潰瘍性結(jié)腸炎藥物治療的研究進(jìn)展

李明明,王啟之

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,安徽 蚌埠 233004

潰瘍性結(jié)腸炎藥物治療的研究進(jìn)展

李明明,王啟之

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,安徽 蚌埠 233004

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)作為一種自身免疫性疾病，其發(fā)生及發(fā)展機(jī)制尚未明確,但相關(guān)研究表明免疫因素在UC發(fā)生、發(fā)展及愈后的過程中起重要作用。關(guān)于UC的治療，臨床常用的方法是藥物治療，其中免疫抑制劑及生物制劑在中、重度UC的治療中起重要作用。本文主要對(duì)近年來國內(nèi)外有關(guān)新型免疫抑制劑及生物制劑在UC治療方面的療效作一概述。

潰瘍性結(jié)腸炎；免疫抑制劑；生物制劑；治療

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確的慢性非特異性炎癥性疾病，隨著近年對(duì)于UC的發(fā)病機(jī)制及藥物治療的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)研究的不斷進(jìn)行，UC的治療方法也在不斷發(fā)展。目前UC的主要治療方法為藥物治療，傳統(tǒng)藥物治療主要包括針對(duì)于輕度UC的氨基酸水楊酸類及微生態(tài)制劑等藥物治療，對(duì)于中、重度UC患者常聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素控制癥狀，后以氨基酸水楊酸類維持緩解治療，有文獻(xiàn)[1]報(bào)道首次進(jìn)行激素治療UC的有效率為97%，70%的UC患者可獲得完全緩解，27%的UC患者部分緩解，2.5%的UC患者激素治療無效，激素治療對(duì)控制中、重度活動(dòng)期UC 療效較好。但長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較多，且有部分患者糖皮質(zhì)激素應(yīng)用后起效較快，療效較佳，但一旦停藥或減量后，很快出現(xiàn)癥狀反復(fù)甚至加重，這部分患者被稱為激素依賴性UC，臨床治療上多給予免疫抑制劑，但不良反應(yīng)較多，近年來隨著新型藥物的不斷推出，新型免疫抑制劑如他克莫司(TAC)、霉酚制劑及生物制劑如英夫利昔、阿達(dá)木單抗、維多珠單抗為UC患者帶來了福音。本文主要通過免疫抑制劑及生物制劑這兩方面，對(duì)近幾年UC藥物治療方面取得的進(jìn)展作一概述。

1 免疫抑制劑

1.1 作用原理 UC是一種自身免疫性疾病，是由宿主對(duì)體內(nèi)外刺激產(chǎn)生的異常免疫反應(yīng)介導(dǎo)的腸道慢性復(fù)發(fā)性炎癥，導(dǎo)致腸黏膜屏障受損,相關(guān)研究[2]表明，UC發(fā)病的免疫因素主要包括自身抗體、黏附分子、細(xì)胞因子、Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs) 、細(xì)胞凋亡等, 免疫抑制劑能抑制淋巴細(xì)胞增殖和活化，減少細(xì)胞因子分泌，從而減少免疫反應(yīng)，減輕腸道炎癥反應(yīng)從而達(dá)到對(duì)UC癥狀緩解。

1.2 常用的免疫抑制劑 臨床常用的免疫抑制劑包括6-巰基嘌呤(6-IMP)、硫唑嘌呤(AZA)、環(huán)孢素A(CsA)及甲氨蝶呤(MTX)。(1)AZA是第一個(gè)用于治療炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的免疫抑制劑，常用于激素依賴型UC患者的緩解治療， AZA的有效治療量為2～2.5 mg·kg-1·d-1，用藥3個(gè)月后才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，起效較慢，國外有研究[3]指出其1年有效率可達(dá)54%，其中位起效時(shí)間為5個(gè)月。已有研究[4]表明硫唑嘌呤的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、肝損傷、胰腺炎、發(fā)熱、皮疹、感染、淋巴瘤、頭痛等，長期應(yīng)用有增加某些腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，不良反應(yīng)多發(fā)生于口服前6個(gè)月。(2)CsA主要通過鈣調(diào)磷酸酶依賴性途徑選擇性的抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的IL-2 的產(chǎn)生。同時(shí)，還可以下調(diào)其他炎性細(xì)胞因子的合成，靜脈應(yīng)用對(duì)中、重度UC可起到快速緩解病情的效果，其不良反應(yīng)主要包括：高血壓、肌肉震顫、多毛癥、腎臟或肝臟毒性、肌肉酸痛、肌肉痙攣及四肢麻木等，部分患者使用后可使血清膽固醇和三酰甘油水平升高[5]。由于其不良反應(yīng)較多，環(huán)孢素主要起到過渡的作用，不宜用于維持緩解治療，應(yīng)同時(shí)使用硫嘌呤類藥物以維持疾病緩解，據(jù)國外研究[6]報(bào)道，在隨訪觀察的患者中，當(dāng)環(huán)孢素使疾病緩解后，并以硫唑嘌呤常規(guī)劑量維持治療，患者1年后的臨床緩解為30%～50%。(3)MTX是一種葉酸類似物,主要通過抑制二氫葉酸還原酶抑制核酸的合成，從而抑制免疫細(xì)胞增殖活化，減輕炎癥反應(yīng)。在過去25年，相關(guān)研究[7]證明 MTX在克羅恩病(Crohn’s disease,CD)治療上的療效,但對(duì)于UC的治療仍存在爭(zhēng)議，然而最新研究[8]認(rèn)為MTX在UC的治療中也有療效。

1.3 新型免疫抑制 (1)TAC：TAC是一種新型的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，它能夠抑制T淋巴細(xì)胞IL-2和IFN-γ的表達(dá)，同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)其凋亡，減輕腸道炎性反應(yīng)[9]。臨床多與糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，或英夫利昔誘導(dǎo)緩解后使用，TAC的常用劑量為0.05 mg·kg-1·d-1，分2次使用，有研究[10]表明其對(duì)重度UC患者的短期誘導(dǎo)緩解作用與英夫利昔效果相似，但長期誘導(dǎo)緩解效果不如英夫利昔。國外有報(bào)道[11]將TAC用于UC并發(fā)結(jié)腸擴(kuò)張的治療，可以有效地避免其發(fā)展至中毒性巨結(jié)腸，從而避免手術(shù)治療帶來的創(chuàng)傷，但僅為個(gè)案報(bào)道，其療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。其常見不良反應(yīng)主要有頭痛、惡心、肌痙攣與感覺異常等。(2)霉酚制劑：霉菌酚(MMF)是一種非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的磷酸肌醇脫氫酶抑制劑，能抑制淋巴細(xì)胞的嘌呤合成，從而抑制B細(xì)胞抗體形成及細(xì)胞毒性的T細(xì)胞增殖[12]。根據(jù)國外一項(xiàng)回顧性研究[13]，對(duì)于部分對(duì)AZA無反應(yīng)或不能耐受的UC患者，MMF同樣能起到很好的維持緩解效果，其安全性明顯優(yōu)于AZA。 MMF的常用劑量為1 g/d，一般分2次應(yīng)用，其不良反應(yīng)較少，主要有腹瀉、惡心、頭痛等。對(duì)于MMF、TAC、CsA這三種免疫抑制劑的療效，國內(nèi)有學(xué)者[14]對(duì)300例重度UC患者分3組分別給予MMF(0.5 g，2次/d)、CsA(100 mg，2 次/d)、TAC(2 mg，2 次/d)治療，結(jié)果顯示其短期臨床完全緩解率分別為60%、52%、45%，MMF 等新型免疫抑制劑對(duì)UC的治療取得滿意的療效，該研究不僅觀察到它對(duì)急性活動(dòng)UC有效，還發(fā)現(xiàn)對(duì)纖維化階段的UC也有轉(zhuǎn)歸作用，使部分難治療性UC患者避免了手術(shù)治療之苦。最新研究[15]表明免疫抑制劑能減少免疫細(xì)胞的增殖、活化，減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而提高抗TNF-α制劑的療效，這為免疫抑制劑聯(lián)合生物制劑治療提供了證據(jù)，但其聯(lián)合應(yīng)用的療效及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步評(píng)估。

2 生物制劑

2.1 抗炎細(xì)胞因子抗體制劑 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是一種能夠誘導(dǎo)細(xì)胞分化及繁殖的促炎癥細(xì)胞因子，在炎性反應(yīng)及組織破壞中起重要作用，與UC發(fā)生及發(fā)展關(guān)系密切?？筎NF-α制劑可起到抑制TNF-α表達(dá)的作用，能夠顯著改善UC的癥狀。目前常用于治療UC的抗TNF-α制劑主要有英夫利昔(Infliximab,IFX)，新型抗TNF-α制劑全人源化TNF-α單克隆抗體阿達(dá)木單抗(Adalimumab)和戈利木單抗(Golimumab)對(duì)UC的治療也取得了較好的效果，并均被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于臨床[16-17]。

IFX是為人-鼠嵌合體IgG1 單克隆抗體，含75%的人序列和25%的鼠序列，是最早被FDA批準(zhǔn)的、用于治療IBD的生物制劑，對(duì)免疫抑制劑及激素不能耐受或無效的中、重度UC患者均有效，目前常作為UC的二線治療藥物,IFX是IBD近10年來治療方面里程碑式的發(fā)明。美國胃腸病協(xié)會(huì)推薦IFX的治療起始劑量為5 mg·kg-1·d-1靜脈應(yīng)用，分別在療程第0、2、6周靜脈給藥，以后同樣劑量維持治療，8周為1個(gè)療程， Adedokun等[18]對(duì)728例中、重度UC患者IFX治療研究表明IFX單抗的療效與血藥濃度有關(guān)，在誘導(dǎo)緩解階段，將患者的血藥濃度控制在41 μg/ml左右，在維持治療階段將血藥濃度保持3.7 μg/ml，能給患者帶來最佳療效。韓國一項(xiàng)納入134例中、重度UC患者，對(duì)IFX的療效研究表明：藥物治療第8周時(shí)UC患者的臨床有效率和緩解率分別為87%和45%，結(jié)果分析顯示第8周時(shí)臨床緩解預(yù)測(cè)因素包括：血紅蛋白>11.5 g/dl、CRP>3 mg/dl及第2周治療有效[19]。此研究對(duì)IFX應(yīng)用于亞洲人治療具有指導(dǎo)意義。 我國李懿璇等[20]對(duì)其所在醫(yī)院19例因激素抵抗或依賴而接受IFX治療的中、重度UC患者療效進(jìn)行研究，按美國胃腸病協(xié)會(huì)推薦療程治療, 結(jié)果顯示治療的有效率是89.47%，緩解率是52.63%， 與韓國學(xué)者研究結(jié)果有效率基本一致，緩解率仍有較大出入，考慮可能與樣本量偏小有關(guān)[21]。

阿達(dá)木單抗是一種純?nèi)嗽椿筎NF-α的IgG單抗，能與可溶性及細(xì)胞膜表面的TNF結(jié)合，現(xiàn)主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、IBD的治療。國外有對(duì)照研究[22]表明，阿達(dá)木單抗對(duì)于常規(guī)藥物治療無效的患者有較高的價(jià)值，可明顯降低中、重度UC患者的住院率及死亡率，Colombel等[23]對(duì)1 000多例長期維持阿木單抗治療的中、重度UC患者的4年隨訪臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，采用NRI方法評(píng)估療效，患者第1年的臨床緩解率為60%，在第4年治療效果基本相同，并且隨著時(shí)間的推移，不良反應(yīng)降低或保持穩(wěn)定。我國對(duì)于臨床應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療UC相關(guān)報(bào)道較少，其臨床應(yīng)用及安全性分析有待進(jìn)一步研究。

2.2 抗白細(xì)胞黏附分子制劑 維多珠單抗(Vedolizumab)是一種全人源化IgG單克隆抗體，能夠特異性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素與腸道黏膜細(xì)胞黏附分子MAdCAM-1的結(jié)合。α4β7整合素表達(dá)于一種淋巴細(xì)胞亞組，這些細(xì)胞已被證明在CD和UC疾病中介導(dǎo)炎癥過程中發(fā)揮了重要作用[24]。2014年5月份美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)維多珠單抗用于對(duì)TNF拮抗劑或免疫抑制劑療效不佳及不能耐受的中、重度UC患者的治療。由Bickston等[25]對(duì)維多珠單抗療效進(jìn)行回顧性研究，數(shù)據(jù)分析表明經(jīng)過4～6周的治療，23%的患者達(dá)到臨床緩解，明顯高于安慰劑組(8%)，6周后試驗(yàn)組臨床緩解率為52%，經(jīng)過52周的治療后，復(fù)發(fā)率也明顯低于對(duì)照組，表明維多珠單抗對(duì)UC緩解及維持治療有效。另一項(xiàng)由Feagan等[26]隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)也取得了相似的結(jié)論，研究還提示相比于抗TNF-α制劑，維多珠單抗起效較慢，直到治療6周后才能表現(xiàn)出明顯效果。不良反應(yīng)有上呼吸道感染、鼻咽炎、腹痛、惡心、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等，嚴(yán)重不良事件報(bào)道包括嚴(yán)重感染、惡性腫瘤等[27]。

2.3 抗T細(xì)胞制劑 維西珠單抗(Visilizumab)是一種無 FcR片段的人源性抗CD3單克隆抗體，它主要針對(duì)CD3發(fā)揮作用，可選擇性地誘導(dǎo)活化的T淋巴細(xì)胞凋亡。國外關(guān)于生物制劑療效的對(duì)照研究[28]提示維西珠單抗對(duì)重度UC患者誘導(dǎo)期有較好的臨床反應(yīng)率及黏膜愈合率，在維持階段同樣可取得較好的療效，其不良反應(yīng)主要包括疲乏、發(fā)熱、嘔吐、惡心、寒顫脫水及一過性的T細(xì)胞減少等，對(duì)其相關(guān)安全性的研究報(bào)道較少。

隨著近些年UC發(fā)病機(jī)制研究的不斷發(fā)展，新型生物制劑不斷推出，并部分應(yīng)用于臨床，但由于其安全性在醫(yī)學(xué)界仍有爭(zhēng)議，加之其費(fèi)用較高，患者難以堅(jiān)持長期治療，現(xiàn)在我國臨床應(yīng)用仍有局限性，但隨著大量國外及我國相關(guān)研究的不斷進(jìn)行，生物制劑在一些中、重度UC患者的療效還是能得到肯定的，但其安全性有待進(jìn)一步研究，隨著相關(guān)研究的不斷進(jìn)行，生物制劑很有可能為UC患者的治療帶來巨大的益處。

UC作為一種自身免疫性疾病，其發(fā)生及發(fā)展的機(jī)制尚不明確，導(dǎo)致UC患者的治療呈反復(fù)性，難以根治，隨著新型免疫抑制劑及生物制劑的不斷推出，對(duì)于中、重度UC患者的癥狀緩解有了極大的提高，但仍有反復(fù),對(duì)于生物制劑的臨床應(yīng)用，我國相關(guān)研究報(bào)道較少，對(duì)于合理應(yīng)用免疫抑制劑、生物制劑及藥物的安全性仍需進(jìn)一步研究。

[1]陳白莉, 陳瑜君, 高翔, 等. 235例炎癥性腸病患者首次接受糖皮質(zhì)激素治療的臨床療效分析[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2013, 22(1): 66-70. Chen BL, Chen YJ, Gao X, et al. The natural history of first course of corticosteroid therapy for 235 patients with inflammatory bowel disease [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2013, 22(1): 66-70.

[2]Han Y, Ma TM, Lu ML, et al. Role of moxibustion in inflammatory responses during treatment of rat ulcerative colitis [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(32): 11297-11304.

[3]Chebli LA, Felga GG, Chaves LD, et al. Early onset steroid-dependent ulcerative colitis is a predictor of azathioprine response: a longitudinal 12-month follow-up study [J]. Med Sci Monit, 2010, 16(2): PI1-PI6.

[4]Taba Taba Vakili S,Taher M, Ebrahimi Daryani N. Update on the management of ulcerative colitis [J]. Acta Med Iran, 2012, 50(6): 363-372.

[5]Farkas K, Molnár T, Szepes Z. Ability of different rescue therapies to save the bowel in acute, severe, steroid-refractory ulcerative colitis [J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 8(6): 695-702.

[6]Kugathasan S, Dubinsky MC, Keljo D, et al. Severe colitis in children [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2005, 41(4): 375-385.[7]Kozarek RA, Patterson DJ, Gelfand MD, et al. Methotrexate induces clinical and histologic remission in patients with refractory inflammatory bowel disease [J]. Ann Intern Med, 1989, 110(5): 353-356.

[8]Herfarth HH. Methotrexate for Inflammatory Bowel Diseases - New Developments [J]. Dig Dis, 2016, 34(1-2): 140-146.

[9]Ogata H, Matsui T, Nakamura M, et al. A randomised dose finding study of oral tacrolimus (FK506) therapy in refractory ulcerative colitis [J]. Gut, 2006, 55(9): 1255-1262.

[10]Endo K, Onodera M, Shiga H, et al. A Comparison of short-and long-term therapeutic outcomes of Infliximab-versus tacrolimus-based strategies for steroid-refractory ulcerative colitis [J]. Gastroenterol Res Pract, 2016, 2016: 1-11.

[11]Hayashi R, Ueno Y, Tanaka S, et al. Two Cases of Severe Ulcerative Colitis with Colonic Dilatation Resolved with Tacrolimus Therapy [J]. Case Rep Gastroenterol, 2014, 9(2): 272-277.

[12]Tan T, Lawrance IC. Use of mycophenolate mofetil in inflammatory bowel disease [J]. World J Gastroenterol, 2009, 15(13): 1594-1599.

[13]Smith MR, Cooper SC. Mycophenolate mofetil therapy in the management of inflammatory bowel disease-A retrospective case series and review [J]. J Crohns Colitis, 2014, 8(8): 890-897.

[14]徐子鵬, 胡金玉. 高效免疫抑制劑在炎性腸病中的應(yīng)用[J]. 吉林醫(yī)學(xué), 2013(13): 2447-2449. Xu ZP, Hu JY. Application of efficient immune inhibitors in inflammatory bowel disease [J]. Jilin Medical Journal, 2013 (13): 2447-2449.

[15]Sharara AI. When to Start Immunomodulators in Inflammatory Bowel Disease [J]. Dig Dis, 2016, 34(1-2): 125-131.

[16]Sandborn WJ, Van Assche G, Reinisch W, et al. Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis [J]. Gastroenterology, 2012, 142(2): 257-265.

[17]Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis [J]. Gastroenterology, 2014, 146(1): 85-95.

[18]Adedokun OJ, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. Association between serum concentration of infliximab and efficacy in adult patients with ulcerative colitis [J]. Gastroenterology, 2014, 147(6): 1296-1307.

[19]Lee KM, Jeen YT, Cho JY, et al. Efficacy, safety, and predictors of response to infliximab therapy for ulcerative colitis: a Korean multicenter retrospective study [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(12): 1829-1833.

[20]李懿璇, 李世榮, 李俊霞, 等. 英夫利昔單抗-類克在激素抵抗及激素依賴潰瘍性結(jié)腸炎治療中的應(yīng)用[J]. 世界華人消化雜志, 2012, 20(21): 1987-1992. Li YX, Li SR, Li JX, et al. Efficacy of infliximab in the management of steroidrefractory or steroid-dependent ulcerative colitis [J]. World Chinese Journal of Digestology, 2012, 20 (21): 1987-1992.

[21]Seo HI, Park DI, Kim TO, et al. The effect of infliximab on patients with ulcerative colitis in Korea [J]. Intest Res, 2014, 12(3): 214-220.

[22]Feagan BG, Sandborn WJ, Lazar A, et al. Adalimumab therapy is associated with reduced risk of hospitalization in patients with ulcerative colitis [J]. Gastroenterology, 2014, 146(1): 110-118.

[23]Colombel JF, Sandborn WJ, Ghosh S, et al. Four-year maintenance treatment with adalimumab in patients with moderately to severely active ulcerative colitis: Data from ULTRA 1, 2, and 3 [J]. Am J Gastroenterol, 2014, 109(11): 1771-1780.

[24]Huang Q, Ge BJ, Zhang X, et al. Role of integrin α4β7 in the pathogenesis of ulcerative colitis in rats [J]. Zhonghua Wei Chang Wai ke Za Zhi, 2010, 13(12): 926-929

[25]Bickston SJ, Behm BW, Tsoulis DJ, et al. Vedolizumab for induction and maintenance of remission in ulcerative colitit [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2014, (8): CD007571.

[26]Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis [J]. N Engl J Med, 2013, 369(8): 699-710.

[27]Cherry LN, Yunker NS, Lambert ER, et al. Vedolizumab: an α4β7 integrin antagonist for ulcerative colitis and Crohn’s disease [J]. Ther Adv Chronic Dis, 2015, 6(5): 224-233

[28]Kawalec P, Mikrut A, Topuch S. Systematic review of the effectiveness of biological therapy for active moderate to severe ulcerative colitis [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29(6): 1159-1170.

(責(zé)任編輯：陳香宇)

Progress of drug treatment in ulcerative colitis

LI Mingming, WANG Qizhi

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College, Bengbu 233004, China

Ulcerative colitis (UC) as an autoimmune disease, the mechanism of the occurrence and development is not fully understood, but studies show immune factors play important roles in the occurrence, development and healing of UC. Drug treatment is the conventional method for UC. Especially, immunosuppressive drugs and biologics play important roles in moderate-severe UC treatment. This paper focused on the effect of new immunosuppressive drugs and biologics in the treatment of UC domestically and aboard in recent years.

Ulcerative colitis; Immunosuppressive drugs; Biologics; Treatment

李明明，在讀碩士，研究方向：消化道疾病的診治。E-mail:1550794058@qq.com

王啟之，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，教授，研究方向:消化道腫瘤。E-mail:wangqz2004@sina.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.04.024

綜述

R574.62

A

1006-5709(2017)04-0458-04

2016-07-10