吉西他濱聯(lián)合多西他賽二線治療進展期軟組織肉瘤臨床觀察

李菊明，黃宇旻，馬益民，高 峰，韋永中

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科(南京100292)

軟組織肉瘤是一組來源于全身各部位(骨和軟骨除外)結(jié)締組織的惡性腫瘤，具有明顯的腫瘤異質(zhì)性，不同病理類型腫瘤的生物學(xué)行為和臨床轉(zhuǎn)歸相去甚遠。目前STS的治療方案仍是以手術(shù)為主的綜合治療，但單純手術(shù)切除的患者仍有高達50%的遠處轉(zhuǎn)移率。另有相當比例的患者在初診時就已經(jīng)伴有肺或其他部位的遠處轉(zhuǎn)移，這部分已發(fā)生轉(zhuǎn)移的進展期軟組織肉瘤患者生存期大約僅為8～12個月[1]。在STS尤其是進展期STS患者的綜合治療中，化療的作用越來越得到重視，目前軟組織肉瘤的化療藥物選擇有限，單藥有效率超過20%的化療藥物只有阿霉素(ADM)和異環(huán)膦酰胺(IFO)，ADM+IFO(AI)方案是目前公認的軟組織肉瘤一線化療方案，而一線藥物化療失敗后的進展期軟組織肉瘤患者預(yù)后極差。然而，近年來有報道發(fā)現(xiàn)吉西他濱(GEM)聯(lián)合多西他賽(TXT)方案(GT方案)治療晚期平滑肌肉瘤的療效明顯[2]。文獻報道[2-3]，GT方案治療子宮平滑肌肉瘤可能比AI方案更為理想，美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)STS臨床實踐指南已將GT方案推薦作為進展期軟組織未分化肉瘤(UPS)和文肉瘤家族腫瘤(ESFT)的二線化療方案。由于進展期軟組織肉瘤患者一般經(jīng)過前期的手術(shù)、放療、化療等綜合治療后全身情況相對較差，GT方案在進展期軟組織肉瘤患者中的應(yīng)用安全性尚不十分明確，為此，本研究對GT方案二線治療進展期軟組織肉瘤的療效和安全性進行臨床觀察。

資料和方法

收集2013年10月至2017年12月間在我院接受GT方案治療的17例進展期軟組織肉瘤患者的臨床資料，具體方案為分別在第1天和第8天使用吉西他濱900 mg/m2，第8天使用多西他賽75 mg/m2；每3周為1個化療周期，通過回顧性分析患者資料，觀察療效和不良反應(yīng)。根據(jù)美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性反應(yīng)標準(NCI-CTC)3.0版對患者的不良反應(yīng)進行評價，每個化療周期開始前進行血常規(guī)和血生化檢查，根據(jù)前一個化療周期不良反應(yīng)的嚴重程度調(diào)整下一療程藥物劑量；若出現(xiàn)粒細胞減少性發(fā)熱，除調(diào)整化療藥物劑量外，同時給予預(yù)防性粒細胞集落刺激因子(G-CSF)治療，一旦藥物劑量下調(diào)，則后續(xù)化療時不再上調(diào)。因不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療延遲時間最多為2周[4-5]。最多給予9個周期的化療。對所有病例隨訪至死亡或研究截止日(2018年6月30日)，若化療期間出現(xiàn)疾病進展或不能耐受的不良反應(yīng)，則提前終止本方案的進一步化療。

每完成3個化療周期或臨床懷疑出現(xiàn)疾病進展(如原有的癥狀或體征發(fā)生惡化，或出現(xiàn)新的癥狀及陽性體征)時，按照實體瘤RECIST進行影像學(xué)(MRI或CT)檢查評估，計算無進展生存(PFS)和總生存(OS)。

應(yīng)用SPSS 20.0經(jīng)濟學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kaplan-Meier曲線計算PFS和OS。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1 一般資料 2013年10月至2017年12月共納入17例進展期軟組織肉瘤患者，其中男性7例，女性10例，年齡25～73歲，中位年齡56歲；病理類型：惡性纖維組織細胞瘤4例，纖維肉瘤3例，滑膜肉瘤、原始神經(jīng)外胚層瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤各2例，脂肪肉瘤和血管肉瘤各1例。其中13例患者接受過腫瘤局部切除手術(shù)，8例接受過局部放療治療。原發(fā)灶以四肢多見，其次為腹膜后，轉(zhuǎn)移部位最常見為肺(14例)，其次為肝、腹腔等。所有患者都曾接受AI方案的一線化療，經(jīng)臨床及影像評估腫瘤進展改行GT方案的二線治療患者。

2 療效分析 17例患者累計共完成96個周期的化療，中位化療周期數(shù)為6個(范圍：1～9 個)，本研究中，無患者達CR，3例(17.6%)達PR，5例(29.4%) 為SD，9例(53.0%) 為PD，DCR達47.0%。中位無進展生存期為6.5個月，中位生存期為20.0個月。

3 不良反應(yīng)及處理 17例患者中有14例(82.4%)發(fā)生不同程度的白細胞/中性粒細胞減少，是最為常見的不良反應(yīng)；在非血液學(xué)不良反應(yīng)中，食欲減退和脫發(fā)的發(fā)生率最高，各有8例(47.1%)，嘔吐3例(16.7%)、神經(jīng)毒性1例(5.9%)、肝功能異常1例(5.9%)。所有非血液學(xué)不良反應(yīng)均為1/2級；3/4級血液學(xué)不良反應(yīng)包括白細胞/中性粒細胞減少4 例(23.5%)、貧血1例(5.9%)、血小板減少1 例(5.9%)。1例患者于第1個化療周期后出現(xiàn)4級中性粒細胞減少，給予藥物減量后未再發(fā)生3/4級不良反應(yīng)；對于3/4級中性粒細胞減少患者化療結(jié)束后給予預(yù)防性注射長效粒細胞集落刺激因子(G-CSF),1例患者因治療間期出現(xiàn)血小板減少，于第8天將藥物劑量減至75%。研究期間未出現(xiàn)因不良反應(yīng)導(dǎo)致的化療中止，亦未發(fā)生中性粒細胞缺乏性發(fā)熱及輸注血液制品事件。所有患者均未出現(xiàn)不能恢復(fù)的嚴重不良反應(yīng)，也無因化療致死或退出研究的病例。

討論

軟組織肉瘤是一種相對少見的惡性腫瘤，來源于除骨與軟骨以外的間葉源組織，其分類較多，有近20多種組織類型[6]，臨床上以惡性纖維組織細胞瘤/多形性未分化肉瘤最為常見，約占總的軟組織肉瘤30%；脂肪肉瘤占25%；平滑肌肉瘤占12%；滑膜肉瘤占10%；惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤占6%。STS具有鮮明的腫瘤異質(zhì)性，不同病理類型的腫瘤生物學(xué)行為和臨床預(yù)后差異非常明顯。目前的原發(fā)性的STS治療方案是以手術(shù)為主，結(jié)合放療、化療在內(nèi)的綜合治療方案，包括截肢術(shù)在內(nèi)的腫瘤擴大切除和局部放療可以提高軟組織肉瘤患者的局部控制率，早期軟組織腫瘤以手術(shù)和術(shù)后局部放療為主，但術(shù)后仍約有50%的患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，術(shù)后一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，治療極為困難，而且有10%的軟組織肉瘤患者在初診時就伴有遠處轉(zhuǎn)移，發(fā)生轉(zhuǎn)移的進展期STS患者預(yù)后極差，其總體生存期大多不到1年[1,4]。

進展期軟組織肉瘤患者需采用以化療為主的綜合治療，化療和分子靶向治療是綜合治療的重要組成部分，對于降低腫瘤局部復(fù)發(fā)率、提高患肢的保肢率、減少患者的遠處轉(zhuǎn)移率、提高患者生存期和提高患者生活質(zhì)量都有著積極作用。目前軟組織肉瘤的化療藥物選擇有限，單藥有效率超過20%的化療藥物只有阿霉素(ADM)和異環(huán)膦酰胺(IFO)，ADM+IFO(AI)方案是目前公認的軟組織肉瘤一線化療方案[7-8]，而一線藥物化療失敗后的進展期軟組織肉瘤目前尚無特殊有效的化療藥物，患者的預(yù)后極差。目前，吉西他濱、多西他賽、脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇等多種新藥的應(yīng)用，為STS患者帶來了一線希望，但有效率并不高。2016年美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)STS臨床實踐指南已將GT方案推薦作為進展期軟組織肉瘤未分化肉瘤(UPS)和文肉瘤家族腫瘤的二線化療方案。由于進展期軟組織肉瘤患者一般經(jīng)過前期的手術(shù)、放療、化療等相對較長時間的治療后全身情況相對較差，GT方案在國人的進展期軟組織肉瘤患者中的應(yīng)用安全性尚不十分明確，目前還未對GT方案治療國人的進展期軟組織肉瘤的療效及安全性進行過單獨的報道。

吉西他濱主要作用于腫瘤細胞的DNA合成。在體內(nèi)脫氧胞嘧啶核苷磷酸化酶的作用下，轉(zhuǎn)化成為吉西他濱單磷酸、吉西他濱二磷酸(dFdCDP)及吉西他濱三磷酸化合物(dFdCTP)，而后兩者是抗腫瘤的有效活性物質(zhì)。其作用機制有以下二個方面：①dFdCDP是潛在的核糖苷酸還原酶抑制劑。當核苷酸還原酶被吉西他濱抑制，可引起DNA合成中的原料脫氧核苷酸的耗竭，減少DNA合成所需的脫氧核苷酸的量，尤其是脫氧胞苷三磷酸(dCTP)，致DNA合成障礙；②dFdCTP的細胞毒性作用更為主要，經(jīng)DNA聚合酶作用，dFdCTP 則與dCTP競爭進入DNA 鏈，插入DNA鏈中的脫氧胞苷位點，并允許鳥苷與其配對，也即在新的DNA鏈上加入了1個額外的堿基，其為DNA聚合酶的有效抑制劑，致使DNA合成停止，從而抑制腫瘤細胞生長。此外，持續(xù)90 min靜脈滴注較傳統(tǒng)的持續(xù)30 min的靜脈滴注相比，能夠更長時間地維持血漿吉西他濱的有效濃度，使細胞內(nèi)的dFdCTP水平能夠維持更長時間的有效濃度。多西他賽的抗腫瘤機制與吉西他濱完全不同，通過抑制有絲分裂而干擾細胞的功能，誘導(dǎo)Bcl-2磷酸化而促進腫瘤細胞死亡。吉西他濱和多西他賽分別通過抑制DNA合成以及誘導(dǎo)細胞凋亡起到抗腫瘤作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用在體內(nèi)實驗中也顯示出協(xié)同效應(yīng)[2]。

國內(nèi)外尚無專門針對GT方案在進展期軟組織肉瘤患者化療的療效及不良反應(yīng)的臨床研究。一項針對晚期以及轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，化療(不限方案)的RR為22%，DCR為69%，中位PFS為5.1個月，中位OS 為11.6個月[9]。Taxogem 研究的亞組分析結(jié)果提示，GT方案二線治療平滑肌肉瘤(19例)的RR為5%，DCR為63%，中位PFS為3.4個月，中位OS為13個月[10]。這兩項研究均為本研究的結(jié)果評價提供了一定的參考，GT方案二線治療進展期軟組織肉瘤有效率為24%～53%，中位PFS為4.4～5.6個月[2-3]。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的預(yù)后較差，經(jīng)蒽環(huán)類藥物作為一線化療后的中位生存期約17個月[10]。有日本的學(xué)者報道[11]，使用GT方案治療轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤患者17例，其中10例可以進行療效及不良反應(yīng)的評價，結(jié)果顯示RR為30%，DCR為70%，中位PFS為5.4個月，中位OS為14個月[11]。

在本組病例中，GT方案的RR為17.6%，DCR為43.0%，中位PFS為6.5個月，中位OS為20.0個月；從數(shù)值上來看，DCR似乎不如上述文獻報道的結(jié)果，而PFS、OS則較長。這些數(shù)據(jù)均證實，GT方案二線治療進展期軟組織肉瘤的療效肯定，且療效持續(xù)時間較長。當然，本研究的入組病例數(shù)較少，疾病譜及原發(fā)部位的不同可能也是導(dǎo)致結(jié)果存在差異的原因之一。

多項臨床研究[2-3、5,10]均已證實，GT方案在治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性平滑肌肉瘤中的價值，但需要進行G-CSF的預(yù)防性處理；即便如此，仍有9%～21%的患者發(fā)生3/4級白細胞減少，4.2%～6.0%發(fā)生中性粒細胞缺乏性發(fā)熱，各種程度的感染發(fā)生率為28.6%～20.0%。在中國，多西他賽的推薦劑量為75mg/m2，而預(yù)防性使用G-CSF未被納入醫(yī)保范圍。在不良反應(yīng)方面，3～4級的血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率從高到低分別為白細胞總數(shù)/中性粒細胞計數(shù)、血小板數(shù)量和血紅蛋白的下降，與文獻報道相似，但在國人中的發(fā)生率相對較低，G-CSF的使用劑量及使用時間也比早期報道的也有明顯下降[2-3,11]。此外，本研究中并未出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱、并發(fā)感染或因骨髓抑制而需要輸注血制品，也無因嚴重不良反應(yīng)而導(dǎo)致患者死亡或退組，提示GT方案的患者依叢性和耐受性較好，適合在進展期軟組織肉瘤患者使用。有66.7%的患者在腫瘤進展后還能接受其他的輔助治療也從另一個側(cè)面證實GT方案的不良反應(yīng)可逆，對患者的生活質(zhì)量沒有產(chǎn)生嚴重影響，使再次進展的患者還有機會接受更后線的輔助治療。

進展期的軟組織肉瘤患者預(yù)后較差，可供選擇的治療方案也不多，從2016年開始NCCN指南把GT方案作為一線方案失敗的進展期軟組織肉瘤二線治療方案，但GT方案在國人進展期軟組織肉瘤應(yīng)用中的安全性尚需未見報道，通過本文結(jié)果提示，GT方案二線治療進展期軟組織肉瘤有效，不良反應(yīng)可耐受，值得在臨床中進一步嘗試應(yīng)用。