奧扎格雷聯(lián)合葛根素治療急性腦梗死患者的臨床療效及其對(duì)病灶側(cè)支循環(huán)的影響

孟新顏，耿德勤

急性腦梗死是臨床常見心腦血管疾病之一，具有發(fā)病急、病情進(jìn)展快、致殘率高等特點(diǎn)，多發(fā)于老年人，主要臨床表現(xiàn)為頭暈、頭痛、偏癱、失語(yǔ)等，且多數(shù)患者經(jīng)治療后遺留不同程度語(yǔ)言障礙、口眼歪斜、半身不遂等后遺癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1］。目前，臨床主要采用奧扎格雷、阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集藥物治療急性腦梗死，但療效并不十分理想。奧扎格雷具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管、抗血小板聚集等作用。葛根素是從葛根中提取的一種黃酮苷，是葛根的主要有效成分，具有調(diào)節(jié)血液黏度、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等作用，臨床應(yīng)用廣泛［2-3］。本研究旨在觀察奧扎格雷聯(lián)合葛根素治療急性腦梗死患者的臨床療效，并探討其對(duì)病灶側(cè)支循環(huán)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016—2018年徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者160例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)神經(jīng)科專業(yè)委員會(huì)制定的《中國(guó)腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》［4］中急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦CT或磁共振成像（MRI）檢查確診；（2）首次發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間＜3 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受溶栓治療者；（2）近1個(gè)月內(nèi)接受抗血小板聚集、免疫抑制劑治療者；（3）合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；（4）合并凝血功能障礙者；（5）既往出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷者；（6）伴有出血性腦梗死、大面積腦栓塞或短暫性腦缺血發(fā)作者；（7）對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；（8）不配合治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和研究組，每組80例。兩組患者性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、合并癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)徐州市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括控制血糖、降血壓、降血脂、糾正水電解質(zhì)紊亂、抗凝、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等；對(duì)照組患者給予奧扎格雷鈉（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20045904）80 mg/次+0.9%氯化鈉溶液注射液250 ml靜脈滴注，2次/d。研究組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予葛根素注射液（南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000634）250 ml靜脈滴注，1次/d。兩組患者均持續(xù)治療2周。1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 參照《第六屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議紀(jì)要》擬定的腦梗死臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［5］：患者病殘程度為0級(jí)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分減少率≥90%為痊愈；患者病殘程度為1～3級(jí)，NIHSS評(píng)分減少率介于45%～89%為顯效；患者NIHSS評(píng)分減少率介于18%～44%為有效；患者NIHSS評(píng)分減少率＜18%為無(wú)效。NIHSS評(píng)分減少率=（治療前NIHSS評(píng)分-治療后NIHSS評(píng)分）/治療前NIHSS評(píng)分×100%。

1.3.2 日常生活活動(dòng)能力及神經(jīng)功能缺損程度 采用日常生活活動(dòng)能力量表（Activities of Daily Living Scale，ADL）評(píng)價(jià)兩組患者治療前后日常生活活動(dòng)能力，包括轉(zhuǎn)移、大便、吃飯、上樓、穿衣、洗澡等，評(píng)分越高表明患者日常生活活動(dòng)能力越好［6］。采用NIHSS評(píng)價(jià)兩組患者治療前后神經(jīng)功能缺損程度，包括上下肢運(yùn)動(dòng)、視野、感覺(jué)障礙、語(yǔ)言、凝視等11個(gè)項(xiàng)目，評(píng)分越高表明患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重［7］。

1.3.3 血清炎性因子及血小板活化因子水平 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，3 000 r/min離心15 min（離心半徑16 cm），取血清，置于-80 ℃環(huán)境下保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清炎性因子〔包括白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）〕水平，試劑盒均購(gòu)自上?；鈱?shí)業(yè)有限公司，并嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作；采用Attune NxT流式細(xì)胞儀檢測(cè)血清血小板活化因子〔包括α顆粒膜糖蛋白（CD62p）、溶酶體顆粒膜糖蛋白（CD63）、血小板-單核細(xì)胞聚集體（PMA）〕水平。

1.3.4 凝血功能指標(biāo) 分別于治療前后抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，采用TSA800全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)凝血功能指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）和纖維蛋白原（FIB）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3.5 病灶側(cè)支循環(huán)微血管分級(jí) 分別于治療前后采用SWI技術(shù)評(píng)價(jià)兩組患者病灶側(cè)支循環(huán)微血管分級(jí)，以無(wú)側(cè)支循環(huán)血管顯示為0級(jí)，僅部分梗死區(qū)域出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)微血管為1級(jí)，側(cè)支循環(huán)微血管全部覆蓋梗死區(qū)域?yàn)?級(jí)。

1.3.6 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料（包括年齡、發(fā)病時(shí)間、ADL評(píng)分、NIHSS評(píng)分、IL-6、IL-8、hs-CRP、TNF-α、CD62p、CD63、PMA、PT、APTT、FIB）以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（包括性別、合并癥）采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料（包括臨床療效、病灶側(cè)支循環(huán)微血管分級(jí)）采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 研究組患者痊愈27例，顯效36例，有效10例，無(wú)效7例；對(duì)照組患者痊愈18例，顯效29例，有效14例，無(wú)效19例。研究組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=6.613，P=0.010）。

2.2 ADL評(píng)分、NIHSS評(píng)分 兩組患者治療前ADL評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，研究組患者治療后ADL評(píng)分升高，NIHSS評(píng)分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 血清炎性因子水平 兩組患者治療前血清IL-6、IL-8、hs-CRP、TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，研究組患者治療后血清IL-6、IL-8、hs-CRP、TNF-α水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表2 兩組患者治療前后ADL評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較（x±s，分）Table 2 Comparison of ADL score and NIHSS score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（x±s）Table 3 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

2.4 血清血小板活化因子水平 兩組患者治療前血清CD62p、CD63、PMA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，研究組患者治療后血清CD62p、CD63、PMA水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 凝血功能指標(biāo) 兩組患者治療前PT、APTT、FIB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組相比，研究組患者治療后PT、APTT延長(zhǎng)，F(xiàn)IB降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.6 病灶側(cè)支循環(huán)微血管分級(jí) 兩組患者治療前病灶側(cè)支循環(huán)微血管分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=0.305，P=0.581）；研究組患者治療后病灶側(cè)支循環(huán)微血管分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=7.906，P=0.018，見表6）。

表4 兩組患者治療前后血清血小板活化因子水平比較（x±s，%）Table 4 Comparison of serum levels of platelet activating factors between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較（x±s）Table 5 Comparison of indicators of blood coagulation function between the two groups before and after treatment

2.7 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

急性腦梗死發(fā)病較急，病情進(jìn)展較快，預(yù)后較差，易遺留語(yǔ)言障礙、偏癱、半身不遂等后遺癥，嚴(yán)重影響患者身心健康及生活質(zhì)量［8］。急性腦梗死的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要病理改變是腦部供血血管受損和微循環(huán)障礙導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，從而使腦部發(fā)生不可逆損傷，出現(xiàn)一系列臨床癥狀［9］。

表6 兩組患者治療前后病灶側(cè)支循環(huán)微血管分級(jí)比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of microvascular classification of collateral circulation around nidus between the two groups before and after treatment

奧扎格雷是一種血栓烷合成酶抑制劑，具有抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、增加梗死部位血流量、改善腦部微循環(huán)、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)等作用［10］。葛根素是從中藥葛根中提取的黃酮苷，是葛根的主要有效成分，具有較好的腦血管保護(hù)作用，可擴(kuò)張腦動(dòng)脈、增加側(cè)支循環(huán)血流量、改善缺血區(qū)腦供血，促進(jìn)可逆性神經(jīng)元的恢復(fù)，還可調(diào)節(jié)血液黏度、抗血小板聚集、防止血栓形成［11］。本研究結(jié)果顯示，研究組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，且與對(duì)照組相比，研究組患者治療后ADL評(píng)分升高，NIHSS評(píng)分降低，提示奧扎格雷聯(lián)合葛根素治療急性腦梗死患者的臨床療效確切，能有效改善患者神經(jīng)功能，提高患者日常生活活動(dòng)能力，其原因可能是奧扎格雷聯(lián)合葛根素可發(fā)揮協(xié)同作用而提高治療效果。

局部腦組織缺氧、缺血及血液供應(yīng)障礙可激活小膠質(zhì)細(xì)胞和外周白細(xì)胞，引起機(jī)體出現(xiàn)一系列炎性反應(yīng)，進(jìn)而加重腦組織及周圍神經(jīng)元損傷。既往研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8等炎性因子能夠促進(jìn)血栓形成，其中hs-CRP是反映動(dòng)脈粥樣硬化和急性炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)［12-13］。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后血清IL-6、IL-8、hs-CRP、TNF-α水平低于對(duì)照組，提示奧扎格雷聯(lián)合葛根素能有效緩解急性腦梗死患者炎性反應(yīng)，進(jìn)而延緩病情發(fā)展。

腦血栓形成是導(dǎo)致急性腦梗死的重要原因，而血小板活化直接影響血栓形成，因此其在急性腦梗死發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。CD62p可在活化血小板及血管內(nèi)皮細(xì)胞表面直接表達(dá)而發(fā)揮作用，是反映血小板活化功能的重要指標(biāo)［14］。CD63和PMA也是反映血小板活化程度的重要指標(biāo)，其中CD63可在活化的血小板中表達(dá)，而PMA可介導(dǎo)血小板與內(nèi)皮細(xì)胞及白細(xì)胞間的相互作用，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成［15-16］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前血清CD62p、CD63、PMA及PT、APTT、FIB間無(wú)差異；研究組患者治療后血清CD62p、CD63、PMA水平及FIB低于對(duì)照組，PT、APTT長(zhǎng)于對(duì)照組，表明奧扎格雷聯(lián)合葛根素能有效降低急性腦梗死患者血小板活化因子水平，增強(qiáng)血小板抑制作用，改善凝血功能，進(jìn)而減少血栓形成。

在正常情況下，血管在動(dòng)脈-毛細(xì)血管-靜脈之間相通而形成血管吻合，調(diào)節(jié)血流以使機(jī)體得到充分的血液供應(yīng)，一旦發(fā)生血管腔狹窄、閉塞或血栓，則需重新建立血液循環(huán)，避免因缺血、缺氧而發(fā)生壞死，因此，病灶側(cè)支循環(huán)形成對(duì)病灶恢復(fù)具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前病灶側(cè)支循環(huán)微血管分級(jí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，研究組患者治療后病灶側(cè)支循環(huán)微血管分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組，表明奧扎格雷聯(lián)合葛根素能有效促進(jìn)急性腦梗死患者病灶側(cè)支循環(huán)形成，進(jìn)而加速患者恢復(fù)。

綜上所述，奧扎格雷聯(lián)合葛根素治療急性腦梗死患者的臨床療效確切，能有效改善患者神經(jīng)功能、日常生活活動(dòng)能力及凝血功能，減輕炎性反應(yīng)，降低血小板活化程度及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)病灶側(cè)支循環(huán)形成，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用；但本研究為單中心研究且樣本量較小，存在一定選擇偏倚，后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心以進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)果、結(jié)論。

本研究病例來(lái)源于第一作者現(xiàn)單位徐州市中心醫(yī)院，無(wú)利益沖突。