左西孟旦在重癥患者中應(yīng)用效果的研究進展

梅姜，曾勇

左西孟旦屬于新型鈣增敏劑，主要具有正性肌力和擴張血管作用，是一種較傳統(tǒng)強心藥物更具優(yōu)勢的強心、護心藥物，目前常用于治療急性失代償期心力衰竭［1］。既往研究表明，左西孟旦通過開放平滑肌細胞中線粒體三磷腺苷（ATP）敏感的K+通道而擴張血管的作用可能會保護心肌細胞及其他細胞免受缺血-再灌注損傷［2］，進而對重癥患者臟器功能發(fā)揮一定保護作用。近年來左西孟旦用于治療重癥患者的研究報道較多［3］，但其治療重癥患者的有效性及安全性尚未明確。筆者通過檢索相關(guān)文獻，主要綜述了左西孟旦在心臟重癥、呼吸重癥、困難脫機、膿毒癥、腎損傷中的應(yīng)用效果，以期為重癥患者提供更多的治療思路。

1 左西孟旦的作用機制

1.1 正性肌力作用 左西孟旦主要與肌鈣蛋白結(jié)合，進而增加Ca2+-肌鈣蛋白復(fù)合物空間構(gòu)象的穩(wěn)定性，延長肌球蛋白與肌動蛋白的作用時間且不影響橫橋周期，最終發(fā)揮正性肌力作用［4］。雖然左西孟旦也具有抑制3型磷酸二酯酶的作用，但其正性肌力作用主要依賴于Ca2+的增敏效應(yīng)，因此與其他正性肌力藥物相比，其并未增加興奮收縮耦聯(lián)中心肌細胞內(nèi)Ca2+流入量，不會因細胞內(nèi)Ca2+過多、流出心肌細胞受阻而損傷心肌舒張功能。既往研究表明，左西孟旦可改善心肌舒張功能，并通過擴張冠狀動脈而增加心肌供氧量［5］。

1.2 擴張血管作用 左西孟旦的另一個作用是擴張血管，其可作用于平滑肌K+通道并使該通道開放，K+外流導(dǎo)致細胞膜超極化，抑制胞外Ca2+內(nèi)流而引發(fā)平滑肌收縮，進而使血管持續(xù)擴張［2，6］。既往研究表明，左西孟旦主要擴張外周血管，此外還可擴張冠狀血管、肺血管、腦血管等［7］。

1.3 抗炎和抗細胞凋亡作用 除正性肌力和擴張血管作用外，左西孟旦還具有抗炎和抗細胞凋亡作用：可通過減少轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β3及其相關(guān)蛋白Smad1、Smad2、Smad3表達而抑制炎性反應(yīng)；還可通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達、減少一氧化氮（NO）生成而發(fā)揮抗細胞凋亡作用［8］。

2 左西孟旦與其他強心藥物的對比

2.1 左西孟旦與多巴酚丁胺 LIDO研究［9］為一項納入203例急/慢性失代償期心力衰竭伴低心排血量患者的隨機對照研究，結(jié)果顯示，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦可更有效地增加患者心排血量，改善患者血流動力學(xué)及心力衰竭癥狀，降低嚴重不良事件（包括心律失常和心肌缺血）發(fā)生率及180 d病死率；但一項大型多中心隨機對照試驗結(jié)果顯示，治療6個月左西孟旦組與多巴酚丁胺組患者全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（26%比28%，P＞0.05），此外低血壓、心房顫動、室性心動過速及腎功能損傷等不良事件發(fā)生率亦無統(tǒng)計學(xué)差異［10］。因此，左西孟旦可能并不能替代多巴酚丁胺，但二者可以聯(lián)合使用。LEMM等［11］研究表明，左西孟旦和多巴酚丁胺在改善心源性休克（CS）患者血流動力學(xué)方面具有協(xié)同作用，且無明顯不良反應(yīng)。

2.2 左西孟旦與磷酸二酯酶抑制劑 JACKY等［12］通過回顧性研究比較了左西孟旦與米力農(nóng)治療心臟外科術(shù)后需使用體外生命支持（ECLS）患者的臨床效果，結(jié)果顯示，與米力農(nóng)相比，左西孟旦在不增加去甲腎上腺素使用劑量情況下能使患者成功撤離ECLS。KUNDRA等［13］通過前瞻性、雙盲、隨機對照研究比較了吸入性米力農(nóng)與左西孟旦對肺動脈高壓（PAH）患者肺動脈壓和血流動力學(xué)的影響，結(jié)果顯示，吸入性米力農(nóng)與左心孟旦對PAH患者平均動脈壓（MAP）、肺動脈收縮壓（PASP）的影響相似，但左西孟旦較吸入性米力農(nóng)作用持續(xù)時間更長。保中偉等［14］比較了左西孟旦與米力農(nóng)治療難治性心力衰竭的臨床效果，結(jié)果顯示，與常規(guī)抗心力衰竭治療聯(lián)合米力農(nóng)相比，常規(guī)抗心力衰竭治療聯(lián)合左西孟旦能更有效地降低血清N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，提高左心室射血分數(shù)（LVEF），縮小左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）；提示與常規(guī)抗心力衰竭治療聯(lián)合米力農(nóng)相比，常規(guī)抗心力衰竭治療聯(lián)合左西孟旦能更有效地改善難治性心力衰竭患者心功能，抑制患者左心室重構(gòu)。

2.3 左西孟旦與洋地黃 李越凡等［15］對比了左西孟旦與洋地黃治療慢性肺源性心臟病并心力衰竭（急性加重期）患者的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與洋地黃相比，左西孟旦能更有效地降低患者NT-proBNP水平及PASP，且二者治療期間均未出現(xiàn)明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

2.4 聯(lián)合用藥 何柳平等［16］在常規(guī)藥物治療（包括洋地黃、利尿劑、硝普鈉或硝酸酯類藥物）基礎(chǔ)上聯(lián)合左西孟旦治療心力衰竭，通過二維斑點追蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥患者心臟各部位應(yīng)變峰值及左心室旋轉(zhuǎn)指標〔包括心尖段旋轉(zhuǎn)角度（PAR）、基底段旋轉(zhuǎn)角度（PBR）、整體扭轉(zhuǎn)角度峰值（PTW）〕明顯改善，提示聯(lián)合用藥能快速、有效地改善心力衰竭患者心臟收縮功能。王曉琳等［17］研究發(fā)現(xiàn)，托伐普坦聯(lián)合左西孟旦治療頑固性心力衰竭的臨床療效確切，能有效降低患者血壓、心率及腦鈉肽（BNP）水平，減輕呼吸困難癥狀及全身癥狀，縮小LVEDD和LVESD，抑制左心室重構(gòu)。

3 左西孟旦在重癥患者中的應(yīng)用效果

3.1 左西孟旦在心臟重癥中的應(yīng)用效果

3.1.1 左西孟旦在CS中的應(yīng)用效果 CS是急性心肌梗死（AMI）、心力衰竭或心臟手術(shù)的常見并發(fā)癥之一，可危及患者生命安全［18］。一項納入9個臨床試驗共1 065例患者的Meta分析結(jié)果顯示，左西孟旦能有效降低急性冠脈綜合征并心力衰竭患者病死率，但未能降低急性冠脈綜合征并CS患者病死率［19］。左西孟旦可增加低血壓發(fā)生風(fēng)險，但不會增加缺血性發(fā)作、竇性心動過速、心房顫動或室性心律失常發(fā)生風(fēng)險，因此對于爆發(fā)性心肌炎、應(yīng)激性心肌病及心搏驟停后心肌病所致CS可應(yīng)用左西孟旦進行治療，但其治療效果仍需前瞻性臨床研究進一步證實。

3.1.2 左西孟旦在心臟手術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用效果 盡管近年來心臟外科手術(shù)技術(shù)發(fā)展迅速，但術(shù)后低心排血量綜合征（LCOS）仍是困擾術(shù)者的重要問題。LCOS是心臟發(fā)生缺血/再灌注損傷而導(dǎo)致的一過性心室功能障礙，也稱為心肌頓抑，其致殘率及病死率較高。NG等［20］進行的Meta分析共納入12項隨機對照試驗，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，左西孟旦能有效降低術(shù)前LVEF≤30%患者的病死率及LCOS發(fā)生率，減少心臟機械輔助裝置使用率，但左西孟旦治療術(shù)前LVEF≤50%的心臟病患者的臨床療效尚不明確。

一項Meta分析結(jié)果顯示，左西孟旦可有效降低術(shù)前LVEF嚴重下降患者的病死率，但可能存在假陽性；次要觀察指標結(jié)果顯示，左西孟旦能有效降低術(shù)前LVEF嚴重下降患者肺毛細血管楔壓，降低術(shù)后需要腎臟替代治療者所占比例，并縮短ICU住院時間［21］。另一項納入40個隨機對照試驗、4 246例患者的Meta分析結(jié)果顯示，左西孟旦與心臟手術(shù)圍術(shù)期患者病死率、急性腎損傷、術(shù)后連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）及嚴重不良事件發(fā)生率間無相關(guān)關(guān)系［22］。上述研究提示，左西孟旦在心臟手術(shù)圍術(shù)期的應(yīng)用效果尚不確定，且目前尚缺乏高質(zhì)量文獻支持左西孟旦用于心臟手術(shù)圍術(shù)期。

3.1.3 左西孟旦在失代償期心力衰竭中的應(yīng)用效果 一項前瞻性臨床對照試驗共納入50例失代償期心力衰竭患者〔收縮壓＞100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、LVEF＜35%、紐約心臟病協(xié)會分級為Ⅲ～Ⅳ級〕，并將其分為左西孟旦組和呋塞米組，結(jié)果顯示，兩組患者基線超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平間無統(tǒng)計學(xué)差異〔（9.99±6.2）mg/L比（9.23±6.4）mg/L，P=0.66〕，但呋塞米組患者治療24 h〔（38.34±32.1）mg/L比（12.97±12.3）mg/L，P＜0.01〕、治療48 h〔（31.13±29.9）mg/L比（12.44±10.1）mg/L，P=0.003〕及治療72 h〔（27.41±26.9）mg/L比（9.89±8.4）mg/L，P=0.002〕hs-CRP水 平均高于左西孟旦組，提示左西孟旦能有效減輕失代償期心力衰竭患者炎性反應(yīng)［23］。一項Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑（葡萄糖）、多巴胺、利尿劑相比，左西孟旦能更有效地降低急性失代償期心力衰竭患者BNP水平，提高患者LVEF，增加患者心率，進而改善患者心功能［24］。

3.2 左西孟旦在呼吸重癥中的應(yīng)用效果

3.2.1 左西孟旦在PAH中的應(yīng)用效果 PAH的主要病理改變?yōu)榉窝h(huán)阻力增加，其中右心室功能是PAH患者發(fā)病率和病死率的重要預(yù)測指標。HANSEN等［25］研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦可在不增加心肌肥厚和心力衰竭大鼠心肌耗氧量的情況下改善其右心室功能并增加心肌額外做功（MEE）。QIU等［26］通過分析6項隨機對照試驗及4項自身對照試驗發(fā)現(xiàn)，采用左西孟旦治療24 h后患者右房室瓣瓣環(huán)收縮期位移明顯增加、心臟射血分數(shù)明顯提高、PASP及血管阻力明顯降低（P＜0.05），但患者平均肺動脈壓無明顯改變，提示左西孟旦治療多種心肺疾病所致右心衰竭患者的短期療效確切。

3.2.2 左西孟旦在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）中的應(yīng)用效果 ARDS是ICU中發(fā)生率、致死率均較高的危重癥，其主要病理改變?yōu)榉窝軆?nèi)皮和肺泡上皮細胞損傷，繼發(fā)肺間質(zhì)水腫而導(dǎo)致肺彌散功能降低，肺泡萎陷及通氣/血流比例失衡，病情進展可出現(xiàn)肺小動脈痙攣、PAH及急性右心功能不全。一項前瞻性隨機對照試驗將35例ARDS并感染性休克患者分為左西孟旦組（左西孟旦0.2 g?kg-1?min-1治療24 h，n=18）和安慰劑組（n=17），結(jié)果顯示，治療后左西孟旦組患者心臟指數(shù)高于安慰劑組，平均肺動脈壓和肺血管阻力指數(shù)低于安慰劑組，右心室收縮末期容積小于安慰劑組，右心室射血分數(shù)及混合靜脈血氧飽和度高于安慰劑組，提示左西孟旦可有效改善ARDS并感染性休克患者肺功能及右心室功能［27］。

3.3 左西孟旦在困難脫機中的應(yīng)用效果 脫機指逐漸撤離機械通氣而轉(zhuǎn)為自主呼吸的過程，既往研究表明，ICU困難脫機發(fā)生率為5%～30%，其中非神經(jīng)源性困難脫機主要以慢性心肺疾病患者為主，占ICU困難脫機患者的85%～90%［28-29］，主要原因為膈肌無力。SPADARO等［30］研究發(fā)現(xiàn)，膈肌活動度較傳統(tǒng)呼吸淺快指數(shù)能更有效地預(yù)測行T管試驗患者的脫機失敗率。KNISELY等［31］研究發(fā)現(xiàn)，13例接受機械通氣12 d及以上的新生兒存在廣泛膈肌纖維萎縮。WATSON等［32］對不同基礎(chǔ)疾病、病情穩(wěn)定的33例機械通氣患者進行膈神經(jīng)刺激后發(fā)現(xiàn)，患者顫搐性跨膈壓降低至正常人的50%。

氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)是導(dǎo)致膈肌功能障礙的重要機制。左西孟旦作為一種心肌肌動蛋白，具有抗氧化、抗炎等作用。SCHELLEKENS等［8］研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦能降低內(nèi)毒素血癥和機械通氣小鼠膈肌亞硝酸化及4-羥基-2-壬烯蛋白濃度，上調(diào)膈肌iNOS mRNA表達，但未發(fā)現(xiàn)其影響膈肌炎性反應(yīng)。DOORDUIN等［3］進行的一項隨機、雙盲、多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦可使因膈肌功能障礙所致脫機困難患者的膈肌神經(jīng)肌肉做功提高21%?；谧笪髅系┡c心肌細胞結(jié)合的機制，推測其可能通過增加骨骼肌收縮性而改善膈肌收縮功能，從而提高困難脫機患者脫機成功率。

3.4 左西孟旦在膿毒癥中的應(yīng)用效果 膿毒癥的病理生理學(xué)機制復(fù)雜，包括外周循環(huán)衰竭和感染性心肌病所致雙心室心肌收縮和舒張功能障礙，且僅采用血管活性藥物和補液治療常難以糾正。線粒體功能紊亂及其所致細胞功能衰竭在膿毒癥相關(guān)器官衰竭的發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵作用，左西孟旦因?qū)毎x具有積極作用，故越來越多地應(yīng)用于膿毒癥患者。HAJJEJ等［33］進行的前瞻性、雙盲、對照試驗發(fā)現(xiàn)，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦能有效提高膿毒癥休克患者骨骼肌細胞中丙酮酸濃度和乳酸清除率，提示左西孟旦可能改善膿毒癥休克患者細胞代謝。李晶等［34］對老年膿毒癥患者進行的隨機、雙盲研究結(jié)果顯示，左西孟旦組〔在標準治療基礎(chǔ)上給予左西孟旦0.1～0.2 μg?kg-1?min-1持續(xù)靜脈滴注24 h〕患者ICU入住時間、總住院時間短于對照組，心血管器官衰竭評分高于對照組。一項前瞻性、隨機、雙盲研究將入住ICU的240例老年膿毒癥休克患者隨機分為左西孟旦組（n=120）和對照組（n=120），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小劑量左西孟旦雖不能降低老年膿毒癥休克患者病死率及改善患者呼吸、肝、腎、凝血等功能，但能縮短患者ICU入住時間、改善患者病情［35］。

3.5 左西孟旦在腎損傷中的應(yīng)用效果 ABDELRAHMAN等［36］進行的動物實驗發(fā)現(xiàn)，左西孟旦可有效減輕順鉑對小鼠血漿腫瘤壞死因子α（TNF-α）、抗氧化指標（包括過氧化氫酶和超氧化物歧化酶）、脂質(zhì)過氧化的影響及順鉑所致腎損傷（包括急性腎小管壞死、腎小管擴張及間質(zhì)水腫、充血），對順鉑腎毒性具有一定保護作用。LANNEMYR等［37］研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦和多巴酚丁胺對慢性心力衰竭并腎損傷患者的腎血流量影響相似（22%比26%，P＞0.05），但與多巴酚丁胺相比，左西孟旦能有效提高慢性心力衰竭并腎損傷患者腎小球濾過率。一項多中心、隨機對照試驗結(jié)果顯示，左西孟旦組患者血肌酐低于安慰劑組，提示左西孟旦可改善心臟手術(shù)圍術(shù)期心肌功能障礙患者腎功能［38］。

4 小結(jié)

左西孟旦屬于鈣增敏劑，其通過發(fā)揮獨立于β-腎上腺素的強心作用而治療失代償期心力衰竭，同時兼具擴張血管、抗炎及抗細胞凋亡等作用。近年研究表明，左西孟旦對危重癥患者心臟、肺臟、腎臟、膈肌功能等具有一定保護作用，并基于上述作用為困難脫機患者開辟了新的治療思路，也為ARDS患者藥物治療提供了新的選擇，但左西孟旦治療重癥患者的有效性及安全性仍需更多高質(zhì)量研究證實及支持。