糖尿病與認(rèn)知障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

劉惠，馬雅軍，胡志灝，李曉東，李淑娟

糖尿病是一種常見的代謝障礙性疾病，可導(dǎo)致多種慢性并發(fā)癥，如心腦血管疾病、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變及周圍神經(jīng)病變等。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全世界糖尿病患病率在過去50年內(nèi)呈現(xiàn)升高趨勢，預(yù)計(jì)到2030年全球糖尿病患者數(shù)量將達(dá)到5.92 億且糖尿病及其并發(fā)癥將成為世界第七大死亡原因［1］。近年來，糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙逐漸受到關(guān)注，并已證實(shí)糖尿病與認(rèn)知障礙有關(guān)。本文主要綜述了1 型、2 型糖尿病患者認(rèn)知功能改變、腦影像學(xué)特征、危險(xiǎn)因素及其血管性危險(xiǎn)因素的控制、診斷、管理等，以期為糖尿病患者認(rèn)知障礙的科學(xué)管理提供參考。

1 1 型糖尿病

1.1 認(rèn)知功能改變 神經(jīng)心理學(xué)研究表明，與非糖尿病個(gè)體相比，1 型糖尿病患者認(rèn)知功能存在輕度異常，尤其是在一般智力、精神運(yùn)動(dòng)速度及心理靈活性方面［2］。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，與無糖尿病者相比，成人1 型糖尿病患者整體認(rèn)知功能、視覺感知功能評(píng)分略有差異，其認(rèn)知功能評(píng)分較無糖尿病者降低0.3～0.7 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（SD），平均降低0.5 個(gè)SD，但學(xué)習(xí)、記憶功能評(píng)分未受明顯影響［2］。由于1 型糖尿病多見于兒童期或成年早期，因此成人1 型糖尿病患者認(rèn)知功能減退可能從兒童期就已存在。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，與無糖尿病者相比，≤19 歲的1 型糖尿病患者認(rèn)知功能評(píng)分降低0.2 個(gè)SD［3］。研究表明，1 型糖尿病早期認(rèn)知功能減退最快，之后進(jìn)展較緩慢［4］；DCCT 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，1 型糖尿病患者隨訪18年期間未出現(xiàn)明顯認(rèn)知功能減退［5］，但部分小型子隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)部分1 型糖尿病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能減退加速現(xiàn)象，尤其是1 型糖尿病晚期伴微血管病變患者［6］。目前，70 歲及以上1 型糖尿病患者認(rèn)知功能改變及其與癡呆之間的關(guān)系尚不明確，仍有待進(jìn)一步研究。

1.2 腦影像學(xué)特征 1 型糖尿病并認(rèn)知障礙患者顱腦磁共振成像（MRI）檢查結(jié)果主要表現(xiàn)為腦結(jié)構(gòu)異常。研究表明，與無糖尿病者相比，中年1 型糖尿病患者額葉、邊緣葉及中央后回灰質(zhì)體積均縮小，其中額葉灰質(zhì)體積縮小6%～19%，中央后回灰質(zhì)體積縮小8～13%［7］，且額葉、邊緣葉及中央后回灰質(zhì)體積縮小多始于兒童期，兒童1 型糖尿病患者腦灰質(zhì)體積縮小約4%［8］。此外，有研究通過擴(kuò)散張量成像（DTI）及功能性磁共振成像（fMRI）發(fā)現(xiàn)，1 型糖尿病患者大腦網(wǎng)絡(luò)受到干擾且與認(rèn)知功能減退有關(guān)［9］?？傊P(guān)于1 型糖尿病與腦小血管病的關(guān)系研究報(bào)道較少，二者之間的關(guān)系尚不明確。

1.3 危險(xiǎn)因素 目前，早發(fā)糖尿病是目前公認(rèn)的成年1 型糖尿病患者認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素，其機(jī)制主要與早發(fā)糖尿病導(dǎo)致發(fā)育中的大腦代謝紊亂有關(guān)［4］。研究表明，伴有周圍微血管并發(fā)癥及大血管病變的1 型糖尿病患者表現(xiàn)出精神運(yùn)動(dòng)效率加速下降［10］；有小樣本量病例系列研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重低糖血癥與1 型糖尿病患者認(rèn)知功能減退有關(guān)［4］，但基于橫斷面研究的Meta 分析及DCCT 試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重低糖血癥與1型糖尿病患者認(rèn)知功能減退有關(guān)［2，5］。此外，還有研究表明吸煙、高血壓及體質(zhì)指數(shù)升高等血管性危險(xiǎn)因素與中年1 型糖尿病患者認(rèn)知功能減退有關(guān)［10］。

2 2 型糖尿病

2.1 認(rèn)知功能改變 2 型糖尿病患者認(rèn)知功能改變可能開始于糖尿病前期并隨著時(shí)間推移而微妙地進(jìn)展。一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，糖尿病與遺忘性及非遺忘性輕度認(rèn)知功能損傷（MCI）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)［11］，但校正其他血管性危險(xiǎn)因素后糖尿病與非遺忘性MCI 的相關(guān)性減弱［12］，而在遺忘性或非遺忘性MCI 患者中，伴有糖尿病者進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是不伴糖尿病者的1.5～3.0 倍［13］。一項(xiàng)包含30 000 例患者（其中約16%存在2 型糖尿?。?1 項(xiàng)研究的Meta 分析結(jié)果顯示，與無糖尿病者相比，有糖尿病者發(fā)生癡呆的RR 為1.51〔95%CI（1.31，1.74）〕［14］，即每15 例癡呆患者中有1 例可歸因于糖尿病。

2.2 腦影像學(xué)特征 2 型糖尿病相關(guān)腦萎縮性改變主要表現(xiàn)為全腦或局部腦組織容積減少。與單純阿爾茨海默病患者相比，阿爾茨海默病伴2 型糖尿病患者腦皮質(zhì)萎縮表現(xiàn)更明顯［15］。2 型糖尿病并認(rèn)知障礙患者顱腦MRI 檢查結(jié)果主要表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)顳葉、前扣帶回、內(nèi)側(cè)額葉灰質(zhì)損失及額葉、顳葉白質(zhì)損失［16］。研究表明，不對(duì)稱性海馬萎縮（右側(cè)大于左側(cè)）可能與2 型糖尿病患者認(rèn)知障礙有關(guān)［17］；與非糖尿病患者相比，2 型糖尿病患者腔隙性腦梗死發(fā)生率升高1 倍，腦白質(zhì)高信號(hào)數(shù)量增加約20%［18］，而腦結(jié)構(gòu)與功能連接改變雖與特定臨床癥狀或體征無明顯關(guān)系，但其與2 型糖尿病患者認(rèn)知功能改變有關(guān)［19］，因此今后的研究應(yīng)進(jìn)一步深入觀察腦連接標(biāo)志物對(duì)2 型糖尿病患者認(rèn)知功能減退的預(yù)測價(jià)值。

2.3 危險(xiǎn)因素 一項(xiàng)樣本量適中的橫斷面研究表明，2 型糖尿病患者存在輕微認(rèn)知功能改變，但其危險(xiǎn)因素與MCI 及癡呆的危險(xiǎn)因素并不一定相同［20］，而2 型糖尿病患者M(jìn)CI 及癡呆的危險(xiǎn)因素鑒別較復(fù)雜，需大樣本量隊(duì)列研究及隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)。目前，以糖化血紅蛋白（HbA1c）為標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者血糖控制情況與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系研究尚存在爭議［20］：迄今為止樣本量最大的一項(xiàng)研究證實(shí)，HbA1c與2 型糖尿病患者認(rèn)知功能改變的關(guān)系要么很弱、要么缺失［21］，但有研究證實(shí)HbA1c＞10%或＞86 mmol/L 時(shí)會(huì)明顯增加2 型糖尿病患者癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［22］。研究表明，糖尿病周圍微血管并發(fā)癥如糖尿病腎病與2 型糖尿病患者認(rèn)知功能減退［23］及癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)［24］，而由于認(rèn)知障礙可增加低糖血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)且其可能是糖尿病自我管理障礙引起的用藥錯(cuò)誤所致，因此嚴(yán)重低糖血癥對(duì)65 歲以上2 型糖尿病患者認(rèn)知功能減退及癡呆的影響似乎是雙向的［25］。有研究表明，抑郁癥與2 型糖尿病之間存在一定的雙向聯(lián)系［26］，一項(xiàng)大型隊(duì)列研究結(jié)果顯示，抑郁癥可使2 型糖尿病患者癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高1 倍［27］，但也有研究認(rèn)為認(rèn)知障礙、抑郁癥會(huì)在2 型糖尿病患者中獨(dú)立發(fā)生，輕度抑郁患者認(rèn)知功能并無明顯改變［28］。近年研究發(fā)現(xiàn)，與體質(zhì)量正常者相比，超重、肥胖的2 型糖尿病患者大腦皮質(zhì)厚度及白質(zhì)損傷較重，精神運(yùn)動(dòng)效率出現(xiàn)改變，提示肥胖可能會(huì)對(duì)2 型糖尿病患者認(rèn)知功能產(chǎn)生一定影響［29］。

3 血管性危險(xiǎn)因素的控制

DCCT 試驗(yàn)通過對(duì)比強(qiáng)化胰島素治療（每日注射3 次或以上胰島素或持續(xù)皮下注射胰島素）與常規(guī)胰島素治療（每日注射1～2 次胰島素）對(duì)1 型糖尿病患者認(rèn)知功能的影響發(fā)現(xiàn)，采用強(qiáng)化胰島素治療者HbA1c降低2%，但認(rèn)知功能并無明顯改善［30］。一項(xiàng)為期6.3年的前瞻性研究結(jié)果顯示，HbA1c介于8.0%～8.9%或≥9.0%時(shí)1 型糖尿病患者癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別升高65%、79%，但HbA1c介于6.0%～7.9%時(shí)癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)反而減低45%，提示血糖控制情況會(huì)對(duì)1 型糖尿病患者癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響［31］。有研究表明，強(qiáng)化血糖控制可改善2 型糖尿病患者記憶力及注意力［32］；一項(xiàng)為期5年的隨訪研究證實(shí)，口服降糖藥物可有效降低糖尿病患者M(jìn)CI 轉(zhuǎn)化為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)［33］，但部分大型隨機(jī)試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血糖控制對(duì)2 型糖尿病患者認(rèn)知功能的長期益處［25］。ACCORD-MIND 研究［34］是目前為止唯一一項(xiàng)專門評(píng)估降壓或降脂治療對(duì)2 型糖尿病患者認(rèn)知功能減退潛在影響的研究，該研究結(jié)果顯示，為期40 個(gè)月的強(qiáng)化降壓及降脂治療并未改善2 型糖尿病患者認(rèn)知功能，但卻發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降壓治療與腦萎縮加速、進(jìn)展有關(guān)［34］。研究證實(shí)，控制心血管性危險(xiǎn)因素有可能會(huì)降低一般人群認(rèn)知障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［35］，但目前關(guān)于控制心血管性危險(xiǎn)因素對(duì)糖尿病患者認(rèn)知障礙的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果喜憂參半。

4 糖尿病患者認(rèn)知障礙的診斷

不同嚴(yán)重程度、不同階段的認(rèn)識(shí)障礙患者預(yù)后及管理方式不同，因此準(zhǔn)確地診斷及鑒別診斷糖尿病患者認(rèn)知障礙及其嚴(yán)重程度、階段等具有重要臨床意義［20］。糖尿病與MCI、癡呆等認(rèn)知功能改變有關(guān)，但部分糖尿病患者僅存在部分輕微認(rèn)知功能改變且不太會(huì)對(duì)日常生活及工作產(chǎn)生影響，因此可定義為糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能減退。多數(shù)糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能減退患者認(rèn)知功能篩查如蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)量表（MMSE）結(jié)果一般是正常的，神經(jīng)心理學(xué)測試敏感性一般，因此糖尿病患者有認(rèn)知功能減退相關(guān)主訴但大部分生活和工作職能保留時(shí)可考慮糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能減退的診斷。需要指出的是，抑郁癥也可以表現(xiàn)為認(rèn)知障礙，因此需注意進(jìn)行鑒別診斷。此外，甲狀腺功能減退癥、維生素缺乏癥、貧血、腎臟或肝臟功能不全等也可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙，需對(duì)癥治療并在癥狀好轉(zhuǎn)后再次評(píng)估其認(rèn)知功能。由于在群體水平上與糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能減退有關(guān)的顱腦MRI 改變并不能在個(gè)體中被有效檢出和分類，因此腦影像學(xué)檢查尚不能為糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能減退的診斷和評(píng)估提供有效信息，部分研究偶然發(fā)現(xiàn)的輕微腦白質(zhì)高信號(hào)等似乎對(duì)個(gè)體沒有臨床意義。

5 糖尿病患者認(rèn)知障礙的管理

目前，對(duì)于糖尿病并認(rèn)知障礙患者，臨床尚無特效的治療方法，部分患者可考慮心理治療及認(rèn)知康復(fù)治療，而由于糖尿病患者認(rèn)知障礙進(jìn)展較緩慢，因此多數(shù)糖尿病并認(rèn)知障礙患者預(yù)后較好，尤其是年齡＜60 歲以下者［20］。對(duì)于糖尿病伴MCI 或癡呆患者，目前尚無特定治療方案，其治療方法與單純MCI 或癡呆患者一致。需要注意的是，糖尿病患者認(rèn)知障礙與血糖控制不良有關(guān)，血糖控制不良可導(dǎo)致糖尿病并認(rèn)知障礙患者住院頻率增加及嚴(yán)重低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，尤其是伴有執(zhí)行功能損傷者［36-37］，因此臨床應(yīng)注意評(píng)估其自我管理能力及治療依從性，并考慮適當(dāng)放寬血糖控制目標(biāo)或動(dòng)態(tài)監(jiān)測高危人群胰島素水平等［38］，而養(yǎng)成良好的生活方式（包括控制飲食和運(yùn)動(dòng)）可能會(huì)改善糖尿病并認(rèn)知障礙患者與認(rèn)知功能有關(guān)的大腦區(qū)域神經(jīng)元可塑性［39］。

6 小結(jié)與展望

糖尿病與認(rèn)知障礙相關(guān)，糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能改變主要包括糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能減退、MCI 及癡呆，但上述3 種認(rèn)知功能改變并不一定是一個(gè)連續(xù)過程且治療方法、預(yù)后不同，但目前臨床尚無防治糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙的特定方法，因此進(jìn)一步深入研究并提高對(duì)糖尿病患者認(rèn)知障礙的認(rèn)知及診斷水平有助于減少用藥錯(cuò)誤及低糖血癥的發(fā)生，從而及早制定有針對(duì)性的治療方案、改善患者預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：李淑娟負(fù)責(zé)選題設(shè)計(jì)、論文修改、審校，并對(duì)文章負(fù)責(zé)；劉惠、李曉東、馬雅軍、胡志灝負(fù)責(zé)資料收集和整理，劉惠撰寫論文。

本文無利益沖突。