間歇性偏頭痛預(yù)防性治療新藥-Erenumab

王相峰，張四喜，宿文昱，宋燕青*

0 引言

偏頭痛是一種臨床常見(jiàn)的神經(jīng)血管疾病，多為原發(fā)性頭痛，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)[1]。其主要表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)的中、重度搏動(dòng)性疼痛，部分患者發(fā)作前有畏光、流淚、惡心、嘔吐等先兆癥狀，且病程較長(zhǎng)、纏綿難愈，給患者的生活、工作、學(xué)習(xí)帶來(lái)嚴(yán)重影響，從而顯著降低生活質(zhì)量[2]。全世界約有10億偏頭痛患者，患病率約為14.7%[3]，其發(fā)病率男女差別較大，女性約18.2%，男性約6.5%[4]，發(fā)病年齡主要集中在25～55歲[5]。調(diào)查研究顯示，超過(guò)90%的偏頭痛患者因頭痛發(fā)作出現(xiàn)失能，半數(shù)需要臥床休息[6]，世界衛(wèi)生組織(WHO)已將其與癡呆、四肢癱瘓、嚴(yán)重精神病等同列為影響人類健康的四大疾病[7]。

偏頭痛的治療主要包括藥物治療和非藥物治療兩個(gè)方面[8]。由于偏頭痛發(fā)病期和緩解期的發(fā)病機(jī)制不同，其治療也相應(yīng)地分為急性發(fā)作期治療和緩解期預(yù)防性治療兩個(gè)方面。治療偏頭痛急性期發(fā)作的藥物分為非特異性藥物和特異性藥物兩類，非特異性藥物包括非甾體抗炎藥、巴比妥類鎮(zhèn)靜藥、阿片類鎮(zhèn)痛藥[9]；特異性藥物包括曲坦類藥物、麥角胺類藥物[10]。調(diào)查研究表明，超過(guò)40%的偏頭痛患者在用藥后沒(méi)有滿足相應(yīng)的治療需求，包括身體殘疾、療效不滿意、阿片類和巴比妥類藥物濫用及依賴[11]。由于偏頭痛具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，且與缺血性心臟病、缺血性腦血管病、出血性腦血管病、癡呆、腦白質(zhì)病變的發(fā)生密切相關(guān)[12-14]，所以，預(yù)防性治療可以明顯改善偏頭痛患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量。偏頭痛預(yù)防性治療新藥 Erenumab 是一種人類單克隆抗體，可以高效選擇性阻斷CGRP受體。CGRP是由三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元合成并釋放出來(lái)的，可作為三叉神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)和三叉神經(jīng)核的二級(jí)神經(jīng)元，以促進(jìn)痛覺(jué)傳導(dǎo)[15]，是迄今發(fā)現(xiàn)的最有效的血管擴(kuò)張劑之一[16]，相關(guān)臨床研究表明，CGRP在偏頭痛發(fā)病中起作用[17-22]。Erenumab通過(guò)阻斷CGRP受體從而抑制CGRP的活性來(lái)發(fā)揮作用，能夠有效減少偏頭痛患者頭痛發(fā)作次數(shù)，從而達(dá)到預(yù)防治療的效果。

1 作用機(jī)制

CGRP是一種37-氨基酸-長(zhǎng)肽，表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。有證據(jù)表明，CGRP在偏頭痛發(fā)病中起作用[23]。首先，在偏頭痛患者中檢測(cè)到CGRP水平升高[20]；其次，靜脈注射CGRP會(huì)給健康的受試者和偏頭痛患者帶來(lái)持續(xù)的頭痛[21]；最重要的是，幾個(gè)小分子的CGRP受體拮抗劑在急性偏頭痛和偏頭痛預(yù)防臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的療效，從而提供了足夠的證據(jù)來(lái)證明通過(guò)阻斷CGRP信號(hào)通路達(dá)到減少偏頭痛發(fā)作次數(shù)是一種明智、新的治療方法[24-29]。然而，盡管小分子CGRP拮抗劑在治療偏頭痛方面的研究較多，但由于其藥動(dòng)學(xué)性能差及肝臟毒性，這些藥物均未被批準(zhǔn)用于偏頭痛的治療[30]。Erenumab 是第1個(gè)抗CGRP受體的人類單克隆抗體，又被稱為AMG 334，與小分子CGRP受體拮抗劑相同。Erenumab能夠完全拮抗CGRP受體的功能，且在模擬體內(nèi)靶覆蓋模型中呈現(xiàn)劑量依賴性，在人體內(nèi)具有可譯性。有研究顯示，Erenumab與CGRP受體的結(jié)合率是MK-0974的20倍，表明Erenumab對(duì)CGRP受體具有高度選擇性，從而使藥物不良事件發(fā)生率降低，達(dá)到精準(zhǔn)、高效地發(fā)揮藥物治療作用的目的[31]。Erenumab是一種完全的人類單克隆抗體，通過(guò)靶向CGRP受體，顯著抑制CGRP對(duì)體內(nèi)CGRP受體的親和力，阻斷CGRP與體內(nèi)CGRP受體的結(jié)合，從而達(dá)到預(yù)防偏頭痛發(fā)作的目的。在功能性分析中，Erenumab對(duì)CGRP有明顯的拮抗作用，并顯示出高度的特異性和良好的藥效學(xué)活性，通過(guò)阻斷CGRP信號(hào)通路在預(yù)防偏頭痛的發(fā)作中表現(xiàn)出良好的治療效果[16]。

2 藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)研究

2.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) Shi等[16]通過(guò)轉(zhuǎn)基因老鼠技術(shù)培育出對(duì)抗降鈣素基因相關(guān)肽類受體的高度選擇性人類單克隆抗體，即Erenumab，并進(jìn)行人類細(xì)胞功能性分析。結(jié)果表明，2.3 nmol/L Erenumab能夠完全抑制由CGRP刺激產(chǎn)生的cAMP；且Erenumab對(duì)CGRP受體的親和力是其他降鈣素基因相關(guān)肽類受體的5 000倍。在一項(xiàng)以食蟹猴為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Erenumab對(duì)CGRP受體的親和力與人類細(xì)胞功能分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果相近，IC50為5.7 nmol/L。但在其他物種的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Erenumab對(duì)狗、兔子、老鼠體內(nèi)CGRP受體的親和力則明顯下降，與食蟹猴相比，下降程度大于5 000倍。因此，選用經(jīng)辣椒素誘導(dǎo)提升皮膚血流量的模型在食蟹猴體內(nèi)評(píng)價(jià)Erenumab的目標(biāo)覆蓋度，結(jié)果表明，在給藥后2～4 d，能夠抑制辣椒素誘導(dǎo)提升皮膚血流量的過(guò)程，且呈現(xiàn)出劑量相關(guān)性[16]。

2.2 臨床試驗(yàn)

2.2.1 Ⅰ期臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)單劑量和多劑量隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)對(duì)象為81名健康受試者和28名偏頭痛患者。結(jié)果表明，Erenumab的藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)在給藥劑量為1～70 mg時(shí)呈非線性關(guān)系；Erenumab的給藥劑量為 70～210 mg時(shí)，與人類免疫球蛋白G2的肝臟清除率一致，且呈線性關(guān)系。在單劑量試驗(yàn)中，Erenumab的給藥劑量>21 mg時(shí)，可以明顯抑制經(jīng)辣椒素誘導(dǎo)的提升皮膚血流量過(guò)程且抑制程度大于75。Erenumab的給藥劑量為1～70 mg時(shí)，AUClast提升2 009倍(0.085 1～171 d · μg/ml)，Cmax提升812倍(0.007 7～6.25 μg/ml)，tmax隨劑量的變化在4～11 d內(nèi)波動(dòng)。在體重70 kg注射Erenumab 70 mg的受試者中，t1/2約為21 d，給藥后30～160 d，仍可在血漿中檢測(cè)到Erenumab，且Erenumab給藥劑量>70 mg時(shí)，血漿中檢測(cè)到Erenumab的給藥后天數(shù)超過(guò)100 d[32]。

2.2.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照為期12周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，483例年齡18～60歲、每月頭痛天數(shù)4～14 d的偏頭痛患者，以3∶2∶2∶2的比例隨機(jī)分為4組，每月皮下注射安慰劑、Erenumab 7 mg、Erenumab 21 mg、Erenumab 70 mg，以后4周患者頭痛發(fā)作的天數(shù)作為藥物效應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，Erenumab的2個(gè)低劑量組與安慰劑組相比，在減少偏頭痛發(fā)作天數(shù)方面沒(méi)有明顯區(qū)別；而注射Erenumab 70 mg的試驗(yàn)組與安慰劑組相比，能夠顯著減少偏頭痛患者頭痛天數(shù)，且在最終的試驗(yàn)數(shù)據(jù)整理中，Erenumab 70 mg的試驗(yàn)組累計(jì)偏頭痛發(fā)作小時(shí)數(shù)、累計(jì)頭痛小時(shí)數(shù)、累計(jì)每周偏頭痛發(fā)作次數(shù)均較少。在317例注射Erenumab的受試者中，33%的患者在血漿中檢測(cè)到抗藥物抗體，其中注射Erenumab 7 mg、21 mg、70 mg的患者分別占13%、12%、8%；9例(3%)患者的血漿中和了這種抗藥物抗體，其中注射Erenumab 7 mg、21 mg、70 mg的患者分別占5%、3%、1%[33]。

2.2.3 Ⅲ期臨床試驗(yàn) 一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照為期6個(gè)月Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，955例年齡18～65歲、患有偏頭痛1年以上、頭痛發(fā)作頻繁且嚴(yán)重、未服用過(guò)預(yù)防頭痛藥物的受試者隨機(jī)分為3組，分別為319例、317例、319例，每個(gè)月分別注射安慰劑、Erenumab 70 mg、Erenumab 140 mg。試驗(yàn)記錄表明，在第4～第6個(gè)月，注射安慰劑、Erenumab 70 mg、Erenumab 140 mg的受試組平均頭痛天數(shù)減少分別為1.8、3.2、3.7 d，試驗(yàn)組受試者平均頭痛天數(shù)減少一半以上。試驗(yàn)組因偏頭痛急性發(fā)作而不得不采取緊急治療措施的次數(shù)明顯少于對(duì)照組，注射安慰劑、Erenumab 70 mg、Erenumab 140 mg的受試組采取緊急治療措施減少天數(shù)分別為0.2、1.1、1.6 d[34]。

3 安全性

動(dòng)物試驗(yàn)研究表明，Erenumab在食蟹猴體內(nèi)能夠高度選擇性阻斷CGRP受體，且呈劑量相關(guān)性[16]。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有受試者因不良反應(yīng)的發(fā)生而中途退出試驗(yàn)，同樣沒(méi)有因嚴(yán)重不良事件造成傷害或死亡，試驗(yàn)結(jié)果表明，Erenumab在單劑量試驗(yàn)和1～280 mg的多劑量試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性和較大的安全范圍；當(dāng)注射劑量≥20 mg時(shí)，Erenumab能夠有效阻斷經(jīng)辣椒素誘導(dǎo)提升皮膚血流量的過(guò)程，從而發(fā)揮其阻斷CGRP受體的作用[32]。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有足夠的證據(jù)證明不良反應(yīng)的發(fā)生與受試者含有抗藥物抗體有關(guān)；注射Erenumab 70 mg的受試者中有1人因發(fā)生多種不良反應(yīng)而中途退出試驗(yàn)，如帶狀皰疹、局部缺血、結(jié)膜炎等，無(wú)CTCAE評(píng)分≥4的不良反應(yīng)發(fā)生，且沒(méi)有足夠的血清生化學(xué)檢查及相應(yīng)參數(shù)變化表明該受試者的退出與服用Erenumab有相關(guān)性[33]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，每月注射Erenumab 70 mg或140 mg與注射安慰劑相比，可以有效減少偏頭痛患者每月頭痛發(fā)作次數(shù)，減少程度達(dá)50%，且注射Erenumab可以減少因急性頭痛而不得不采取緊急醫(yī)療措施干預(yù)的次數(shù)。在為期6個(gè)月的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，未見(jiàn)藥物相關(guān)的心血管系統(tǒng)不良事件發(fā)生，從不良反應(yīng)發(fā)生的種類及幾率上看，Erenumab與安慰劑的安全性相近，未見(jiàn)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生[34]。其他有關(guān)Erenumab的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Erenumab可以有效地預(yù)防間歇性偏頭痛的發(fā)生，減少患者單位時(shí)間內(nèi)偏頭痛發(fā)作的次數(shù)，且治療窗較寬，較少引起不良反應(yīng)[35-36]，其有效性、安全性、耐受性還需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

4 小結(jié)

Erenumab是CGRP受體阻斷劑，通過(guò)阻斷CGRP受體從而抑制CGRP的活性來(lái)發(fā)揮作用。與傳統(tǒng)的阿片類和巴比妥類藥物相比，Erenumab較少引起藥物不良反應(yīng)和藥物依賴；與其他小分子的CGRP受體拮抗劑相比，如BI 44370、MK-0974(Telcagepant)、MK-3207、BMS-927711(C28H28F2N6O3)，Erenumab在治療偏頭痛的同時(shí)，未見(jiàn)有關(guān)肝臟不良事件的發(fā)生且藥物代謝動(dòng)力學(xué)性能良好。注射用Erenumab表現(xiàn)出更長(zhǎng)的藥物半衰期和較為持久的藥物效應(yīng)，能夠有效降低偏頭痛患者頭痛發(fā)作次數(shù)，此外，由注射用Erenumab引起的藥物不良反應(yīng)少，安全性和有效性較好，值得臨床推廣。