌群結(jié)構(gòu)的規(guī)律，以指導(dǎo)中藥針對體質(zhì)及證型來影響腸道菌群結(jié)構(gòu)，進而調(diào)節(jié)其相關(guān)免疫、代謝、消化吸收等作用。已有研究顯示中藥可以通過其益生元特性、細菌抑制性、細菌消除性、胃腸道pH 值調(diào)節(jié)作用、胃腸道轉(zhuǎn)運時間調(diào)節(jié)作用、免疫調(diào)節(jié)作用等，影響腸道菌群結(jié)構(gòu)；并通過中藥引起的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化及機體酶活性變化，影響腸道菌群代謝作用[80]。然而，除上述已知生物醫(yī)學(xué)途徑外，中醫(yī)臨床診治處方仍需結(jié)合中醫(yī)傳統(tǒng)思維以指導(dǎo)用藥。

中醫(yī)證候與腸道菌群關(guān)系的臨床和實驗研究方面，于2003年前主要涉及脾虛證腹瀉的微生態(tài)研究[72]。近年來，隨著人們重視腸道菌群對人體健康的影響，有學(xué)者開始關(guān)注腸道菌群與中醫(yī)體質(zhì)及證候的關(guān)系。這方面研究進展之益有三：①建立腸道菌群與體質(zhì)偏頗的生理病理關(guān)系有助于體質(zhì)調(diào)節(jié)對腸道菌群結(jié)構(gòu)改善的認知；②鑒定病證相關(guān)的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化，可為中醫(yī)診治提供新靶點；③觀察方證對應(yīng)在疾病診治中的腸道菌群變化可揭示其療效機制，為臨床診治添加依據(jù)。

綜上所述，體質(zhì)及證型的相關(guān)腸道菌群研究處于發(fā)芽階段，雖有已知體質(zhì)、證型相關(guān)的腸道菌群差異及優(yōu)勢菌群，但其涉及影響因素較多，如病種、病機、病位等差異，故有待結(jié)合腸道菌群微生物代謝性特征與中醫(yī)理論進一步探討，并確立其因果關(guān)系。