基于數(shù)據(jù)挖掘國醫(yī)大師治療胸痹心痛的用藥規(guī)律分析?

綦向軍，陳國銘，陳騰宇，梁妙珍，馮惜怡，張琳琳，陳子茵，吳 淼，田燕華，張 潔，彭 銳

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州 510405； 2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405)

胸痹是指胸部悶痛甚則胸痛徹背、喘息不得臥為主癥的一種疾病，輕者僅感胸悶隱痛，重者痛徹胸背[1]。胸痹心痛與冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病密切相關(guān)，冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病所引起的胸前區(qū)疼痛是由于冠狀動(dòng)脈供血不足導(dǎo)致心肌急劇的、暫時(shí)缺血與缺氧，心肌酸性代謝物增多刺激相應(yīng)自主神經(jīng)傳入神經(jīng)末梢引起的疼痛[2]。近年來，冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病發(fā)病率逐年升高且發(fā)病年輕化，已經(jīng)成為目前世界衛(wèi)生組織公認(rèn)的首位死亡原因[3]。中醫(yī)對(duì)胸痹的認(rèn)識(shí)源遠(yuǎn)流長，其病名最早出現(xiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《金匱要略》首次對(duì)其病機(jī)、主癥、辨治進(jìn)行了闡述，現(xiàn)多認(rèn)為本病的病因多與寒邪內(nèi)侵、飲食失調(diào)、情志失節(jié)、年邁體虛等因素有關(guān)，其發(fā)病機(jī)制為本虛標(biāo)實(shí)，病位在心、肝、脾、腎等臟，大多先實(shí)而后虛[4]。近年有大量臨床試驗(yàn)證明，中西醫(yī)結(jié)合治療冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病比單用西藥療效更具優(yōu)勢[5]。

國醫(yī)大師醫(yī)術(shù)精湛，具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，發(fā)掘和繼承其學(xué)術(shù)內(nèi)涵對(duì)于疾病診療大有裨益。本研究擬通過數(shù)據(jù)挖掘方法，綜合歸納其胸痹處方的組方用藥規(guī)律，并深入挖掘潛在的新方規(guī)律，以期為中醫(yī)治療胸痹提供新的參考和思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 資料來源 資料來自于《國醫(yī)大師驗(yàn)案良方(心腦卷)》[6]中胸痹心痛部分。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 處方運(yùn)用中藥湯劑治療；方藥信息中藥物及劑量完整；納入首診與續(xù)診方劑，取驗(yàn)案中描述能讓病人獲益的處方。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 無完整的藥物組合；有西藥介入的處方；無確切劑量的處方。

1.2 分析軟件

采用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”(V2.5)軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.3 驗(yàn)案資料預(yù)處理

本研究涉及到多位國醫(yī)大師，他們對(duì)于癥狀和藥物的描述有一定程度的差異，對(duì)于中藥的稱呼也有所不同，故在數(shù)據(jù)錄入之前需對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，使之統(tǒng)一化，并更正繁體字、替換簡化表達(dá)等。 根據(jù)“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[7]和2015版《中華人民共和國藥典》[8]，統(tǒng)一、規(guī)范處方中的藥物名稱，如“千層紙”與“木蝴蝶”統(tǒng)一為“木蝴蝶”，并統(tǒng)一相關(guān)癥狀描述。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用雙錄入交叉核對(duì)方式將處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。通過軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法分析所得藥對(duì)的用藥規(guī)律，基于改進(jìn)的互信息法分析藥物間的關(guān)聯(lián)度，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法提取藥物核心組合以及無監(jiān)督熵層次聚類法進(jìn)行藥物新方分析。

2 結(jié)果

2.1 癥狀頻次統(tǒng)計(jì)

表1顯示，運(yùn)用平臺(tái)軟件“醫(yī)案分析”板塊對(duì)所錄入的208種癥狀進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，選取癥狀頻次≥10的癥狀進(jìn)行降序排列。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

表2圖1顯示，運(yùn)用平臺(tái)軟件“方劑分析”板塊對(duì)所錄入的191味藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，選取藥物頻次≥10的藥物進(jìn)行降序排列；并利用“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”板塊對(duì)191味藥物進(jìn)行性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則組方規(guī)律分析

表3、4圖2顯示，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法對(duì)處方中的高頻藥物進(jìn)行用藥規(guī)則分析和網(wǎng)絡(luò)展示，設(shè)置支持度為15、置信度≥0.50，得到藥物組合頻次表；通過規(guī)則分析得到組方藥物間的置信度，置信度越高說明其組合越常見，將結(jié)果按照置信度大小降序排列；分別設(shè)置支持度為10%、15%、20%，逐漸剔除周圍藥物使得核心藥物組合得以明確。

表1 癥狀頻次比較

表2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)比較

表3 支持度為15、置信度≥0.50、頻次≥15的藥物組合頻次比較

圖1 藥物性、味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)圖

圖3 核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

序號(hào)規(guī)則置信度序號(hào)規(guī)則置信度1太子參 → 丹參0.77272713黨參 → 丹參0.6060612竹茹 → 枳殼0.72727314當(dāng)歸 → 川芎0.63栝樓 → 郁金0.69565215黃芪 → 丹參0.5769234白術(shù) → 茯苓0.69565216枳殼 → 茯苓0.5757585黃芪 → 黨參0.69230817炙甘草 → 丹參0.56256竹茹 → 茯苓0.68181818枳殼 → 丹參0.5454557半夏 → 丹參0.6819黨參 → 黃芪0.5454558郁金 → 栝樓0.6420茯苓 → 枳殼0.5428579當(dāng)歸 → 麥冬0.6421川芎 → 黃芪0.53333310川芎 → 丹參0.63333322川芎 → 麥冬0.53333311麥冬 → 丹參0.63333323麥冬 → 川芎0.53333312黃芪 → 川芎0.61538524麥冬 → 當(dāng)歸0.533333

2.4 基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表5顯示，基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析，根據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷以及對(duì)不同提取參數(shù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8以挖掘高關(guān)聯(lián)度的藥對(duì)，設(shè)置懲罰度為2以剔除負(fù)相關(guān)的藥對(duì)，得到處方中兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)度大于0.04的藥味列表。

2.5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法提取藥物核心組合以及無監(jiān)督熵層次聚類法進(jìn)行藥物新方分析

表6、7顯示，根據(jù)相關(guān)度與懲罰度相互制約的

表5 相關(guān)度為8、懲罰度為2的藥物關(guān)聯(lián)系數(shù)比較

表6 復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法所得核心藥物組合比較

原理，設(shè)置相關(guān)度為8、懲罰度為2，應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法演化出24種藥物核心組合及無監(jiān)督熵層次聚類法進(jìn)行新方分析，演化出新方組合12個(gè)，表7中新方來源于表6左右兩列藥物的組合。

表7 基于無監(jiān)督熵層次聚類法進(jìn)行新方分析所得新方列表

3 討論

從癥狀頻次看，排名前3位的癥狀依次為胸悶、心悸、胸痛，這與胸痹心痛的臨床表現(xiàn)是吻合的。胸悶與胸痛皆為疼痛的表現(xiàn)，程度輕則表現(xiàn)為胸痹，重則表現(xiàn)為胸痛。中醫(yī)對(duì)疼痛的認(rèn)識(shí)主要有虛實(shí)兩方面?！蹲C治要訣》云：“痛則不通，通則不痛”，故實(shí)證表現(xiàn)為不通則痛?！端貑枴づe痛論篇》說：“脈泣則血虛，血虛則痛”，故虛證表現(xiàn)為不榮則痛，而胸痹的病機(jī)可以概括為本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣虛、陰虛、陽虛為主，標(biāo)實(shí)以痰瘀互結(jié)、氣質(zhì)、寒凝為主，故以胸悶痛為主。心悸與胸悶痛有著相同的病因病機(jī)，同樣可由心氣虛或心陽虛等引起，臨床常與胸悶痛同時(shí)出現(xiàn)。

藥物五味統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，甘、苦、辛3種性味三足鼎立，其中甘能補(bǔ)、能緩，苦能燥、能泄，辛能行、能散，恰與胸痹主癥及其心脈痹阻的病機(jī)相合。五味統(tǒng)計(jì)結(jié)果溫性比例最大，寒性次之，平性排在第三，體現(xiàn)出寒溫并用的組方特點(diǎn)；根據(jù)藥物頻次結(jié)果，可將所得高頻藥物進(jìn)行如下分類。補(bǔ)虛類：黨參、炙甘草、麥冬、黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、太子參、甘草、白芍；活血類：丹參、川芎、郁金、桃仁、紅花；理氣類：枳殼、檀香；陳皮；化濕祛痰類：茯苓、半夏、栝樓、竹茹、石菖蒲、薏苡仁、藿香；溫通陽氣類：桂枝、薤白、附子。高頻藥物的類型符合胸痹本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)，其中藥物頻次最高的為丹參，丹參苦、微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀、涼血消癰的功效。《本草求真》言丹參“書載能入心包絡(luò)破瘀一語，已盡丹參功效矣”。由此可以看出丹參實(shí)乃破除心脈瘀阻之要藥，現(xiàn)代研究證明丹參的有效成分在治療冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病方面有一定的療效[11]。

藥物組合頻次前10位的藥對(duì)為丹參-黨參、川芎-丹參、麥冬-丹參、茯苓-枳殼、炙甘草-丹參、丹參-枳殼、黨參-黃芪、丹參-太子參、半夏-丹參、丹參-茯苓，對(duì)比置信度≥0.50的藥對(duì)組合，除丹參-茯苓外，其他均有出現(xiàn)，說明這些藥對(duì)是國醫(yī)大師進(jìn)行組方的核心藥對(duì)，體現(xiàn)出活血藥-補(bǔ)益藥、活血藥-滋陰藥、活血藥-行氣藥、活血藥-祛痰藥的藥對(duì)特點(diǎn)。結(jié)合不同支持度下的核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖可以得出藥物組合的兩個(gè)核心，一為丹參，一為茯苓，以丹參為核心的藥物組合顯示出天王補(bǔ)心丹的雛形。天王補(bǔ)心丹有滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)心安神的作用，可用于治療陰虛血少、心悸怔忡等癥狀?！豆沤衩t(yī)方論》對(duì)天王補(bǔ)心丹的配伍特點(diǎn)進(jìn)行了闡述：“參、苓之甘可補(bǔ)心氣；二冬之寒可清氣分之火；丹參可清血中之火”。故天王補(bǔ)心丹能用于心腎陰虛型、水火不濟(jì)、虛熱內(nèi)灼的胸痹心痛。挖掘所得配伍結(jié)構(gòu)與天王補(bǔ)心丹相比，核心配伍中易人參為黨參，黨參較人參補(bǔ)氣之力稍弱，補(bǔ)血生津之力更強(qiáng)，胸痹病久必然心血虧虛，此時(shí)更應(yīng)重視補(bǔ)血生津。《本草正義》言其：“補(bǔ)脾養(yǎng)胃，潤肺生津，健運(yùn)中氣，本于人參不甚相遠(yuǎn)……養(yǎng)血而不偏滋膩，鼓舞清陽，振動(dòng)中氣，而無剛燥之弊?！敝T藥再合川芎，川芎具有活血行氣的功效且補(bǔ)而不滯，胸痹自除。以茯苓為核心的藥物組合在支持度≥15時(shí)的網(wǎng)絡(luò)展示圖顯示出溫膽湯的雛形，溫膽湯具有理氣化痰、清膽和胃的功效，是臨床治療胸痹主癥為虛煩不眠、驚悸口苦的通用方[14]。溫膽湯出自《備急千金要方》，由張仲景小半夏湯合橘皮竹茹湯化裁而成，圖3中枳殼-茯苓-竹茹的聯(lián)系體現(xiàn)的是橘皮竹茹湯的核心配伍，而半夏則通過丹參與其進(jìn)行聯(lián)系，表明溫膽湯在進(jìn)行運(yùn)用時(shí)丹參可以作為一個(gè)樞紐藥物。由此得出國醫(yī)大師治療胸痹心痛尤注重活血養(yǎng)血、補(bǔ)益心氣和化痰祛濁。

改進(jìn)互信息法與熵聚類法是挖掘潛在用藥規(guī)律的重要途徑，通過設(shè)置相關(guān)度與懲罰度可以發(fā)掘隱藏的藥物組合，量化藥物之間的聯(lián)系，規(guī)避錯(cuò)誤的組方規(guī)律，但所得的規(guī)律僅為算法計(jì)算的結(jié)果，其組合意義需運(yùn)用專業(yè)知識(shí)對(duì)其進(jìn)行探討。結(jié)果顯示，共得到潛在新方12首，新方各有側(cè)重點(diǎn)，如新方1、新方2、新方3中均有理氣與化濕藥物的配伍，體現(xiàn)出胸痹心痛濕濁為患的特點(diǎn)；新方6、新方7、新方8均有大量活血止痛的藥物配伍，如蒲黃、延胡索、三棱、五靈脂，可針對(duì)胸痹心痛發(fā)作時(shí)以疼痛為諸藥表現(xiàn)的患者；新方9、新方11、新方12體現(xiàn)出治“氣”的特點(diǎn)，新方9具有補(bǔ)氣行氣的功效且合五味子不至于行氣太過，新方11配伍郁金、栝樓、枳實(shí)、紅花則具有理氣止痛的功效，新方12配伍柴胡、香附疏肝理氣，川楝子行氣止痛，具有柴胡疏肝散之意，可用于肝氣郁滯引起的胸痹疼痛。

綜上，本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)的方法，對(duì)國醫(yī)大師治療胸痹心痛的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了整理和深入探討，結(jié)果顯示國醫(yī)大師治療胸痹心痛的原則為活血養(yǎng)血、補(bǔ)益心氣和化濁祛痰并重，為進(jìn)一步學(xué)習(xí)和傳承國醫(yī)大師

治療胸痹心痛的經(jīng)驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。