慢性腎小球腎炎的中醫(yī)病機與微觀辨證研究探討＊

劉 瑤，李 偉

（1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 濟南 250014）

慢性腎臟?。–hronic kidney disease，CKD）具有患病率高、知曉率低、合并癥多、預(yù)后差等特點，已成為繼心腦血管疾病、糖尿病和惡性腫瘤之后各國公認的威脅人類健康的世界性難題[1,2]。近年來，CKD 患病率逐年升高，我國橫斷面流行病學研究顯示，成年人群CKD 的總患病率為10.8%，而知曉率僅為12.5%[3]。作為最為常見的一種慢性進展性腎臟疾病，慢性腎小球腎炎（簡稱慢性腎炎），起病隱匿，病理類型復雜多樣，病情纏綿難愈，臨床以血尿、蛋白尿、水腫、高血壓等為主要表現(xiàn)，并伴不同程度的腎功能不全，最新研究顯示，我國40 歲以上人群慢性腎炎的發(fā)病率接近10%，并呈不斷增長趨勢[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學對其發(fā)病機制的研究雖漸趨深入，但仍無行之有效的措施延緩其進展至終末期腎臟?。‥nd-stage renal disease，ESRD）的時間。血液凈化、腎移植術(shù)等腎臟替代治療雖可延長ESRD患者的生命，但高昂的醫(yī)療費用及生活質(zhì)量的下降給患者帶來巨大的經(jīng)濟及精神負擔。因此，控制蛋白尿，保護殘余腎功能，延緩腎纖維化進展，對患者具有至關(guān)重要的意義。

中醫(yī)以整體觀念和辨證論治為特色，強調(diào)辨病與辨證相結(jié)合，突顯個體化治療方式。中醫(yī)藥在慢性腎炎治療方面具有獨特優(yōu)勢，可緩解慢性腎炎患者臨床癥狀，保護殘余腎功能，且中醫(yī)藥價格低廉、毒副作用少，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，將中醫(yī)藥理念恰當運用至慢性腎炎患者的防治過程中，已然成為當前該病治療的大趨勢。然而，中醫(yī)治療疾病的關(guān)鍵在于捕捉病機，《素問·至真要大論》強調(diào)“謹候氣宜，無失病機”、“謹守病機，各司其屬”。病機理論是中醫(yī)基礎(chǔ)理論體系的關(guān)鍵組成部分，只有準確把握各種疾病的根本病機，才能確立正確的治則治法以指導疾病的治療。迄今為止，仍有大量臨床醫(yī)師對慢性腎炎的病機認識趨于局部化、片段化，對蛋白尿、血尿、血肌酐、腎臟病理等指標缺乏中醫(yī)角度整體性、全面性的認識。因此，明辨病機是對慢性腎炎進行辨證施治的前提和基礎(chǔ)。李偉教授在多年臨床實踐基礎(chǔ)上，提出“腎虛濕熱血瘀”是慢性腎炎的基本病機，主張辨病與辨證相結(jié)合，宏觀與微觀相結(jié)合，治療以“補腎化瘀淸泄”立法[5,6]，中西醫(yī)結(jié)合多途徑、全程干預(yù)，以延緩慢性腎炎的進展。

慢性腎炎為現(xiàn)代醫(yī)學的診斷病名，中醫(yī)經(jīng)典文獻并無此名的記載，但根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后特點，可將其歸屬于“慢腎風”、“水腫”、“虛勞”、“尿濁”、“尿血”、“腰痛”等病癥范疇。其病位主要在脾腎，但與五臟相關(guān)，病機總屬本虛標實，“本虛”為首要因素，以腎虛為主，貫穿疾病始終；濕熱、瘀血等邪實亦出現(xiàn)于慢性腎炎的不同病理階段，腎虛、濕熱、血瘀三者相合，共同構(gòu)成慢性腎炎的基本病機。臨床上應(yīng)根據(jù)慢性腎炎的不同時期和病邪的不同類型辨證施治。

1 腎虛是慢性腎炎發(fā)生的基礎(chǔ)和關(guān)鍵

慢性腎炎之臟腑虛損，多見肺、脾、腎等臟俱損，以腎虛為關(guān)鍵。《景岳全書》云：“虛邪之至，害歸少陰，五臟所傷，窮必及腎”，久病及腎，腎病多虛，腎虛是慢性腎炎發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)[7]。腎為先天之本，元氣之根。《素問·六節(jié)藏象論》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”。腎藏先天之精，與現(xiàn)代醫(yī)學中腎臟分泌前列腺素A2、利鈉肽等血管活性物質(zhì)及促紅細胞生成素、1-羥化酶等激素類物質(zhì)的功能相吻合[8]，亦與衰老相關(guān)基因Klotho的生物學效應(yīng)緊密相關(guān)[9]。腎精封藏為用，宜固不宜泄，是人體生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)和原動力。腎精化腎氣，腎氣分陰陽，腎陰、腎陽是五臟陰陽之本。腎精氣充沛，陰陽平衡，蒸騰氣化功能正常，各臟腑功能協(xié)調(diào)，水液得以正常輸化、排泄。精微藏泄互用，即不引發(fā)水腫、蛋白尿等癥，正如《素問遺篇·刺法論》言：論正氣存內(nèi)，邪不可干”。慢性腎炎患者病情常纏綿不愈，出現(xiàn)“久病必虛”的病機轉(zhuǎn)化。腎虛精虧，臟腑失濡，氣血津液輸化失常，濕熱、瘀濁等病理產(chǎn)物內(nèi)生，久積不去，進而傷陰耗氣，虛而致實，因?qū)嵍?，本虛標實，虛實夾雜。腎精虧虛，則腰膝酸軟、神疲乏力、眩暈耳鳴；久虛及脾，脾腎陽虛，氣化失司，則畏寒肢腫、小便清長、夜尿頻多；腎關(guān)閉阻，開闔不利，濁毒滯留，精微失攝，引發(fā)氮質(zhì)血癥、蛋白尿、低蛋白血癥；腎陰耗損，肝陰失養(yǎng)，陰不制陽，虛火傷絡(luò)，血溢脈外，發(fā)為尿血之證。縱觀諸國醫(yī)大家對慢性腎炎病機的認識，“本虛標實”的觀點趨于一致。國醫(yī)大師張大寧認為慢性腎炎是腎本臟疾病，腎虛是其發(fā)病關(guān)鍵[10]；黃春林主張慢性腎炎蛋白精微隨尿漏出所致的“尿濁”與脾腎虧虛直接相關(guān)[11]；葉景華教授強調(diào)臟腑辨證與三焦辨治相結(jié)合，臟腑氣血失調(diào)尤其是脾腎正氣虧虛是慢性腎炎重要的內(nèi)在機制[12]；孫偉教授主張慢性腎炎的發(fā)生由內(nèi)外因兩方面決定，內(nèi)因腎虛是主因，為發(fā)病之本[13]?；诹餍胁W調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎炎早期多以陰虛、氣虛為主，中期多見氣陰兩虛，晚期病情危重，多為陰陽兩虛之證[14,15]，提示臨床治療應(yīng)注重益腎養(yǎng)陰，扶正固本，從而增強機體免疫功能，避免觸發(fā)因素，減少西藥毒副作用[16]。

近年研究證實，腎虛證型與血尿指標、免疫指標、腎臟病理等微觀量化指標存在一定的相關(guān)性。蔡振華[17]等對129 例慢性腎炎虛證患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，氣陰兩虛證患者血白蛋白含量最高，而脾腎陽虛證患者含量最低；24 h 尿蛋白在各虛證中的含量與血白蛋白量呈負相關(guān)。此外，氣陰兩虛證患者尿紅細胞明顯增多，與中醫(yī)氣虛失攝，血不循經(jīng)，經(jīng)尿而出的觀點相吻合。亦有研究表明，隨著脾腎氣虛、氣陰兩虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛等本虛證候的漸趨加重，血尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（Serum creatinine，Scr）水平呈逐級遞增之勢[18]。免疫指標方面，慢性腎炎肝腎陰虛證、脾腎陽虛證患者，血清免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）、IgG、分化簇3（Cluster of differentiation 3，CD3+）水平及CD4+/CD8+比值均較正常者有所下降，且陽虛證降低更為顯著，提示慢性腎炎陰陽失衡患者可能存在一定程度的免疫功能缺陷[19-20]；作為紅細胞免疫功能的觀察指標，慢性腎炎患者外周血紅細胞膜C3b受體花環(huán)率（Erythrocyte membrane C3breceptor rosette rate，E-C3bR）水平低于正常者，而在各虛證證型中，脾腎陽虛證患者E-C3bR水平最低[21]，腎虛所導致的機體免疫功能紊亂是引發(fā)慢性腎炎的關(guān)鍵。腎臟病理方面，基于慢性腎炎病程長及糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等西藥應(yīng)用時間久的特點，各虛證證型中，陰虛證多見于系膜增生性腎小球腎炎、增生硬化性腎小球腎炎；氣陰兩虛證則多見于系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病、毛細血管內(nèi)皮增生性腎炎及局灶節(jié)段性腎小球硬化癥[22]。慢性腎炎病程遷延及病變進展過程中出現(xiàn)的腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化及殘余腎單位的減少均是腎精虧虛的病理表現(xiàn)[23]。此外，基于衰老基因Klotho在腎內(nèi)的生物學效應(yīng)，有研究表明，Klotho基因敲除或突變鼠可作為腎虛精虧的標準動物模型[24]，意味著通過上調(diào)Klotho蛋白的體內(nèi)表達水平，可在一定程度上達到補腎填精的效果，從而為腎虛疾病的治療指明新的方向。

2 濕熱是慢性腎炎遷延不愈和持續(xù)發(fā)展過程中的基本環(huán)節(jié)

吳崐在《醫(yī)方考》中云：“下焦之病，責之濕熱?！睗駷殛幮?，重濁黏滯，易襲陰位，而腎居下焦，與腎同氣相求。濕固于腎，腎氣失調(diào)，濕不易化，與熱雜合，化生濕熱。濕熱之邪膠固蘊結(jié)于腎，難以消散，成為慢性腎炎纏綿難愈、反復遷延的重要原因[25]。濕熱之邪，既可外受，又可內(nèi)生，內(nèi)外合邪，濕從熱化，形成濕熱。此外，長期服用糖皮質(zhì)激素等陽熱藥物所造成的藥源性損害，常使機體陰陽失衡，陰虛陽亢，水火不濟，濕從陽化熱；大劑量應(yīng)用免疫抑制劑所引發(fā)的各種細菌感染，以及脾腎陽虛患者過服溫補類藥物，均可能引發(fā)濕熱癥候的出現(xiàn)[26]。正如清代醫(yī)家薛雪所言：言太陰內(nèi)傷，濕飲停聚，客邪再至，內(nèi)外相引，故病濕熱?！狈?、脾、腎功能失調(diào)，水濕停聚，與熱毒相兼為患，彌漫三焦，壅阻氣機，腎絡(luò)受損，血運失常。因此，濕熱作為慢性腎炎的致病因素及病理產(chǎn)物，并非孤立存在，而是與水濕、瘀血相互影響，互為因果，并貫穿于疾病始終。

慢性腎炎早期，濕熱侵襲的部位除腎之外，還有上呼吸道、口腔、皮膚、腸道、尿路等部位，常出現(xiàn)發(fā)熱、咽喉腫痛、面浮肢腫、身重困倦、皮膚瘡瘍癤腫、汗出黏膩、尿色黃濁或多泡沫、肉眼或鏡下血尿、蛋白尿、大便黏滯不爽等癥狀。慢性腎炎中期，濕熱之邪多乘虛侵襲，加重上述癥狀，或誘發(fā)病情復燃。慢性腎炎晚期，脾腎衰敗，除原有臟器虛衰的臨床癥狀外，常伴隨脘腹脹滿、納呆、惡心嘔吐、全身浮腫、皮膚瘙癢、口有尿味等表現(xiàn)。藥源性損傷所致的濕熱證患者，還常見滿月臉、水牛背、面部油膩、痤瘡、肥胖、口干等庫欣綜合征表現(xiàn)[27]。濕熱壅滯中焦，脾氣不升，或蘊于下焦，腎精不藏，精微失攝，發(fā)為蛋白尿；濕熱困脾，脾虛失攝，或濕熱傷絡(luò)，迫血妄行，而生血尿；水濕泛溢肌膚，則見水腫。濕熱重濁黏滯、炎熱燔灼的雙重致病特點，使其成為慢性腎炎病變進展過程中的基本環(huán)節(jié)。

慢性腎炎患者在腎臟炎癥活動加劇時更多地表現(xiàn)為濕熱證。一些實驗室指標可作為微觀辨證指標對濕熱證的判定有一定的提示作用。研究發(fā)現(xiàn)，IgA 腎病濕熱證患者肉眼血尿、蛋白尿、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-glucosaminidase，NAG）、尿唾液酸（Sialic acid，SA）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清可溶性細胞黏附因子-1（Soluble inter-cellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）等檢查指標均較非濕熱證患者有所升高[28-31]。另有研究指出，原發(fā)性系膜增生性腎炎（Mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN）濕熱證患者血膽固醇（Cholesterol，CHO）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、血纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）均高于非濕熱證患者，而IgA、IgM、IgG 及補體C3 則顯著低于非濕熱證患者[32]，與濕熱生瘀傷正的中醫(yī)理論基本吻合。濕熱不僅與慢性腎炎的病情活動和免疫炎癥反應(yīng)直接相關(guān)，也是誘發(fā)和加重腎功能損害的關(guān)鍵因素。此外，濕熱更易導致感染，與血尿、蛋白尿的加重及炎癥指標的升高呈正相關(guān)。MsPGN、IgA 腎病等慢性腎炎濕熱證患者在病理上多表現(xiàn)為腎小球固有細胞增多，系膜基質(zhì)增生，間質(zhì)炎性細胞浸潤，小管上皮細胞變性[33-34]，腎系膜區(qū)不規(guī)則電子致密物沉積，循環(huán)免疫復合物（Circulating immunocomplex，CIC）及紅細胞免疫復合物花環(huán)率升高，從而活化核因子-kB（Nuclear factor-kB，NF-kB）信號通路，上調(diào)RelA（P65）表達，增加腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、IL-1、單核細胞趨化蛋白-1（Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）的釋放，促進系膜細胞增生[35-39]，進一步加重腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化，提示“濕熱”是導致腎小球病理及免疫相關(guān)指標變化的關(guān)鍵因素[40]，并為臨床慢性腎炎濕熱證的確定提供組織形態(tài)學指標和病理辨證依據(jù)?？傊?，濕熱不除，蛋白難消，祛邪可匡正，積極做好清熱利濕，對于控制病情進展，保護腎功能具有重要的價值和意義。

3 血瘀是慢性腎炎發(fā)病及病機演變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

腎虛作為慢性腎炎的病機關(guān)鍵是形成血瘀的重要因素之一。腎虛分氣虛、陰虛、陽虛、血虛四類?！蹲x醫(yī)隨筆·承制生化論》曰：“氣虛不足以推血，則血必有瘀。[41]”元氣既虛，必不能達于血管；血管無氣，必停流而瘀。腎陰虛則火旺，火灼津液，血行瘀滯；腎陽虛，血脈失于溫養(yǎng)，寒凝瘀阻，正如《素問·調(diào)經(jīng)論》中言：“寒獨留，則血凝泣，凝則脈不通。[42]”精血同源互生，腎精虧虛，無以化血，血脈失濡，澀滯而瘀。因此，腎虛乃血瘀之本。此外，痰濁、水濕、濕熱等邪實亦可引發(fā)血瘀之證?！夺t(yī)貫》云：“痰也，血也，水也，一物也。[43]”痰瘀同源而同治?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論篇》曰：“孫絡(luò)水溢則有留血。[42]”血水相通，水濕停聚，阻滯氣機，氣滯而瘀。濕熱黏滯纏綿，易與瘀血膠結(jié)，如丹溪云：“濕熱熏蒸而為瘀?！毖⒀獰嵋嗫芍吗?，《醫(yī)林改錯》有云：“血受寒則凝結(jié)成塊，血受熱則煎熬成塊[44]”。慢性腎炎治療中普遍應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等均屬溫燥之品，易灼血而成瘀。上述諸多因素相合，使血瘀貫穿于慢性腎炎的全過程，成為誘發(fā)并加重慢性腎炎的主要病理因素。

瘀象在慢性腎炎早期階段的表現(xiàn)多集中于腰痛癥狀及舌質(zhì)紫暗、瘀斑瘀點、舌下絡(luò)脈紫黑迂曲等舌象改變上；慢性腎炎中晚期，瘀象更多地表現(xiàn)于微觀結(jié)構(gòu)、功能的改變和累及他臟所引發(fā)的功能失常上，前者可表現(xiàn)為腎小球硬化、間質(zhì)纖維化等特征性的病理變化以及脂質(zhì)代謝、凝血功能的異常，后者則表現(xiàn)為胸痹心痛、瘀阻胃痛、絡(luò)瘀脅痛等多器官損傷。血聚成瘀，閉阻腎絡(luò)，氣血流泄不通，發(fā)為腰痛；腎絡(luò)失固，精微下泄，隨尿而出，形成蛋白尿；血不循經(jīng)，溢出脈外，隨尿而下，則發(fā)血尿；水液代謝失常，泛溢肌膚，而生水腫，諸因素交互作用，致使本病纏綿遷延，預(yù)后欠佳。

慢性腎炎血瘀證與腎臟病理指標亦有一定的相關(guān)性。研究證實，IgA腎病血瘀證與Hass Ⅳ級、毛細血管襻壞死、球囊粘連、毛細血管內(nèi)微血栓形成、基底膜缺血性皺縮或缺血性球性硬化、纖維新月體形成、小動脈管壁玻璃樣變、多灶狀間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮、高密度的大塊狀電子致密物在系膜區(qū)沉積等微觀病理改變密切相關(guān)，在一定程度上反映IgA 腎病的病理損害程度、活動性與慢性病變及預(yù)后[45,46]。此外，一些血、尿等實驗室指標與慢性腎炎血瘀證之間的相關(guān)性亦受到諸多醫(yī)家的重視。膜性腎?。∕embranous nephropathy，MN）患者普遍存在血脂、脂蛋白及載脂蛋白的異常改變，較其他腎小球疾病患者更容易并發(fā)血栓栓塞性疾病，為臨床中醫(yī)辨證論治血瘀證提供參考[47]。此外，慢性腎炎血瘀證患者血FIB、SCr、血栓素A2（Thromboxane A2，TXA2）、纖溶酶原激活物抑制劑（Plasminogenactivator inhibitor-1，PAI）、血小板（Platelet，PLT）以及尿紅細胞、尿蛋白等指標明顯高于非血瘀證患者，而活化部分凝血活酶時間（Activated partial thromboplastin time，APTT）、組織型纖溶酶原激活劑（Tissue-type plasminogenactivator，tPA）則顯著低于非血瘀患者[48-50]，反映出慢性腎炎血瘀證患者血液的高凝狀態(tài)，且上述指標的異?？勺鳛槁阅I炎血瘀證產(chǎn)生的現(xiàn)代醫(yī)學基礎(chǔ)之一。血瘀證的主要微觀表現(xiàn)除血流動力學紊亂及微循環(huán)障礙外，亦包括感染、免疫炎癥等病理變化。TNFα、轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming growth factor beta，TGF-β）、血小板源性生長因子（Platelet derived growth factor，PDGF）、上皮生長因子（Epidermal growth factor，EGF）、纖維母細胞生長因子（Fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、PAI-1、IL-6、血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）、CRP等多種炎癥因素含量的變化亦在一定程度上反映慢性腎炎血瘀證的存在與否[51-54]。因此，臨床診療應(yīng)重視活血化瘀，對于離經(jīng)之血所致的血尿，理應(yīng)寓止血于活血之中。

慢性腎炎腎虛、血瘀、濕熱互為因果，相干為病。陳香美[55]等對1 016例IgA腎病患者中醫(yī)證候進行多中心調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，腎氣虛、陰虛是IgA腎病的主要證候表現(xiàn)，兼證多表現(xiàn)為濕熱（31.6%）[56]和血瘀（28.9%）[57]。腎主水，司機體水液代謝，腎臟虛損，連及他臟，三焦氣化不利，機體水液輸化障礙，水濕內(nèi)停，郁久化熱，濕熱內(nèi)生；濕性黏膩重濁，易阻滯氣機，久病氣血推行不利，血絡(luò)之中必有瘀凝；血滯為瘀，瘀血不去，新血不生，腎失濡養(yǎng)，虛損漸趨加重。腎虛是慢性腎炎發(fā)生的內(nèi)因，是疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)條件。濕熱與瘀血既是慢性腎炎的致病因素又是其病理產(chǎn)物，是慢性腎炎發(fā)病及病機演變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，影響著疾病的進展與轉(zhuǎn)歸。慢性腎炎雖然病機復雜，但總屬本虛標實之證，腎虛為本，濕熱、血瘀為標，三大病機相互影響，貫穿于慢性腎炎的整個病理進程中。近年來，隨著中醫(yī)學對慢性腎炎病機認識的漸趨深入，利用分子生物學、細胞生物學、微循環(huán)學等現(xiàn)代研究方法探討慢性腎炎的診治日益成為熱點，且擁有廣泛的研究前景。作為醫(yī)學工作者，在慢性腎炎診治過程中，當厘清病機之間的主次關(guān)系，上溯其源，中究其情，下察其變，同時，謹守辨病與辨證相結(jié)合、宏觀與微觀相結(jié)合的診療模式，積極推進臨床證候的微觀量化研究，將中醫(yī)宏觀辨證與腎臟病理的客觀指標密切結(jié)合，充分展現(xiàn)中醫(yī)證型反映病情輕重與疾病本質(zhì)的優(yōu)勢，為臨床診治提供重要的線索。