胃癌化療的現(xiàn)狀與研究進展

趙 佳，王 碩，曲晶磊

曲晶磊，醫(yī)學博士，教授、主任醫(yī)師、碩士研究生導師。現(xiàn)任中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會青年委員會委員；中國醫(yī)藥教育協(xié)會肺部腫瘤專業(yè)委員會青年委員；中國研究型醫(yī)院學會精準醫(yī)學與腫瘤MDT專業(yè)委員會青年委員會委員；遼寧省抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會委員；遼寧省抗癌協(xié)會老年腫瘤專業(yè)委員會委員；遼寧省細胞生物學學會腫瘤營養(yǎng)學分會理事；遼寧省免疫學會腫瘤免疫專業(yè)委員會委員；遼寧省細胞生物學學會腫瘤細胞與分子生物學分會理事。

擅長惡性腫瘤的化學藥物治療及其綜合治療，主攻疾病為消化道惡性腫瘤。主要研究方向為惡性腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的機制研究；惡性腫瘤的化療、分子靶向治療與免疫治療研究。主持國家自然科學基金兩項；以第一作者發(fā)表論文20余篇，其中SCI收錄論文7篇；作為參與者獲省部級獎勵6項。

胃癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，雖然近年來其發(fā)病率和死亡率均有下降趨勢，但在所有惡性腫瘤中，胃癌的發(fā)病率仍居第5位，死亡率居第3位[1]。中國國家癌癥中心于2018年2月發(fā)布了最新的全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，胃癌在中國男性和女性的發(fā)病構(gòu)成比中，分列第2位和第4位，死亡構(gòu)成比中列第3位和第2位。目前，手術(shù)仍是治療早期胃癌的主要手段，而對于進展期胃癌，則需要更多的綜合治療，包括化療、放療、靶向治療、免疫治療等。本文對胃癌化療的現(xiàn)狀進行綜述。

1 胃癌的圍手術(shù)期治療

圍手術(shù)期治療主要包括：術(shù)前新輔助治療、轉(zhuǎn)化治療及術(shù)后輔助治療。新輔助治療是通過放療化療等一系列治療方式，使腫瘤分期降低，從而提高手術(shù)根治性，而轉(zhuǎn)化治療是對于初始不能手術(shù)的晚期患者進行治療，以爭取手術(shù)機會。

MAGIC和FNCLCC/FFCD 2個大型的隨機對照臨床試驗均證實，圍手術(shù)期化療可以提高手術(shù)R0切除率，并延長患者的總生存時間。MAGIC研究首次評價了化療在胃癌圍手術(shù)期的價值，其化療方案為表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶(ECF)的聯(lián)合應用。結(jié)果顯示，ECF方案在局部進展期胃癌患者治療中的反應率達49%～56%[2-3]，相比于FAMTX方案，ECF方案可以更好地提高進展期胃癌患者的反應率并延長生存時間[2,4]。MAGIC研究納入了可切除胃腺癌、胃食管結(jié)合部腺癌或低位食管腺癌的患者，受試者隨機分配至圍手術(shù)期化療聯(lián)合手術(shù)組(250例)或單一手術(shù)組(253例)?；熉?lián)合手術(shù)組的患者計劃接受3個療程的術(shù)前化療和3個療程的術(shù)后化療，希望可以通過術(shù)前化療使腫瘤降期、消滅微小轉(zhuǎn)移灶和改善腫瘤相關(guān)癥狀等，從而提高腫瘤根治性切除率。此外，通過術(shù)前化療還可以觀察腫瘤對藥物的敏感性，從而指導術(shù)后用藥。MAGIC研究結(jié)果顯示，化療聯(lián)合手術(shù)組和單一手術(shù)組對比，5年生存率分別是36%和23%，兩組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率未見明顯差異[5]。此研究證實了圍手術(shù)期應用ECF方案化療提高了腫瘤的根治性切除率，顯著延長了患者的無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)。FNCLCC/FFCD研究也證實了胃癌圍手術(shù)期化療的價值，其采用順鉑和氟尿嘧啶雙藥聯(lián)合化療。納入的受試者隨機分配至化療聯(lián)合手術(shù)組(113例)和單一手術(shù)組(111例)，結(jié)果顯示，兩組的根治性切除率為84%和73%，5年無病生存率分別為34%和19%，5年生存率分別為38%和24%[6]。以上2項研究中，雖然納入患者較少，且化療方案不同，但結(jié)果均證實了圍手術(shù)期化療的價值，為后續(xù)研究做了很好的鋪墊。

歐洲癌癥研究和治療協(xié)作組開展的一項隨機臨床研究(EORTC 40954)，對比了胃癌新輔助化療聯(lián)合手術(shù)與單一手術(shù)有效性及安全性，研究納入了局部晚期的胃或胃-食管結(jié)合部局部患者共144例，按1∶1比例被隨機分入新輔助化療組和單一手術(shù)組，術(shù)前給予2個周期順鉑、亞葉酸鈣聯(lián)合氟尿嘧啶(PLF)方案，所有受試者未行術(shù)后輔助化療。結(jié)果表明，新輔助化療組的R0切除率(81.9%)顯著高于單純手術(shù)組的R0切除率(66.7%)[7]。經(jīng)過4.4年的中位隨訪后，兩組的復發(fā)風險差異(P=0.20)或生存差異(P=0.47)均無統(tǒng)計學意義，其原因不除外入組病例數(shù)量不夠或未行術(shù)后輔助化療。上述多項研究均證實了胃癌術(shù)前化療可以提高手術(shù)的R0切除率，從而奠定了胃癌術(shù)前化療的地位。

對于局部進展期胃癌患者，即使接受了標準的D2根治性手術(shù)，仍有很高的復發(fā)風險。多年來，歐美國家的胃癌根治術(shù)均以D1淋巴結(jié)清掃術(shù)為主，術(shù)后輔助治療的研究均是基于D1根治術(shù)，近年來，D2根治術(shù)作為標準術(shù)式在世界范圍內(nèi)被接納，多項基于D2根治術(shù)的術(shù)后輔助治療研究逐步開展。CLASSIC[8]研究共納入了1 000余例接受D2根治術(shù)的Ⅱ～ⅢB期胃癌患者，隨機分為術(shù)后觀察組和輔助化療組，化療采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)方案，共8個周期。2012年公布的隨訪3年初步結(jié)果提示，同觀察組相比，XELOX方案可顯著延長無病生存期(DFS)和OS，達到了研究的主要終點；5年隨訪結(jié)果顯示，同單純手術(shù)相比，輔助化療可將復發(fā)風險降低42%，死亡風險降低34%，5年生存率提高9%。亞組分析結(jié)果提示，不同分期的患者均能從輔助化療中獲益。CLASSIC研究奠定了XELOX方案作為輔助化療在局部進展期胃癌D2根治術(shù)后的地位。D2根治術(shù)后的其他輔助治療方案也在探索中。ACTS-GC[9]研究顯示，術(shù)后S1膠囊口服1年也可顯著延長DFS和OS，但亞組分析提示對于Ⅲ期患者療效并不顯著。另一項日本的SAMIT[10]研究顯示，氟尿嘧啶聯(lián)合紫杉醇未能進一步延長DFS。ARTIST[11]研究評價了D2根治術(shù)后同步放化療的效果，亞組分析顯示，放療能改善淋巴結(jié)陽性部分患者的預后，但ITT人群中并未觀察到整體療效的提高，因此，放療在D2根治術(shù)后輔助治療的價值仍需進一步研究。

2 胃癌的一線治療

2.1 一線化療 多種細胞毒性藥物，包括鉑類化合物、氟嘧啶類、紫杉類、蒽環(huán)類和伊立替康對胃癌的治療均有療效。聯(lián)合化療比單藥化療更能延長患者的總生存期[12]，鉑類(順鉑或奧沙利鉑)聯(lián)合氟嘧啶(5-FU，卡培他濱或S-1)是目前全球一線治療晚期胃癌的標準方案。多年來，順鉑在晚期胃癌的治療中起著重要作用，為了避免其相關(guān)不良反應，如惡心、嘔吐、腎毒性、耳毒性等，用其他鉑類等替代順鉑的研究相繼開展[13]。最終證實，與順鉑相比，奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案有更好的療效和安全性[14]。表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱(EOX)聯(lián)合方案，對比表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶(ECF)聯(lián)合方案，有更好的生存獲益(11.2個月 vs. 9.9個月，P=0.02)。另有兩個研究顯示，伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案與鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案療效相當。法國的一項研究也指出，無論是以順鉑為基礎(chǔ)還是以伊立替康為基礎(chǔ)的一線化療，在患者生活質(zhì)量上沒有明顯差異[15]。到目前為止，尚沒有研究對以奧沙利鉑為基礎(chǔ)和以伊立替康為基礎(chǔ)的一線化療進行直接對比。

REAL-2研究[16]和ML17032研究[17]均顯示，口服卡培他濱并不差于靜脈注射氟尿嘧啶，安全性上，卡培他濱組受試者手足綜合征的發(fā)病率顯著增加，患者的活動能力、自理能力和生活質(zhì)量均有所下降。但應用卡培他濱替代靜脈注射氟尿嘧啶可以省去插入中心靜脈插管的不便和費用，也可以避免相關(guān)風險，如感染和血栓形成等。綜上所述，口服5-FU衍生物(卡培他濱和S-1)可安全地與晚期胃癌患者的鉑類聯(lián)合，并可替代靜脈注射氟尿嘧啶。

目前，胃癌一線治療的標準方案是基于鉑和氟嘧啶類藥物的聯(lián)合化療，但三藥方案是否可以替代雙藥方案尚存爭議。雖有研究報道三藥聯(lián)合化療的療效更好，但同時也帶來了更大的毒副作用。蒽環(huán)類藥物在進展期胃癌的應用也是有爭議的。一項薈萃分析顯示，在順鉑/氟尿嘧啶中添加蒽環(huán)類藥物可帶來生存獲益(HR=0.77，95%CI：0.62～0.95)[18]。然而，這項研究因為納入的研究對象數(shù)量較少，且所納入的隨機試驗證據(jù)級別較低而沒有被廣泛認可。相比之下，多西他賽聯(lián)合順鉑和5-FU的Ⅲ期隨機對照研究[19]TAX 325證明，多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶(DCF)與順鉑+氟尿嘧啶相比，療效更佳[20]，DCF組反應率更高(37% vs.25%)，PFS(5.6個月vs.3.7個月)、OS(9.2個月vs.8.6個月)更長，2年生存率提高了1倍以上(18.4% vs.8.8%)。然而，由于毒性的原因，在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)DCF方案難以實施，在TAX 325的研究人群中，中位年齡為55歲，DCF引起的血液學毒性和消化道毒性發(fā)生率較對照組明顯增加。盡管如此，生活質(zhì)量分析表明，與基線相比，由于無進展生存期的延長，接受DCF化療的患者的生活質(zhì)量更好[21]。為了獲得更好的耐受性，很多研究者對原有的DCF方案進行了修改。部分研究者改變了3種藥物[22-24]的使用方法；另一些研究者用奧沙利鉑代替順鉑。改良的DCF為靜脈注射5-FU 2 000 mg/m2，持續(xù)48 h；多西他賽40 mg/m2d1；順鉑40 mg/m2d3，2周方案。此方案的毒性低于原有的DCF方案，其原因可能包括刺激因子的支持，也可能與療效的改善相關(guān)(中位總生存率18.8個月 vs.12.6個月，P=0.007)。因此，對于轉(zhuǎn)移性胃或食管胃交界腺癌患者，改良DCF可作為首選方案[23]。在兩項Ⅱ期三藥聯(lián)合化療的研究中，奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽和葉酸/5-FU(FLOT方案)也顯示了良好的療效，且不良反應可耐受[25-26]。但需要注意的是，在年齡≥65歲的患者中，F(xiàn)LOT方案與不含多西他賽的化療方案相比，可引起>80%的三級不良事件，生活質(zhì)量顯著下降。

2.2 Her-2陽性進展期胃癌的一線治療 應用曲妥珠單抗治療胃癌(ToGA)的研究表明，Her2陽性轉(zhuǎn)移性胃和食管胃交界處腺癌患者應用曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑-氟尿嘧啶/卡培他濱化療的效果優(yōu)于單純化療[27](OS：11.1個月vs.13.8個月，HR=0.74，95%CI：0.60～0.91，P=0.004 6)。同時，第2階段研究和回顧性病例對照研究的數(shù)據(jù)表明，曲妥珠單抗可以安全有效地與奧沙利鉑-氟尿嘧啶聯(lián)合使用[28-30]。ToGA研究的結(jié)論奠定了應用曲妥珠單抗靶向治療在Her-2陽性的進展期胃癌患者中的地位。

拉帕替尼(Lapatinib)作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，針對EGFR和Her-2雙靶點，多項研究討論了其在晚期胃癌患者中的療效與安全性。LOGIC研究[31]中，拉帕替尼聯(lián)合XELOX方案對比單純化療一線治療HER-2陽性的晚期胃癌患者，結(jié)果顯示，聯(lián)合組和單純化療組的中位OS分別為12.2個月和10.5個月(P=0.32)，中位PFS分別為6.0個月和5.4個月(P=0.38)，差異均無統(tǒng)計學意義。拉帕替尼雖未能改善全體患者的OS，但在亞裔、年齡小于60歲的亞組中，拉帕替尼組的OS有明顯獲益。JACOB研究[32]評價了一線應用帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療在Her-2陽性的轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管結(jié)合部癌中的療效和安全性。研究顯示，兩組的OS分別是 17.5個月和 14.2個月(HR=0.84，P=0.057)，差異無統(tǒng)計學意義。但試驗組的PFS和ORR均有改善趨勢，兩組PFS分別為8.5、7.0個月(HR=0.73，P=0.000 1)，ORR 為56.7%和48.3%。兩組的安全性類似。嚴重不良事件發(fā)生率分別是45%和39%，其中嚴重腹瀉發(fā)生率最高，分別為4%和5%。3～5級不良事件發(fā)生率為80%和73%，其中最常見為中性粒細胞減少(30% vs.28%)，貧血(15% vs.17%)和腹瀉(13% vs.6%)。治療相關(guān)死亡發(fā)生率分別為0、2%。兩組的生活質(zhì)量和癥狀改善沒有顯著差異。

3 胃癌的二線化療

在一線化療進展后的患者中，大約有40%繼續(xù)接受了二線化療[33]。三項隨機研究表明，二線單藥化療與最佳支持性治療相比，可使總體中位生存期延長約1.5個月[34-36]。二線化療使用伊立替康或多西他賽可以在延長生存期的同時顯著改善癥狀。在日本的一項Ⅲ期研究也證實了紫杉醇在二線治療中的療效與依立替康相當[37]。

雷莫蘆單抗是一種人類IgG1單克隆抗體，其阻滯血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR-2)，進而抑制血管生成，還可防止配體和受體介導的內(nèi)皮細胞信號通路的激活[38]。一項Ⅲ期雷莫盧單抗治療進展期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的研究(REGARD)顯示，雷莫盧組和安慰劑組總生存期分別為5.2個月和3.8個月(HR=0.776，95%CI：0.603～0.998，P=0.047)[39]。另一個Ⅲ期研究(RAINBOW)對比了雷莫盧單抗+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇二線治療晚期胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌的療效和安全性。結(jié)果顯示，雷莫盧組患者的總生存期顯著延長，中位生存期為9.6個月(95%CI：8.5～10.8)，對照組為7.4個月(95%CI：6.3～8.4)，風險比為0.807(95%CI：0.678～0.962，P=0.017)[40]。在這兩項研究中，與安慰劑組相比，雷莫盧組的生活質(zhì)量更好[39-41]。

目前Her2陽性胃癌患者的二線治療與Her2陰性疾病的治療沒有區(qū)別。目前還沒有數(shù)據(jù)支持一線中應用曲妥珠單抗進展后，二線可繼續(xù)獲益。

另一項TyTAN研究中報道了拉帕替尼聯(lián)合紫杉醇對比紫杉醇單藥二線治療HER-2陽性的晚期胃癌患者的療效，結(jié)果顯示，兩組的中位PFS和中位OS比較差異無統(tǒng)計學意義；但在HER-2高表達(ICH 3+)患者中，拉帕替尼聯(lián)合組的OS比紫杉醇組有顯著延長，分別為14.0個月和7.6個月(P=0.017 6)[32]。來自歐洲的GastroLap Ⅱ期研究也未能證實拉帕替尼在Her2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌二線治療中的療效[42]。

T-DM1作為新型抗體-藥物偶聯(lián)劑，由曲妥珠單抗結(jié)合真菌毒素DM1組成，具有雙重抗腫瘤功能。Barok等[43]研究發(fā)現(xiàn)，T-DM1在HER-2陽性胃癌模型中表現(xiàn)出良好的療效，但進一步的一項Ⅱ/Ⅲ期研究未能達到其主要終點。研究納入的Her-2陽性胃癌患者中，與標準的紫杉醇化療相比，二線使用T-DM1并沒有生存獲益，紫杉醇組為8.6個月，T-DM1組為7.9個月(HR=1.15，P=0.858 9)。

4 總結(jié)與展望

胃癌的單純化療獲益有限，與其他治療方法的聯(lián)合是否能帶來更好的獲益仍需探索。對于HER-2陽性的胃癌患者，赫賽汀可以延長生存，但由于HER-2陽性的患者所占比例較少，獲益人群有限?？寡苄律幬锛懊庖咧委熕幬镌谕砥谖赴┑闹委熤谐醪秸宫F(xiàn)了較好的療效，會是未來晚期胃癌治療的主要研究方向。