蘇黃止咳膠囊治療風(fēng)寒襲肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床療效及其對(duì)免疫功能的影響

伍素霞，陳成

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種以呼吸困難、咳嗽、咳痰為主要表現(xiàn)的疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要因機(jī)體釋放大量炎性遞質(zhì)，破壞肺組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞數(shù)目升高，肺部蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化與抗氧化失衡及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂而致病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)COPD發(fā)病率約為2.9%，并位居人口死亡原因第四位［1］。目前，臨床主要根據(jù)COPD患者病情給予控制性氧療、抗菌藥物、支氣管擴(kuò)張劑、化痰及激素治療等，但單純西藥治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的效果并不理想［2］。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，AECOPD屬“肺脹”范疇，多因風(fēng)、寒、濕邪久稽人體，導(dǎo)致痰濁、水飲、血瘀內(nèi)生并相互影響而致病，其中風(fēng)寒襲肺證是臨床常見(jiàn)證型之一［3］。蘇黃止咳膠囊具有疏風(fēng)宣肺、止咳利咽之功效。研究表明，蘇黃止咳膠囊對(duì)改善AECOPD患者肺功能和生活質(zhì)量具有一定作用，并可降低患者再入院率［4-5］。此外，AECOPD是一種慢性氣道炎性疾病，可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，而T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答在AECOPD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用［6］，其中輔助性T細(xì)胞17（Th17）與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）相互拮抗，分別分泌促炎因子、抗炎因子以維持機(jī)體正常的免疫功能，AECOPD患者由于體內(nèi)Th17細(xì)胞分?jǐn)?shù)過(guò)度升高及Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)不足而誘發(fā)免疫功能嚴(yán)重失衡，進(jìn)而導(dǎo)致病情加重［7］。本研究旨在觀察蘇黃止咳膠囊治療風(fēng)寒襲肺型AECOPD患者的臨床療效，并探討其對(duì)免疫功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月—2018年9月張家港市第六人民醫(yī)院收治的風(fēng)寒襲肺型AECOPD患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組50例，治療過(guò)程中因轉(zhuǎn)院或突發(fā)其他疾病導(dǎo)致對(duì)照組脫落2例、觀察組脫落1例。對(duì)照組患者中男31例，女17例；年齡57～68歲，平均年齡（62.4±7.8）歲；COPD病程3.0～7.0年，平均COPD病程（4.8±0.6）年；疾病嚴(yán)重程度：Ⅰ級(jí)30例，Ⅱ級(jí)18例；急性加重時(shí)間14～60 h，平均急性加重時(shí)間（33.3±4.1）h。觀察組患者中男30例，女19例；年齡59～66歲，平均病程（63.1±8.8）歲；COPD病程2.5～7.5年，平均COPD病程（4.9±0.8）年；疾病嚴(yán)重程度：Ⅰ級(jí)33例，Ⅱ級(jí)16例；急性加重時(shí)間13～61 h，平均急性加重時(shí)間（33.1±4.9）h。兩組患者性別（χ2=0.017）、年齡（t=0.414）、COPD病程（t=0.501）、疾病嚴(yán)重程度（χ2=0.013）、急性加重時(shí)間（t=0.218）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)張家港市第六人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：AECOPD的診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［8］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；風(fēng)寒襲肺證的診斷符合《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)（2011版）》［9］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，即①咳嗽或喘息，咳痰白、清?。虎诎l(fā)熱、惡寒、無(wú)汗或肢體酸痛；③鼻塞、流清涕；④舌苔白，脈浮緊，確診條件：①+②及③、④中的任何1項(xiàng)。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～70歲；②疾病嚴(yán)重程度分級(jí)：Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)［8］；③急性發(fā)作時(shí)間≤72 h。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；②伴有精神疾病者；③既往行胸科手術(shù)者；④合并心腦血管、血液系統(tǒng)疾病及肝腎功能不全者；⑤合并肺結(jié)核、胸腔積液、支氣管擴(kuò)張等其他肺部疾病者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者參考文獻(xiàn)［8］采用常規(guī)西藥治療，包括吸氧、抗感染、解痙、去痰及止咳平喘等。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予蘇黃止咳膠囊（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)北京海燕藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20103075）治療，3粒/次，3次/d，口服。兩組患者均持續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 疾病嚴(yán)重程度 分別于治療前后采用改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問(wèn)卷（mMRC）［8］、慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試（CAT）［8］評(píng)估兩組患者疾病嚴(yán)重程度，其中mMRC按4級(jí)計(jì)為0～4分，評(píng)分越高表明患者呼吸困難程度越重；CAT主要評(píng)價(jià)患者的癥狀、活動(dòng)能力、心理、睡眠、社會(huì)影響，滿分40分，評(píng)分越高表明患者疾病嚴(yán)重程度越重。

1.4.2 中醫(yī)癥候評(píng)分 比較兩組患者治療前后咳嗽、喘息、咳痰、發(fā)熱、鼻塞、流清涕評(píng)分。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［10］并按4級(jí)計(jì)分法將咳嗽、喘息、咳痰、發(fā)熱、鼻塞、流清涕按無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)分為0分、1分、2分、4分，評(píng)分越高表明患者癥狀越嚴(yán)重。

1.4.3 免疫功能指標(biāo) 分別于治療前后晨起抽取兩組患者空腹外周血約2 ml，常規(guī)離心加磷酸鹽緩沖液洗滌并制備細(xì)胞懸液，而后采用流式細(xì)胞儀（Beckman-colouter公司生產(chǎn)，型號(hào)：FC-500型）檢測(cè)Th17、Treg細(xì)胞分?jǐn)?shù)，并計(jì)算Th17/Treg細(xì)胞比值，以CD4+白介素（IL）-17+為Th17細(xì)胞，CD4+CD25+CD127lowTreg為Treg細(xì)胞。

1.4.4 臨床療效 采用尼莫地平法進(jìn)行臨床療效制定［10］：臨床控制：治療后患者臨床癥狀及體征基本好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥候評(píng)分減分率下降≥95%；顯效：治療后患者臨床癥狀及體征有所改善，中醫(yī)癥候評(píng)分減分率下降70%～94%；好轉(zhuǎn)：治療后患者臨床癥狀及體征有所改善，中醫(yī)癥候評(píng)分減分率下降30%～69%；無(wú)效：治療后患者臨床癥狀及體征無(wú)好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥候評(píng)分減分率下降＜30%。中醫(yī)癥候評(píng)分減分率=（治療前中醫(yī)癥候評(píng)分-治療后中醫(yī)癥候評(píng)分）/治療前中醫(yī)癥候評(píng)分×100%。

1.4.5 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 mMRC評(píng)分、CAT評(píng)分 兩組患者治療前mMRC評(píng)分、CAT評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后mMRC評(píng)分、CAT評(píng)分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見(jiàn)表1）。

表1 兩組患者治療前后mMRC評(píng)分、CAT評(píng)分比較（x±s，分）Table 1 Comparison of mMRC score and CAT score between the two groups before and after treatment

2.2 中醫(yī)癥候評(píng)分 兩組患者治療前咳嗽、喘息、咳痰、發(fā)熱、鼻塞、流清涕評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后咳嗽、喘息、咳痰、發(fā)熱、鼻塞、流清涕評(píng)分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見(jiàn)表2）。

2.3 免疫功能指標(biāo) 兩組患者治療前外周血Th17細(xì)胞分?jǐn)?shù)、Treg細(xì)胞分?jǐn)?shù)及Treg/Th17細(xì)胞比值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組患者治療后外周血Th17細(xì)胞分?jǐn)?shù)、Treg/Th17細(xì)胞比值降低，Treg細(xì)胞分?jǐn)?shù)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，見(jiàn)表3）。

2.4 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.443，P＜0.05，見(jiàn)表4）。

表4 兩組患者臨床療效比較（例）Table 4 Comparison of clinical effect between the two groups

2.5 不良反應(yīng) 治療期間對(duì)照組患者出現(xiàn)惡心嘔吐1例、過(guò)敏1例、便秘1例、頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.3%；觀察組患者出現(xiàn)惡心嘔吐2例、便秘2例、過(guò)敏1例、頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.2%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.401，P＞0.05）。

3 討論

AECOPD患者臨床癥狀較重，肺功能快速惡化，嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量，且病死率較高［11］。目前臨床主要采用氧療、支氣管擴(kuò)張劑、激素及抗生素等治療AECOPD，但僅能緩解患者癥狀［12］。研究表明，中醫(yī)藥防治AECOPD的臨床療效確切，具有標(biāo)本兼治、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)［13］。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候評(píng)分比較（x±s，分）Table 2 Comparison of TCM symptoms score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（x±s）Table 3 Comparison of indicators of immunological function between the two groups before and after treatment

COPD的病變部位在肺，肺為氣之主，司呼吸，開(kāi)竅于鼻，外合皮毛，主表衛(wèi)外，肺外感六淫之邪導(dǎo)致病情急性加重，病機(jī)以標(biāo)實(shí)為主，多伴痰、寒、熱、瘀等，其中風(fēng)寒襲肺證是臨床常見(jiàn)證型之一［14］。風(fēng)寒之邪主要從口鼻、皮毛入侵，多首先犯肺，導(dǎo)致宣降不利，氣道不暢，肺氣壅滯，上逆為咳，升降失常為喘，進(jìn)而使COPD病情急性加重［15］，故臨床以宣肺散寒、止咳平喘為主要治則。

蘇黃止咳膠囊是一種純中藥制劑，藥物組成包括麻黃、紫蘇葉、地龍、枇杷葉、紫蘇子、蟬蛻、前胡、牛蒡子、五味子，其中麻黃能夠宣肺散寒、止咳平喘，紫蘇葉發(fā)表散寒，紫蘇子宣降肺氣、消痰平喘，枇杷葉清肺和胃、降氣化痰，蟬蛻疏散風(fēng)邪，而前胡、地龍可增強(qiáng)麻黃疏風(fēng)之力，加強(qiáng)肺升降相協(xié)的作用，并可舒緩氣道；牛蒡子可利咽止癢，五味子可止咳化痰、收斂肺氣、疏解氣道攣急，諸藥合用可發(fā)揮疏風(fēng)散寒、宣肺平喘、止咳利咽之功效。既往研究證實(shí)，蘇黃止咳膠囊能夠緩解AECOPD患者氣道痙攣，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減輕炎性反應(yīng)，對(duì)肺功能具有一定的改善作用［16-18］。

mMRC是臨床常用的呼吸困難程度的評(píng)估量表，CAT量表可評(píng)價(jià)AECOPD患者生活能力和身心健康，以上兩種量表中的項(xiàng)目操作簡(jiǎn)單、科學(xué)且效度好，是臨床用于評(píng)估AECOPD患者癥狀改善、健康康復(fù)的有效工具［19-21］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后mMRC評(píng)分、CAT評(píng)分低于對(duì)照組，提示蘇黃止咳膠囊有利于促進(jìn)風(fēng)寒襲肺型AECOPD患者臨床癥狀及生活質(zhì)量改善；另外，觀察組患者治療后中醫(yī)癥候（咳嗽、喘息、咳痰、發(fā)熱、鼻塞、流清涕）評(píng)分低于對(duì)照組，且臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，提示蘇黃止咳膠囊治療風(fēng)寒襲肺型AECOPD患者的療效確切，可改善中醫(yī)證候。另外，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示蘇黃止咳膠囊并未增加風(fēng)寒襲肺型AECOPD患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

AECOPD是由多種炎性細(xì)胞參與的一種氣道高反應(yīng)性綜合征，大量細(xì)胞因子、趨化因子刺激免疫效應(yīng)細(xì)胞而導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，破壞機(jī)體自身的免疫耐受，尤其T淋巴細(xì)胞分泌失衡是導(dǎo)致AECOPD的重要病理機(jī)制［22-24］。外周血Th17、Treg細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞的兩個(gè)亞群，其中Th17細(xì)胞是通過(guò)釋放炎性因子而介導(dǎo)自身免疫應(yīng)答，Treg細(xì)胞是通過(guò)分泌抑炎性因子而抑制自身免疫應(yīng)答，因此Th17、Treg細(xì)胞是通過(guò)分泌促炎性因子和抗炎性因子相互拮抗以維持機(jī)體免疫功能，細(xì)胞分泌失衡則會(huì)導(dǎo)致全身或局部異常免疫反應(yīng)［25］。對(duì)于AECOPD患者，機(jī)體調(diào)控系統(tǒng)無(wú)法有效阻止炎癥所致肺部損傷，進(jìn)而使機(jī)體免疫系統(tǒng)傾向于Th17誘導(dǎo)的促炎性反應(yīng)。研究表明，隨著AECOPD患者病情加重，其外周血Th17細(xì)胞分?jǐn)?shù)、Th17/Treg細(xì)胞比值進(jìn)行性升高，Treg細(xì)胞分?jǐn)?shù)進(jìn)行性下降，因此Th17、Treg細(xì)胞失衡在AECOPD發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［26-27］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者外周血Th17細(xì)胞分?jǐn)?shù)、Treg/Th17細(xì)胞比值低于對(duì)照組，Treg細(xì)胞分?jǐn)?shù)高于對(duì)照組，表明蘇黃止咳膠囊可有效改善風(fēng)寒襲肺型AECOPD患者Th17、Treg細(xì)胞失衡，進(jìn)而調(diào)節(jié)患者免疫功能。

綜上所述，蘇黃止咳膠囊治療風(fēng)寒襲肺型AECOPD患者的臨床療效確切，可有效減輕患者呼吸困難嚴(yán)重程度及病情嚴(yán)重程度，改善患者中醫(yī)癥候，調(diào)節(jié)患者免疫功能，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用；但本研究樣本量較小、觀察時(shí)間較短，因此蘇黃止咳膠囊的遠(yuǎn)期療效及對(duì)T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。