不同調(diào)脂策略在心血管疾病中的研究應(yīng)用進(jìn)展

劉 宇 綜述，程 標(biāo)，2 △ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

眾所周知，血脂異常是冠心病(CHD)的重要危險(xiǎn)因素[1]之一。對于已確診冠心病的患者，使用調(diào)脂藥物降低心血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是非常重要的[2]。美國指南推薦高強(qiáng)度調(diào)脂藥物治療使冠心病患者的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低至少50%[3]。歐洲的指南推薦LDL-C目標(biāo)<1.8 mmol/L(70 mg/dl)或已確定冠心病患者LDL-C降低至少50%[4]。在我國也是主要使用藥物降低LDL-C水平。從2005～2008年，有3400萬成人接受了降LDL-C的藥物治療[5]。目前用于治療血膽固醇升高的一線用藥仍然是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(他汀類藥物)，在過去的二十年中一系列臨床試驗(yàn)證明，他汀類藥物是阻礙膽固醇合成從而降低體內(nèi)LDL-C的有效、安全的藥物[6]。目前，針對不同調(diào)脂策略在心血管疾病中的應(yīng)用已進(jìn)行了大量的臨床研究，現(xiàn)將近年來臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 他汀類藥物在心血管疾病中的應(yīng)用

1.1 他汀降低LDL-C水平的作用他汀類藥物主要是通過對 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A還原酶的抑制作用，降低患者血清中 LDL-C 的水平[7]。有研究提示[8]，使用他汀藥物調(diào)脂治療不僅可以降低患者血脂水平，還可以減少心血管不良事件(MACE事件)，降低患者死亡率。治療達(dá)新目標(biāo)試驗(yàn)(TNT)[9]選取 2000 例高脂血癥合并冠心病患者，隨機(jī)分為安慰劑和阿托伐他汀治療組，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑治療組相比，他汀組主要MACE事件的相對危險(xiǎn)明顯降低(P< 0.0001)。在他汀類藥物與對照組的21項(xiàng)試驗(yàn)中[10]，每降低1.0 mmol/L的LDL-C，主要血管事件發(fā)生率顯著下降22%(P<0.0001)。

1.2 他汀穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)動脈斑塊的作用他汀類藥物在心血管的益處不僅與其調(diào)脂作用有關(guān)，還與其非脂質(zhì)作用有關(guān)。多項(xiàng)研究表明[11]，使用他汀類藥物治療可以通過降低血清中的LDL-C，而達(dá)到穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的作用。使血液中的LDL-C降低30%，可以達(dá)到穩(wěn)定動脈粥樣斑塊的作用，使LDL-C降低50%，可以達(dá)到逆轉(zhuǎn)甚至消退斑塊的作用[12]。有動物實(shí)驗(yàn)表明，他汀類藥物促進(jìn)斑塊消退的主要機(jī)制是通過減少斑塊巨噬細(xì)胞的數(shù)量[13]。他汀類藥物對斑塊的穩(wěn)定作用有益于急性冠狀動脈綜合征的患者。在REVERSAL[14]研究中，首次證明了他汀藥物具有穩(wěn)定冠脈斑塊的作用，比較他汀類降脂藥物的強(qiáng)化劑量(阿托伐他汀80 mg/d)和標(biāo)準(zhǔn)劑量(普伐他汀 40 mg/d)兩種降脂方案對冠狀動脈粥樣斑塊的影響。結(jié)果顯示，強(qiáng)化治療組動脈粥樣斑塊體積百分比較基線值下降了 0.4%(P= 0.98)；標(biāo)準(zhǔn)劑量治療組動脈粥樣硬化斑塊體積百分比較基線值增加了 2.7%(P= 0.02)。REVERSAL 研究結(jié)果提示強(qiáng)化他汀降脂治療可以逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)展。 D’Alessandro等[15]應(yīng)用冠狀動脈血管內(nèi)超聲(IVUS)技術(shù)觀察了他汀類藥物對患者動脈粥樣硬化斑塊病變的影響。隨訪6個(gè)月結(jié)果顯示，經(jīng)阿托伐他汀20 mg治療后LDL-C水平由3.24 mmol/L下降至1.82 mmol/L，其斑塊體積較前減少了13.1%；而常規(guī)治療組LDL-C無顯著降低，斑塊體積較治療前增加8.7%。治療后2組之間斑塊體積比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.01)。Jensen 等[16]通過對40例冠心病患者15個(gè)月的臨床治療觀察，其中包括低脂飲食加常規(guī)治療和 40 mg辛伐他汀降脂治療 1年。隨訪結(jié)束時(shí) IVUS 檢測結(jié)果顯示其冠脈粥樣斑塊體積平均減少3.6 mm3(P< 0.001)，斑塊負(fù)荷減少了 6.3%(P= 0.002)。

他汀類藥物治療通常耐受良好，但是隨著他汀劑量的增加，部分患者會出現(xiàn)運(yùn)動耐量降低、肝功能損傷及橫紋肌溶解等不良反應(yīng)[17]。此外，家族性高膽固醇血癥的患者，雖能耐受他汀治療，但單獨(dú)使用他汀類藥物治療無法達(dá)到理想的LDL-C水平，因此需要不同策略的調(diào)脂治療。臨床上主要的調(diào)脂治療包括他汀聯(lián)合依折麥布治療以及PCSK9抑制劑治療。

2 依折麥布在心血管疾病中的應(yīng)用

依折麥布是另一種強(qiáng)效的調(diào)脂藥物。依折麥布作用于小腸絨毛上皮細(xì)胞的NPC1L蛋白，抑制小腸細(xì)胞對膽固醇的吸收。有研究表明，依折麥布與安慰劑相比，可使小腸對膽固醇吸收減少54%[18]，從而達(dá)到降低患者血清LDL-C的作用。依折麥布作為一類新型調(diào)脂藥物，不管是在單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合其他作用機(jī)制不同的調(diào)脂藥都具有較好的調(diào)脂效果，且多項(xiàng)研究證明其副作用較他汀類藥物低，為調(diào)脂策略帶來了新的選擇。

2.1 依折麥布的單藥應(yīng)用在一項(xiàng)關(guān)于依折麥布單藥研究中[19]表明，10 mg依折麥布單藥治療2周后，LDL-C 較基線水平降低了20.4%。同時(shí)，依折麥布還具有多方位的調(diào)脂作用，在1項(xiàng)關(guān)于納入1719例高膽固醇血癥患者為期3月的研究[20]中發(fā)現(xiàn)，10 mg的依折麥布同安慰劑相比，使用依折麥布調(diào)脂治療后LDL-C的水平降低了18%，同時(shí)TC及TG的水平較前分別降低了13%和8%，并且還可以升高患者的HDL-C水平。

2.2 依折麥布與他汀聯(lián)合應(yīng)用依折麥布作為臨床上唯一的膽固醇吸收抑制劑，主要通過減少腸道膽固醇的吸收來發(fā)揮調(diào)脂作用，而他汀類藥物通過抑制 HMG-CoA 還原酶的活性來減少內(nèi)源性膽固醇合成，依折麥布和他汀在調(diào)脂作用上具有很好的互補(bǔ)性，因此在臨床上常常被聯(lián)合使用以降低患者LDL-C水平。同時(shí)，依折麥布聯(lián)合他汀調(diào)脂較單用他汀更為安全。有研究提出[21]，他汀聯(lián)合依折麥布調(diào)脂治療，可使 LDL-C 水平進(jìn)一步降低20%左右，依折麥布聯(lián)合他汀治療的不良反應(yīng)發(fā)生率與單用他汀時(shí)無顯著差別(P< 0.01)。Medline，EMBASE，CINAHL和CENTRAL在2016年7月進(jìn)行了依折麥布聯(lián)合他汀類藥物與單用他汀類藥物治療至少6個(gè)月的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)研究[22]，共納入8項(xiàng)試驗(yàn)的所有患者中的93%，研究結(jié)果的分析顯示，對中等劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布在非致命性心肌梗死(MI)、非致命性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡率均有降低(P< 0.05)，并且他汀藥物聯(lián)合依折麥布在相關(guān)藥物副作用較單用他汀沒有增加(P= 0.02)。 Reiner等[23]共納入180例患者冠心病平均分為三個(gè)治療組(n=60)：他汀類藥物聯(lián)合依折麥布組(20 mg阿托伐他汀和10 mg依折麥布)，他汀類藥物組(20 mg阿托伐他汀和10 mg考來維侖)和高強(qiáng)度他汀單藥治療組(30 mg阿托伐他汀)。測量基線血漿脂質(zhì)水平。持續(xù)時(shí)間治療8周，并注意相關(guān)副作用的發(fā)生情況。經(jīng)過八個(gè)星期的治療，他汀類藥物聯(lián)合考來維侖，他汀類藥物聯(lián)合依折麥布和高強(qiáng)度他汀類藥物單藥治療組平均血漿LDL-C水平分別降低44.8%、45.2%和30%。聯(lián)合治療組LDL-C降低幅度大于他汀單藥治療組(P<0.05)。在這三個(gè)群體中不良事件的發(fā)生率沒有顯著差異。YangjingXue等[24]進(jìn)行的血脂康聯(lián)合依折麥布降脂療效評價(jià)——多中心、隨機(jī)對照、開放性研究，共招募600例心血管風(fēng)險(xiǎn)低至中度的血脂異?；颊?，基線訪視時(shí)隨機(jī)分配(1∶1)至兩組：依折麥布10 mg/d聯(lián)合天然他汀血脂康1200 mg/d為聯(lián)合組，血脂康1200 mg/d為單藥組，和，開放治療8周。主要比較第8周血清LDL-C 水平相對基線的平均百分?jǐn)?shù)變化。結(jié)果顯示，聯(lián)合組LDL-C降低45%，在血脂康單藥基礎(chǔ)上增加了13%。TG的分別降低28%和23%，組間并無顯著性差異(P< 0.001)，提示依折麥布聯(lián)合依折麥布可進(jìn)一步降低LDL-C水平。依折麥布作為一類新型調(diào)脂藥物，不管是單獨(dú)應(yīng)用還是聯(lián)合其他作用機(jī)制不同的調(diào)脂藥物都具有較好的調(diào)脂效果，且多項(xiàng)研究顯示其副作用較他汀藥物低，為調(diào)脂策略帶來了新的選擇。

3 Kexin樣前轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9(PCSK9)抑制劑在心血管疾病中的應(yīng)用

他汀治療雖然是目前調(diào)脂的一線治療方案，但部分患者因其副作用而不能耐受，部分患者雖能耐受他汀治療，但不能達(dá)到理想的LDL-C水平，因此研究人員把降脂藥物的靶點(diǎn)拓展到了3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶以外的機(jī)制，于是就有了PCSK9抑制劑的問世[25]。目前已上市的PCSK9抑制劑主要有兩種：依洛尤單抗(Evolocumab)和阿莫羅布單抗(Alirocumab)。

3.1 依洛尤單抗(Evolocumab)在調(diào)脂治療中的應(yīng)用Evolocumab是一種全人源IgG2型單克隆抗體，作為PCSK9抑制劑，能結(jié)合PCSK9并抑制循環(huán)型PCSK9與低密度脂蛋白受體(LDLR)的結(jié)合，從而阻止PCSK9介導(dǎo)的低密度脂蛋白受體降解，促進(jìn)LDL-C的清除，降低血LDL-C水平。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為高膽固醇血癥和混合血脂異常。MENDEL-2研究納入了614例LDL-C 100～190 mg/dL (2.6～4.9 mmol/L)、低心血管風(fēng)險(xiǎn)(10年心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)<10%)未接受降脂治療的患者。分別予以依洛尤單抗處理。結(jié)果三組患者LDL-C水平下降幅度分別為57%、18%、<1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.001)。說明依洛尤單抗降低LDL-C的作用不依賴于他汀，單用也可達(dá)到較好的調(diào)脂效果。

另外，有研究報(bào)道Evolocumab (Repatha?，AMG 145)也有降低心肌梗死、卒中及冠脈血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)[26]。FOURIER[27]研究納入了27525 例LDL-C ≥ 70 mg/dl 或 non-HDL ≥ 100 mg/dl的慢性心臟病且目前正在接受理想的調(diào)脂治療(≥ 20 mg 阿托伐他汀或等效的其他他汀)的患者，予以依洛尤單抗或安慰劑140 mg Q2 W 或 420 mg QM治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依洛尤單抗聯(lián)合他汀治療與單用他汀治療相比，可以顯著降低心血管死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛住院率及血運(yùn)重建率(HR =0.79；95% CI：0.66～0.94；P=0.0098)。

3.2 阿莫羅布單抗(Alirocumab)作用機(jī)制及降脂治療中的應(yīng)用Alirocumab是在Evolocumab之后，第二個(gè)上市的PCSK9抑制劑，是一種全人源IgG1型單克隆抗體，其作用機(jī)制同Evolocumab類似。該藥用于治療成人雜合子型家族性高膽固醇血癥和臨床動脈粥樣硬化心血管疾病(如需降低低密度膽固醇的心臟病或中風(fēng))。

ODYSSEY FH I 、ODYSSEY FH II研究納入了735例使用了大劑量他汀LDL-C水平仍高的患者。其中490例予以Alirocumab 75 mg 一周兩次，如果8周后LDL-C水平仍未達(dá)到理想水平則加量至150 mg 一周兩次。在FH I研究中，Alirocumab治療24周后，平均LDL-C水平由3.7 mmol/L 降到 1.8 mmol/L，而安慰劑組則由3.7 mmol/L升高到了4 mmol/L。FH II研究中，Alirocumab組LDL-C水平由3.5 mmol/L降到了 1.8 mmol/L，而安慰劑組則無明顯變化。PCSK9抑制劑的問世，為家族性高膽固醇血癥、他汀不能達(dá)目標(biāo)LDL-C及不耐受患者提供了新的調(diào)脂治療策略。

4 結(jié)論

伴隨著生活水平的提高，人民的飲食習(xí)慣較前有了較大變化，使得高脂血癥和冠心病的患者數(shù)量在我國也在逐年升高，并且逐漸向年輕化發(fā)展，這讓冠心病的預(yù)防及治療備受矚目。不同的調(diào)脂治療策略對血脂異常合并冠心病的患者有著至關(guān)重要的意義，尤其是對于PCI術(shù)后的患者，我們更應(yīng)該把控制其LDL-C水平作為調(diào)脂治療的首要目標(biāo)。他汀類藥物在降脂領(lǐng)域的作用已經(jīng)得到了大量循癥醫(yī)學(xué)的證實(shí)，但是當(dāng)我們使用單一的他汀類調(diào)脂藥物降低患者血清膽固醇水平效果不理想或者因?yàn)槭褂幂^大劑量的他汀藥物出現(xiàn)藥物副作用時(shí)，我們可以根據(jù)患者的具體情況選擇不同的調(diào)脂策略，提高冠心病患者LDL-C的達(dá)標(biāo)率，減少心血管不良事件的發(fā)生。其中作為新型腸道膽固醇吸收抑制劑的依折麥布和PCSK9抑制劑的降脂治療，可有效阻斷膽固醇的多個(gè)來源途徑，顯著降低血脂水平，同時(shí)較傳統(tǒng)他汀類降脂藥具有更好的耐受性和安全性，給降脂治療策略帶來了新的希望。