慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎性標(biāo)志物的研究進(jìn)展

袁勝藍(lán) 梁民勇 秧茂盛

[摘要]慢性阻塞性肺疾病是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其發(fā)生進(jìn)展與氣道慢性炎癥有關(guān)。呼吸道感染引發(fā)急性加重，死亡率較高?，F(xiàn)階段，慢性阻塞性肺疾病急性加重期診斷主要依據(jù)臨床癥狀，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，診斷的主觀性強(qiáng)，容易造成漏診或誤診，部分患者因綜合治療效果差而死亡。新型炎性標(biāo)志物對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性期患者的輔助診斷、病情與預(yù)后評(píng)估、用藥指導(dǎo)及病情監(jiān)測(cè)可起到指導(dǎo)作用，可作為新的治療靶點(diǎn)進(jìn)行深度研究。本文討論慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎性標(biāo)志物的研究進(jìn)展，旨在為進(jìn)一步改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的存活率和生存質(zhì)量提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]慢性阻塞性肺疾病急性加重期;炎性標(biāo)志物;診斷;治療;預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R563 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-4721（2019）12（a）-0031-04

[Abstract] Chronic obstructive pulmonary disease is a common chronic respiratory disease. Its occurrence and progression are related to chronic inflammation of the airway. Respiratory infections cause acute exacerbations and high mortality. At this stage， the diagnosis of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease is mainly based on clinical symptoms， lack of uniform standard laboratory indicators， and the subjective nature of the diagnosis is likely to cause missed diagnosis or misdiagnosis. Some patients die due to poor comprehensive treatment. The new inflammatory markers can play a guiding role in the auxiliary diagnosis， disease and prognosis evaluation， medication guidance and disease monitoring in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， and can be used as a new therapeutic target for in-depth study. This paper discuss the research progress of inflammatory markers in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， in order to provide evidence for further improvement of the survival rate and quality of life in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.

[Key words] Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; Inflammatory markers; Diagnosis; Treatment; Prognosis

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種漸進(jìn)性發(fā)展、以持續(xù)性氣流受限為特征的復(fù)雜的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。COPD是導(dǎo)致全球范圍內(nèi)人口發(fā)病及死亡的最主要原因之一，嚴(yán)重危害著人類健康[1]。預(yù)計(jì)到2020年，其死亡率將在各類致死性疾病中排名第3，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在各類疾病中排名第5[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是其自然病程中的一種急性臨床事件，患者咳嗽、呼吸困難癥狀比平時(shí)加重，或痰量增多，咳黃痰，伴或不伴發(fā)熱，需要改變用藥方案?；颊叩姆喂δ芸焖傧陆?，生活質(zhì)量差，治療費(fèi)用和死亡率增加[3]。COPD的本質(zhì)是慢性氣道炎癥伴有不同程度的全身炎癥，在AECOPD，患者的炎癥嚴(yán)重程度顯著增加，這與COPD的各種并發(fā)癥有關(guān)，如惡病質(zhì)、缺血性心臟病和心律失常等[4-5]。

近些年來，對(duì)AECOPD炎性標(biāo)志物的研究逐漸深入，許多炎性分子與炎性細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步補(bǔ)充完善了AECOPD的發(fā)病機(jī)制研究，在AECOPD的疾病診斷、病情監(jiān)測(cè)、用藥指導(dǎo)、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮了重要作用，現(xiàn)綜述如下。

1炎性分子

1.1趨化因子配體18（chemokine ccmotif ligand 18，CCL-18）

CCL-18是一種趨化因子，主要由單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞和未成熟樹突細(xì)胞表達(dá)，它參與初級(jí)免疫反應(yīng)，并誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞中的膠原蛋白生成，已被發(fā)現(xiàn)在不同的惡性腫瘤和皮膚、關(guān)節(jié)、肺部的炎性疾病中選擇性地表達(dá)增多[6]。近年來，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者的血CCL-18增多，并具有重要臨床意義。吳金斌等[7]的研究結(jié)果提示，AECOPD組患者的血CCL-18水平明顯高于COPD穩(wěn)定期組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），當(dāng)CCL-18≥1.70 ng/ml時(shí)，其診斷AECOPD的敏感性和特異性分別為97.56%、91.11%;對(duì)AECOPD亞組分析結(jié)果提示，高水平血CCL-18組患者的Borg、肺部感染指數(shù)（CPIS）評(píng)分明顯高于低水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且AECOPD組患者的血CCL-18水平與Borg、CPIS評(píng)分均呈正相關(guān)。Dilektasli等[8]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，COPD組患者的血CCL-18水平明顯高于正常人群組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），認(rèn)為與COPD患者頻繁的急性加重有關(guān)，并且是AECOPD患者住院期間病情惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.2巨噬細(xì)胞刺激蛋白（macrophages stimulate proteins，MSP）

肝臟合成分泌的MSP前體是一種無活性單鏈糖蛋白，主要存在于血液循環(huán)，在病理狀態(tài)下，組織和血漿內(nèi)多種蛋白酶將其水解激活，而生成具有生物活性的MSP。MSP激活肺泡巨噬細(xì)胞后，并伴隨氧自由基、蛋白水解酶和細(xì)胞因子生成，胞質(zhì)蛋白和細(xì)胞膜重新排列，單核細(xì)胞向刺激遷移等效應(yīng)，氣道和肺實(shí)質(zhì)的炎癥加重[9]。張文波等[10]的研究顯示，AECOPD組與COPD穩(wěn)定期組患者的血清、誘導(dǎo)痰中MSP濃度顯著高于正常人群組，以AECOPD組患者的MSP濃度升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且MSP的濃度與FEV1% pred負(fù)相關(guān)。張曉瑜等[11]的研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)，血清、誘導(dǎo)痰中的MSP濃度能反映AECOPD患者的氣流受限程度。

綜上所述，MSP可能參與了COPD患者的慢性炎癥，并導(dǎo)致氣道重塑，從而發(fā)生不可逆氣流受限，而由MSP介導(dǎo)的這一炎癥過程，在AECOPD中表現(xiàn)更嚴(yán)重，其與肺功能快速下降有關(guān)。

1.3高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HM GB1）

HMGB1屬高遷移率族蛋白（HMGB）家族四大成員中的一員，在所有HMG家族成員中，表達(dá)最多且最具生理意義。HMGB1參與包括DNA復(fù)制、修復(fù)、重組和轉(zhuǎn)錄在內(nèi)的多種DNA活動(dòng)，并維持基因組穩(wěn)態(tài)。它作為一種細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和死亡的媒介，在炎癥和免疫細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用[12]。Pouwels等[13]與Hoffman[14]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，COPD組患者的血漿或肺組織中的HMGB1水平高于正常人群組，并在COPD急性期HMGB1水平的升高更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明HMGB1參與了COPD發(fā)病過程，與COPD急性加重有關(guān)。近年來，HMGB1參與COPD慢性炎癥的機(jī)制被揭示，吸煙是COPD主要的致病因素，可誘發(fā)中性粒細(xì)胞死亡和壞死，中性粒細(xì)胞的壞死導(dǎo)致HMGB1釋放，HMGB1通過與受體-晚期糖基化終產(chǎn)物（the receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）相互作用激活炎癥過程并加重COPD惡化，而氣道重塑可能是其過表達(dá)的結(jié)果[12]。

1.4呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）

FeNO由氣道炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，其濃度與炎癥細(xì)胞數(shù)目相關(guān)，可以反映氣道炎癥水平?，F(xiàn)在的研究結(jié)果認(rèn)為，F(xiàn)eNO濃度反映痰嗜酸粒細(xì)胞水平，能區(qū)分嗜酸性粒細(xì)胞炎癥表型和嗜中性粒細(xì)胞炎癥表型[15]。眾所周知，哮喘氣道炎癥主要是嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥，這使得以FeNO濃度從AECOPD患者中區(qū)分那些合并哮喘的患者成為可能。Rio等[16]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，哮喘-慢阻肺重疊綜合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）患者與AECOPD患者的FeNO濃度在住院期間維持較高水平，且前者的FeNO濃度明顯高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;使用糖皮質(zhì)激素治療獲益更大，在對(duì)這些患者出院后穩(wěn)定期內(nèi)隨訪3～6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO濃度均穩(wěn)定在較低水平。同樣，國(guó)內(nèi)孫明文[17]研究認(rèn)為，F(xiàn)eNO濃度能區(qū)分AECOPD和ACOS，并指出FeNO>24.5 ppb的AECOPD患者，應(yīng)考慮存在ACOS。

2炎性細(xì)胞

2.1中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）

將兩種免疫相關(guān)細(xì)胞，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值定義為NLR。早在2001年，Zahorec[18]研究重癥監(jiān)護(hù)室患者的全身炎癥和應(yīng)激反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與病情嚴(yán)重程度成正相關(guān)，而淋巴細(xì)胞則成負(fù)相關(guān)，外周血NLR可反映疾病的嚴(yán)重程度，比單一中性粒細(xì)胞升高或淋巴細(xì)胞減少的敏感性更高。因外周血NLR具有廉價(jià)且容易獲取的優(yōu)點(diǎn)，在近些年，其作為新型炎癥標(biāo)志物被廣泛研究。許多研究結(jié)果表明[19]，外周血NLR可以作為有效預(yù)測(cè)社區(qū)獲得性肺炎、心血管疾病、癌癥預(yù)后的炎癥指標(biāo)，并能預(yù)測(cè)菌血癥，相比常規(guī)炎性標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，其準(zhǔn)確性更高。Yao等[5]的研究結(jié)果表明，外周血NLR可用作AECOPD患者住院死亡率的預(yù)后生物標(biāo)志物。NLR≥6.24時(shí)，住院患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。國(guó)內(nèi)查兆煜等[20]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者的外周血NLR上升與肺功能下降相關(guān)，并提示存在感染，可作為使用抗生素治療的參考指標(biāo)。

2.2血小板/淋巴細(xì)胞比率（platelet to lymphocyte ratio，PLR）

PLR作為一種新型炎性標(biāo)志物，已被報(bào)道其升高與許多實(shí)體器官惡性腫瘤[21-22]、代謝綜合征[23]、心血管疾病[24]和肺栓塞[25]患者的不良預(yù)后有關(guān)。隨著AECOPD研究的深入，國(guó)內(nèi)外研究成果顯示，外周血PLR亦可評(píng)價(jià)AECOPD患者的炎癥程度與預(yù)后。在COPD急性期，炎癥系統(tǒng)進(jìn)一步激活，產(chǎn)生較多促炎因子，機(jī)體從而發(fā)生氧化應(yīng)激，致肺血管內(nèi)皮受損，血小板因此被激活，而感染導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的增多和這些促炎因子均可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡[26]，據(jù)此推測(cè)，在COPD急性期，患者外周血PLR升高，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。Kumar等[27]發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者PLR升高反映疾病的嚴(yán)重程度，當(dāng)PLR≥235時(shí)，預(yù)示患者遠(yuǎn)期生存期相對(duì)短，其預(yù)測(cè)AECOPD患者90 d死亡率的敏感性為63%，特異性為74%。Karadeniz等[28]的研究顯示，外周血PLR水平在正常人群、COPD穩(wěn)定期患者和AECOPD患者中依次明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且外周血PLR與AECOPD患者的氣流受限程度有關(guān)。

2.3嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils，ESO）

AECOPD通常以中性粒細(xì)胞性炎癥為主，也存在一定程度的嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥，而嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥程度明顯增加代表了AECOPD的一種臨床表型即ESO表型，其對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好[29]。賀筱彬等[30]發(fā)現(xiàn)，外周血ESO百分比≥2.0的AECOPD患者應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素治療，肺功能改善更明顯，平均住院天數(shù)明顯縮短。一項(xiàng)回顧性研究[31]發(fā)現(xiàn)，外周血ESO百分比≥2.0與ESO百分比<2.0的AECOPD患者相比，12例COPD患者再入院風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，再入院時(shí)間明顯縮短，全因死亡率增加1倍。因此，對(duì)血、痰ESO明顯增加的患者，使用糖皮質(zhì)激素治療可縮短患者住院時(shí)間、減少急性發(fā)作頻率、改善預(yù)后。

2.4輔助性T細(xì)胞（help T cells，Th）

COPD的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，許多新的假設(shè)，如偏離的微生物群、空氣污染物相關(guān)的損害和異常的自身免疫過程，已被提出并進(jìn)行了廣泛的研究。越來越多的研究表明自身免疫反應(yīng)在COPD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。淋巴細(xì)胞，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞在COPD患者中顯著增加[32]。眾多淋巴細(xì)胞中，Th1/Th2細(xì)胞及由它們分泌的細(xì)胞因子失衡被認(rèn)為在COPD發(fā)病過程中起到重要作用[33]，Th1/Th2細(xì)胞在生理狀態(tài)下處于平衡狀態(tài)，而在COPD的不同階段存在不同的Th1/Th2細(xì)胞失衡狀態(tài)，導(dǎo)致免疫功能紊亂，與COPD發(fā)病密切相關(guān)。Th1細(xì)胞在COPD穩(wěn)定期占主導(dǎo)地位，被證實(shí)與COPD的免疫病理學(xué)有關(guān)，而在COPD急性加重期，Th2細(xì)胞占主導(dǎo)地位[32]，原因可能是細(xì)菌感染與過敏反應(yīng)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞活化增生[34]。Th1細(xì)胞主要分泌介導(dǎo)細(xì)胞免疫的白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-β（TNF-β），而Th2細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）和白細(xì)胞介素-6（IL-6），刺激B淋巴細(xì)胞增殖產(chǎn)生免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白E（IgE），并介導(dǎo)體液免疫。Thl/Th2細(xì)胞因子水平可反映Thl/Th2優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，對(duì)COPD的診斷及分期有一定的意義[35]。

3小結(jié)

目前，AECOPD主要依靠臨床醫(yī)生的主觀判斷而診斷，缺乏可量化的炎性標(biāo)志物去輔助診斷，容易導(dǎo)致漏診或誤診，引入新型炎性標(biāo)志物可幫助臨床醫(yī)生提高診斷的準(zhǔn)確率，期待未來會(huì)有更多大樣本的研究去界定可用于診斷AECOPD的炎性標(biāo)志物。臨床上以吸入療法、消炎藥、茶堿和糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的AECOPD綜合治療在維持患者肺功能和改善部分患者癥狀方面效果不佳，提示積極開展關(guān)鍵、特異、有效、新的治療靶點(diǎn)的研究工作，具有時(shí)代緊迫性和臨床價(jià)值。隨著新型炎性標(biāo)志物與AECOPD之間關(guān)系的闡明，將有助于進(jìn)一步改善AECOPD患者的存活率和生存質(zhì)量。

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（收稿日期：2019-04-18 ?本文編輯：孟慶卿）