小劑量阿司匹林腸溶片對(duì)改善妊高癥高?；颊?27例凝血功能臨床價(jià)值研究

王改華，孫紅艷

西安市第四醫(yī)院婦產(chǎn)科(西安 710004)

妊娠期高血壓疾病(Pregnancy-induced hypertension syndrome，PIH)，簡(jiǎn)稱妊高癥，是妊娠期特有的疾病，好發(fā)于妊娠20周以后[1-2]。在我國(guó)，PIH發(fā)病率為9.4%，國(guó)外報(bào)道7%～12%[3]。PIH臨床中以高血壓、蛋白尿、水腫及抽搐等為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因之一[4]。PIH的發(fā)病原因，考慮與孕婦雌激素水平顯著升高，免疫功能、子宮胎盤及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等相關(guān)[5]。PIH持續(xù)發(fā)展，患者凝血功能亢進(jìn)，出現(xiàn)血管痙攣，血管內(nèi)皮損傷，血小板聚集，出血栓烷逐漸釋放，血管刺激增多，持續(xù)血壓增高[6]。臨床中，PIH的治療以降壓、解痙、擴(kuò)容及利尿等為主要方向[7-8]。有研究認(rèn)為，PIH患者自身高凝狀態(tài)及凝血、纖溶系統(tǒng)的平衡失調(diào)，導(dǎo)致其凝血功能紊亂；故凝血功能的檢測(cè)及積極干預(yù)治療得到廣泛重視[9]。阿司匹林腸溶片可抑制血小板聚集及血栓烷的生成[10]；一些活血化瘀藥物具有降低血粘度，抗血小板粘附，聚集和釋放，抑制脂質(zhì)合成，與阿司匹林具有協(xié)同作用[11]。我院于2016年5月至2018年5月共收治PIH患者127例，分別采用小劑量阿司匹林腸溶片及安慰劑進(jìn)行治療，分析小劑量阿司匹林腸溶片對(duì)PIH患者凝血功能的改善作用，旨在為此類患者的臨床治療提供科學(xué)理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料和方法

1 一般資料 所有病例選自2016年5月至2018年5月于我院就診的妊高癥高?；颊?27例，所有患者采用隨機(jī)數(shù)字法按1∶1比例隨機(jī)分為觀察組(n=64)與對(duì)照組(n=63)。觀察組年齡21～44歲，平均(31.25±5.33)歲，孕周4～38周，平均(17.35±3.44)周；對(duì)照組年齡22～46歲，平均(32.18±7.29)歲，孕周4～39周，平均(16.81±5.23)周； 兩組患者年齡、孕周比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①妊高癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第7版《婦產(chǎn)科學(xué)》[12]：孕中期平均動(dòng)脈壓(收縮壓+2×舒張壓)≥平均動(dòng)脈；仰臥位舒張壓與左側(cè)臥位差值≥仰臥位舒張壓與；血液分析顯示血細(xì)胞比容≥血液分析，全血黏度≥全血黏度≥mPa·s；②年齡≥18歲；③所有患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液疾病或凝血功能不全患者；②嚴(yán)重腦、肺、肝、腎功能障礙者；③對(duì)本研究涉及藥物過(guò)敏者及不能配合完成本研究者。

2 治療方法 所有患者入院后給予積極對(duì)癥支持治療。觀察組患者給予阿司匹林腸溶片(國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，100 mg/ 片)治療，每次50 mg 口服，1 次/d。對(duì)照組患者給予安慰劑(主要成分為淀粉)治療，每次50 mg 口服，1 次/d。兩組患者均直至分娩前停用。所有患者定期隨訪，出現(xiàn)不適或其他癥狀應(yīng)及時(shí)給予對(duì)癥處理，或者調(diào)整治療方案。整個(gè)用藥期間囑患者合理飲食，保持營(yíng)養(yǎng)均衡。患者凝血功能的檢測(cè)，主要通過(guò)抽血檢查來(lái)完成。抽取患者空腹靜脈血液，采用全自動(dòng)血凝儀器進(jìn)行檢測(cè)。

3 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組治療前后凝血指標(biāo)，包括血漿凝血酶原時(shí)間(Prothrombin time，PT)、活化的部分凝血活酶時(shí)間(Activated partial thromboplastin time，APTT)、血漿凝血酶時(shí)間(Thrombin time，TT)、血漿纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)、D-二聚體(D-2-dimer，D-D)，觀察妊高癥發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié)果

1 兩組患者妊高癥發(fā)生率比較結(jié)果 觀察組妊高癥發(fā)病12例，發(fā)病率18.75%，明顯低于對(duì)照組39.68%(25/63)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.738，P=0.009)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床妊高癥發(fā)生率比較[例(%)]

注：兩組比較χ2=6.738，P=0.009

2 兩組患者凝血功能比較結(jié)果 治療前，觀察組和對(duì)照組患者凝血功能指標(biāo)PT、APTT、TT、FIB、D-D水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對(duì)照組上述凝血功能指標(biāo)水平未出現(xiàn)明顯變化(P>0.05)；觀察組PT、APTT、TT明顯延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、D-D含量明顯下降，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；且與對(duì)照組比，觀察組治療后PT、APTT、TT明顯延長(zhǎng)，F(xiàn)IB、D-D含量明顯升高，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=7.376、5.536、2.356、14.158、16.176，P<0.05)。見(jiàn)表2。

3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況 觀察組患者發(fā)生消化不良、胃痛及牙齦出血等不良反應(yīng)7例，不良反應(yīng)發(fā)生率10.94%；對(duì)照組發(fā)生此類不良反應(yīng)5例，不良反應(yīng)發(fā)生率7.94%，兩組患者在治療過(guò)程中的不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.334，P=0.563)。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者凝血功能比較結(jié)果

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05,*P<0.01

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

注：兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較，χ2=0.334，P=0.563

討論

近年來(lái)，PIH在臨床中較為常見(jiàn)，成為我國(guó)孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。有數(shù)據(jù)顯示，PIH的病死率為0.08%，約占孕產(chǎn)婦死亡總數(shù)的10%左右[13]。PIH可導(dǎo)致患者多臟器損害，嚴(yán)重威脅患者及胎兒生命安全[14]?？紤]其發(fā)病原因，主要與遺傳、免疫、胎盤缺血及氧化應(yīng)激等因素相關(guān)。研究顯示，患者年齡、肥胖、遺傳性高血壓、糖尿病、腎病及羊水過(guò)多等均是誘發(fā)PIH的高危因素[15]。孕產(chǎn)婦子宮腔壓力不斷增加，胎盤缺血時(shí)有發(fā)生；另一方面，前列腺激素類物質(zhì)的下降，導(dǎo)致其血管擴(kuò)張物質(zhì)數(shù)量下降，血管擴(kuò)張受到一定影響，血管壁加壓物質(zhì)反應(yīng)性增加，進(jìn)而使機(jī)體血壓上升，血管痙攣等問(wèn)題相繼出現(xiàn)[16]。

對(duì)正常健康孕產(chǎn)婦而言，懷孕期間雌激素水平不斷上升，凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)改變，機(jī)體凝血因子含量隨之增加，纖溶酶原激活物活性下降，可溶性纖維蛋白單體及血小板數(shù)量增加，機(jī)體血液處于高凝狀態(tài)，在產(chǎn)后出血后的止血環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用[17]。PIH患者凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)發(fā)生失衡，代謝紊亂，血栓形成的幾率大幅度增加，DIC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重者出現(xiàn)胎盤缺血及壞死[18]。另一方面，血栓形成后刺激血管壁，血管平滑肌發(fā)生收縮，進(jìn)一步導(dǎo)致患者血壓上升。因此，對(duì)于PIH患者而言，臨床中密切監(jiān)測(cè)其凝血功能指標(biāo)變化，給予科學(xué)干預(yù)治療尤為關(guān)鍵[19]。

PIH的臨床治療，以抑制血液凝集及血栓形成為主要原則，主要包括降壓藥、利尿等。阿司匹林是抗血小板聚集類藥物，其作用機(jī)理為，小劑量阿司匹林腸溶片有效調(diào)節(jié)PIH患者機(jī)體血栓素及前列腺素等，抑制PG合成酶活性中心的絲氨酸乙?；?，使其失活，血小板環(huán)氧酶發(fā)生不可逆的抑制，TXA合成下降，血栓素A2形成減少，黏附效應(yīng)下降，最終發(fā)揮抗凝作用，血栓形成受到抑制，進(jìn)而改善患者高凝狀態(tài)及血流灌注，緩解患者臨床癥狀[20-21]。同時(shí)，阿司匹林可有效抑制前列腺素的生存，進(jìn)而減少患者胎盤絨毛TXA的合成。本研究結(jié)果顯示，觀察組妊高癥發(fā)病率明顯低于對(duì)照組，提示阿司匹林腸溶片可有效控制妊高癥的發(fā)生概率。

PT屬于外源凝血系統(tǒng)的敏感性指標(biāo)，有效反映血漿外源凝血因子水平；APTT反映血漿內(nèi)源性凝血系統(tǒng)中的凝血因子水平變化。TT反映血漿中抗凝物質(zhì)的含量及FIB的變化情況；FIB與凝血活性密切相關(guān)，其含量的增高，提示血小板聚集風(fēng)險(xiǎn)，是血栓形成的危險(xiǎn)性因素[22]。D-D是機(jī)體高凝狀態(tài)、纖溶亢進(jìn)的有效標(biāo)志物，其數(shù)值可以對(duì)機(jī)體的凝血狀態(tài)進(jìn)行表達(dá)[23]。本研究結(jié)果顯示，小劑量阿司匹林治療后，D-D含量下降，且觀察組低于對(duì)照組；凝血功能各指標(biāo)與治療前比較得到改善，且均優(yōu)于對(duì)照組，提示PIH患者存在內(nèi)源性或外源性凝血機(jī)制，考慮與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)，凝血因子缺乏變異，進(jìn)而患者呈高凝狀態(tài)，發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)增加；阿司匹林腸溶片可有效改善孕婦凝血功能狀態(tài)，降低疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，小劑量阿司匹林腸溶片臨床療效顯著，可有效降低妊高癥的發(fā)生概率，改善高危患者凝血功能狀態(tài)，安全性高，值得推廣應(yīng)用。