尼可地爾對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的心絞痛患者的影響

朱媛媛，賀少輝，劉美林，蘇丹

我國(guó)心絞痛發(fā)生率較高，男性多于女性，近年來(lái)呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，臨床上主要以發(fā)作性胸痛為主要表現(xiàn)［1］。心絞痛是由冠狀動(dòng)脈供血不足導(dǎo)致心肌急劇暫時(shí)缺血、缺氧而引起的胸部不適或發(fā)作性胸痛［2］，可經(jīng)過(guò)一段時(shí)間休息后稍緩解。我國(guó)大部分綜合醫(yī)院均設(shè)有胸痛中心，提供就醫(yī)綠色快速通道，以提高患者診斷率，降低心血管疾病致死率。已有研究表明，情緒激動(dòng)、受寒、勞累、急性循環(huán)衰竭等為心絞痛的常見(jiàn)誘因［3-4］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是各型心絞痛及急性心肌梗死的最有效治療手段之一，可緩解血管壓力，舒緩心臟血流，通過(guò)心導(dǎo)管技術(shù)使冠狀動(dòng)脈狹窄處擴(kuò)張，并及時(shí)開(kāi)通閉塞血管，使心肌各項(xiàng)生理功能恢復(fù)正常［5］。有研究表明，成功行PCI再灌注后仍有20%～35%的患者存在微循環(huán)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致灌注異常，直接影響患者治療效果及預(yù)后［6］。尼可地爾是應(yīng)用于臨床的首個(gè)ATP敏感K+通道開(kāi)放劑并具有類硝酸酯類作用，可有效改善心肌缺血，適用于各類型心絞痛［7］。本研究旨在分析尼可地爾對(duì)行PCI的心絞痛患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月—2018年8月西安市第九醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的心絞痛患者156例，均符合《中醫(yī)心病之心絞痛診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》［8］中的心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）ST段壓低＞0.1 mV；（2）經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查發(fā)現(xiàn)有1處以上狹窄，狹窄部位為A型或B型病變，狹窄率＞75%；（3）具備PCI指征；（4）無(wú)血液系統(tǒng)疾病，如貧血、凝血功能障礙；（5）未接受過(guò)尼可地爾治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝腎功能不全者；（2）合并其他嚴(yán)重疾病或惡性腫瘤者；（3）對(duì)阿司匹林等藥物不耐受者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組（n=78）和觀察組（n=78例）。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、收縮壓、舒張壓、吸煙率、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、發(fā)病時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1），具有可比性。本研究經(jīng)西安市第九醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者入院后給予吸氧及血壓、血氧飽和度監(jiān)測(cè)等常規(guī)干預(yù)。對(duì)照組患者PCI前3 d給予阿司匹林（德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20160684）100 mg/d+氯吡格雷（杭州萬(wàn)特制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130083）300 mg/d+阿托伐他汀（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819）20 mg/d，1次/d；觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予尼可地爾（西安漢豐藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H61022860）5 mg/次，3次/d，PCI前3 h改為10 mg。兩組患者PCI后均給予低分子肝素（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190）皮下注射1支，1次/d，共3 d；阿司匹林100 mg/次、阿托伐他汀20 mg/次、氯吡格雷75 mg/次，1次/d，連續(xù)治療1個(gè)月。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 PCI 兩組患者PCI均由本院同一團(tuán)隊(duì)完成，采用數(shù)字減影血管造影介入治療系統(tǒng)（德國(guó)西門子）并嚴(yán)格按照Seldinger法經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈完成PCI，即經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈將指引導(dǎo)管送至待擴(kuò)張的冠狀動(dòng)脈口，再將相應(yīng)大小的球囊沿導(dǎo)引鋼絲送到狹窄節(jié)段，根據(jù)病變的特點(diǎn)用適當(dāng)壓力進(jìn)行擴(kuò)張以解除狹窄；若需植入支架則將不銹鋼或合金材料制成網(wǎng)狀帶有間隙的支架植入冠狀動(dòng)脈狹窄處以支撐血管壁，PCI后靶血管殘留狹窄率＜20%。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后心絞痛癥狀消失，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少＞80%為顯效；治療后心絞痛癥狀明顯緩解，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%為有效；治療后心絞痛癥狀無(wú)明顯改善，心絞痛發(fā)作次數(shù)減少＜50%為無(wú)效。

1.4.2 心肌復(fù)流 采用門控心肌灌注顯像技術(shù)及校正的TIMI幀數(shù)（CTFC）判斷兩組患者PCI后即刻心肌血流灌注狀況，利用儀器配套的圖像處理工作站收集并分析圖像序列，CTFC計(jì)算方法：起點(diǎn)為對(duì)比劑完全充盈冠狀動(dòng)脈起始部并與冠狀動(dòng)脈兩側(cè)血管壁接觸的幀數(shù)，終點(diǎn)為對(duì)比劑在遠(yuǎn)端分支血管內(nèi)分布時(shí)的幀數(shù)；PCI后慢血流或無(wú)復(fù)流的診斷標(biāo)準(zhǔn)為CTFC＞40幀。

1.4.3 心肌損傷指標(biāo) 分別于PCI前和PCI后24 h抽取兩組患者清晨空腹外周靜脈血3 ml，常溫低速3 000 r/min離心5 min（離心半徑13.5 cm），留取血清，置于-20 ℃環(huán)境下保存待測(cè)，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）。

1.4.4 炎性因子、血管舒張功能指標(biāo)及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 分別于PCI前和PCI后1個(gè)月抽取兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，常溫低速3 000 r/min離心5 min（離心半徑13.5 cm），留取血清，置于-20 ℃環(huán)境下保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的舒張功能（FMD）及一氧化氮（NO）；采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)兩組患者PCI前及PCI后1個(gè)月LVEF。

1.4.5 ST段最大壓低程度及運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)總時(shí)間 記錄兩組患者PCI后3 d ST段最大壓低程度及PCI后1個(gè)月運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)總時(shí)間。

1.4.6 主要不良心血管事件（MACE）累積發(fā)生率 所有患者出院后進(jìn)行6個(gè)月隨訪，通過(guò)電話或家庭訪問(wèn)記錄MACE發(fā)生情況，計(jì)算MACE累積發(fā)生率。

1.4.7 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈頭痛、惡心嘔吐、心悸多汗及食欲不振等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)；MACE累積發(fā)生率以Kaplan-Meier曲線表示，采用log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=4.515，P=0.012，見(jiàn)表2）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 心肌復(fù)流 對(duì)照組患者CTFC為（29.11±6.90）幀，無(wú)復(fù)流或慢血流患者14例（17.9%）；觀察組患者CTFC為（21.23±7.15）幀，無(wú)復(fù)流或慢血流患者2例（2.6%）。觀察組患者CTFC（t=7.00）、無(wú)復(fù)流或慢血流發(fā)生率（χ2=10.03）低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 心肌損傷指標(biāo) 兩組患者PCI前cTnI、CK-MB及PCI后24 h CK-MB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者PCI后24 h cTnI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表3 兩組患者PCI前及PCI后24 h心肌損傷指標(biāo)比較（x± s，μg/L）Table 3 Comparison of indicators of myocardial injury between the two groups before PCI and 24 hours after PCI

2.4 炎性因子、血管舒張功能指標(biāo)及LVEF 兩組患者PCI前CRP、TNF-α、FMD、NO及LVEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PCI后1個(gè)月觀察組患者CRP、TNF-α低于對(duì)照組，F(xiàn)MD、NO及LVEF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.5 ST段最大壓低程度及運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)總時(shí)間 觀察組患者PCI后3 d ST段最大壓低程度低于對(duì)照組，PCI后1個(gè)月運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)總時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表5）。

2.6 MACE累積發(fā)生率 隨訪6個(gè)月，對(duì)照組患者發(fā)生心絞痛13例，急性心肌梗死4例；觀察組患者發(fā)生心絞痛5例。隨訪6個(gè)月內(nèi)觀察組患者M(jìn)ACE累積發(fā)生率為6.4%，低于對(duì)照組的23.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.527，P=0.021，見(jiàn)圖1）。

表4 兩組患者PCI前及PCI后1個(gè)月炎性因子、血管舒張功能指標(biāo)及LVEF比較（x±s）Table 4 Comparison of inflammatory cytokines，index of vasodilatation function and LEVF between the two groups before PCI and 1 month after PCI

表5 兩組患者PCI后3 d ST段最大壓低程度及PCI后1個(gè)月運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)總時(shí)間比較（x± s）Table 5 Comparison of the maximum of ST-segment depression 3 days after PCI and total elapsed time of treadmill exercise testing 1 month after PCI between the two groups

圖1 兩組患者隨訪6個(gè)月內(nèi)MACE累積發(fā)生率Figure 1 Cumulative incidence of MACE during 6-month follow-up in the two groups

2.7 不良反應(yīng) 治療期間對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為21.8%，觀察組患者為14.1%；兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.216，P＞0.05，見(jiàn)表6）。

3 討論

心絞痛多發(fā)于老年人，發(fā)病時(shí)常表現(xiàn)為胸悶、胸痛等，若得不到及時(shí)有效的救治則極易誘發(fā)心肌梗死等，嚴(yán)重威脅患者生命安全［9］。近年流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，隨著社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，生活工作壓力增大，心絞痛發(fā)病年齡趨于年輕化，常見(jiàn)誘發(fā)因素包括情緒激動(dòng)、受寒、勞累、急性循環(huán)衰竭等，且主要由冠狀動(dòng)脈供血不足引起心肌急劇的暫時(shí)缺血、缺氧所致［10］。PCI是治療各型心絞痛的主要方法，但也會(huì)導(dǎo)致患者心肌損傷，其原因可能與內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和缺血再灌注損傷等有關(guān)。尼可地爾為硝酸酯類化合物，可通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+而增加細(xì)胞膜對(duì)K+的通透性，有效擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈并使血液流量持續(xù)增加，從而達(dá)到抑制冠狀動(dòng)脈痙攣的目的［11］。同時(shí)尼可地爾還具有抗凝、預(yù)防血栓形成等作用。

表6 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況（例）Table 6 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

研究表明，PCI中因支架釋放與球囊擴(kuò)張會(huì)使血流發(fā)生暫時(shí)性阻斷［12］，繼而對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生極為不利的影響。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者CTFC、無(wú)復(fù)流或慢血流發(fā)生率低于對(duì)照組，提示尼可地爾可有效改善心絞痛患者PCI后心肌復(fù)流狀況，分析原因可能是：尼可地爾能激活平滑肌的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，擴(kuò)張全身小動(dòng)脈，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，增加側(cè)支循環(huán)及心內(nèi)膜下血供，升高心肌細(xì)胞ATP及腺嘌呤核苷酸含量，減緩組織水腫和再灌注損傷，并具有模擬缺血預(yù)適應(yīng)的獨(dú)特心臟保護(hù)作用，從而降低無(wú)復(fù)流或慢血流的發(fā)生率。肌鈣蛋白是心肌損傷標(biāo)志物，可見(jiàn)于不穩(wěn)定型心絞痛。CK-MB升高可見(jiàn)于心絞痛、心臟手術(shù)、射頻消融等引起的心肌損傷。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者PCI后24 h cTnI低于對(duì)照組，而兩組患者PCI后24 h CK-MB間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與黃曉慧［13］研究結(jié)果相一致，提示尼可地爾可有效減輕心絞痛患者PCI后心肌損傷。

PCI可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、誘發(fā)局部或系統(tǒng)性炎性反應(yīng)、影響血管功能及結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。FMD是評(píng)估血管舒張功能的客觀指標(biāo)［14］，NO具有擴(kuò)張血管作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者PCI后1個(gè)月CRP、TNF-α低于對(duì)照組，F(xiàn)MD、NO高于對(duì)照組，提示尼可地爾能夠有效減輕心絞痛患者PCI后炎性反應(yīng)，改善血管舒張功能，促進(jìn)血管修復(fù)，與龐志華等［15］研究結(jié)果相似；分析其作用機(jī)制可能是：尼可地爾通過(guò)增加心絞痛患者血漿脂聯(lián)素（APN）水平而增加內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶（eNOS）活性，從而增加NO的生成；同時(shí)減少血管內(nèi)皮細(xì)胞合成及分泌超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），進(jìn)而降低CRP，減輕冠狀動(dòng)脈炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，PCI后1個(gè)月觀察組患者LVEF高于對(duì)照組，運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)總時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，PCI后3 d ST段最大壓低程度低于對(duì)照組，提示尼可地爾可有效改善心絞痛患者PCI后心功能，降低ST段最大壓低程度，同時(shí)增加心肌供血量和供氧量，從而延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)手板試驗(yàn)總時(shí)間。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，隨訪6個(gè)月內(nèi)觀察組患者M(jìn)ACE累積發(fā)生率低于對(duì)照組，但兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示尼可地爾可有效降低心絞痛患者PCI后MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且未增加患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其原因可能是因尼可地爾改善患者心肌功能，繼而降低MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16-17］。

綜上所述，尼可地爾可有效提高行PCI的心絞痛患者臨床療效，改善患者心肌復(fù)流狀況及血管內(nèi)皮舒張功能，減輕心肌損傷及炎性反應(yīng)，降低MACE累積發(fā)生率，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、安全性較高；但本研究樣本量小，存在一定選擇偏倚，研究結(jié)果及結(jié)論仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。