手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇對(duì)原發(fā)性肝癌破裂出血術(shù)后預(yù)后生存的影響

錢相君，賀 濤，萬百順，王效謙，張 玲

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(河南省腫瘤醫(yī)院)肝膽胰腺外科，河南 鄭州 450008

手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇對(duì)原發(fā)性肝癌破裂出血術(shù)后預(yù)后生存的影響

錢相君，賀 濤，萬百順，王效謙，張 玲

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(河南省腫瘤醫(yī)院)肝膽胰腺外科，河南 鄭州 450008

目的 研究手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇對(duì)原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)破裂出血術(shù)后預(yù)后生存的影響及大網(wǎng)膜切除聯(lián)合腹腔熱灌注預(yù)防腹腔轉(zhuǎn)移的臨床療效。方法 回顧性分析河南省腫瘤醫(yī)院2011年1月-2016年6月收治的行手術(shù)治療的PLC破裂出血患者52例；手術(shù)切除腫瘤的同時(shí)行大網(wǎng)膜切除術(shù)，術(shù)后1 d行腹腔熱灌注治療；并依據(jù)PLC破裂出血發(fā)病至手術(shù)的間隔時(shí)間，將患者分為早期(≤2周)手術(shù)組21例和延期(>2周)手術(shù)組31例，比較兩組患者的腹腔轉(zhuǎn)移及生存預(yù)后。結(jié)果 早期組與延期組術(shù)后無病生存時(shí)間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；總生存時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但早期組仍優(yōu)于延期組。術(shù)后總的腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅為4.2%(2/48)，早期組腹腔轉(zhuǎn)移率(0)低于延期組(7.1%)。結(jié)論 PLC破裂出血發(fā)病至手術(shù)間隔時(shí)間是影響患者術(shù)后無病生存期的顯著因素，對(duì)腹腔轉(zhuǎn)移、長(zhǎng)期生存也有一定影響；肝腫瘤切除同時(shí)行大網(wǎng)膜切除聯(lián)合腹腔熱灌注能有效降低PLC破裂術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移率。

原發(fā)性肝癌；破裂出血；手術(shù)時(shí)機(jī)；大網(wǎng)膜；腹腔熱灌注；腹腔種植轉(zhuǎn)移

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)破裂出血是其嚴(yán)重并發(fā)癥，起病急、病死率高[1-2]。肝切除是控制出血和治療原發(fā)病最有效的方法[3]，PLC破裂出血后具有較高的腹腔廣泛轉(zhuǎn)移率[4-5]，且生存預(yù)后不佳。在治療PLC及出血的同時(shí)，如何預(yù)防術(shù)后腫瘤腹腔廣泛轉(zhuǎn)移仍是臨床工作中的難題，且目前對(duì)術(shù)后預(yù)后生存及腹腔轉(zhuǎn)移的預(yù)防研究進(jìn)展緩慢。我醫(yī)療組自2011年以來開始對(duì)PLC破裂出血患者實(shí)行肝切除聯(lián)合大網(wǎng)膜切除術(shù)、術(shù)后行腹腔熱灌注治療[6]，在降低PLC破裂術(shù)后腹腔種植轉(zhuǎn)移方面取得滿意效果；同時(shí)發(fā)現(xiàn)PLC破裂早期積極手術(shù)可提高患者術(shù)后無病生存期及長(zhǎng)期生存時(shí)間，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析河南省腫瘤醫(yī)院2011年1月-2016年6月收治的52例PLC破裂出血患者的臨床資料，男42例，女10例，年齡17～71歲，平均年齡53.5歲；臨床首發(fā)癥狀為腹痛40例(76.9%)，肝區(qū)或腹部脹滿不適8例(15.4%)，發(fā)熱2例(3.9%)，其他2例(3.9%)。除1例入院時(shí)因腫瘤破裂致失血性休克，行抗休克同時(shí)急診手術(shù)外，余51例生命體征相對(duì)平穩(wěn)或正常，對(duì)癥治療、完善檢查及診斷后行手術(shù)治療。本研究中PLC破裂出血患者急診病例較少，分析與我院腫瘤?？漆t(yī)院的特性有關(guān)，大多患者入院時(shí)已經(jīng)過分診、確診肝臟病變情況。雖然大部分患者有腹痛等臨床癥狀，但并不顯著，提示其出血情況并不嚴(yán)重且隨著大網(wǎng)膜的包裹，出血有自行緩解征象，也是破裂出血患者誤診、延診的重要原因。統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)依據(jù)PLC破裂發(fā)病至手術(shù)的間隔時(shí)間，以PLC破裂出血Ⅱ期手術(shù)時(shí)間期限2周為界[7]，將52例患者分為早期(≤2周)手術(shù)組21例和延期(>2周)手術(shù)組31例。兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)術(shù)前或術(shù)中診斷為PLC破裂出血，病理進(jìn)一步證實(shí)為PLC；(2)均行肝切除聯(lián)合大網(wǎng)膜切除術(shù)、術(shù)后1 d行腹腔熱灌注治療；(3)一般情況較好，肝功能Child分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；(4)單癌結(jié)節(jié)或局部多發(fā)結(jié)節(jié)，可以手術(shù)完全切除；(5)腫瘤無重要血管侵犯，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

表1 臨床資料比較

Tab 1 Comparison of clinical data

一般資料早期組(n=21)延期組(n=31)P值間隔時(shí)間(x±s，d)9．38±3．1523．17±8．710．000年齡(x±s，歲)55．19±10．3452．36±11．220．361性別[n(%)]1．000 男17(81．0)25(80．6) 女4(19．0)6(19．4)HbsAg[n(%)]1．000 +19(90．5)28(90．3) -2(9．5)3(9．7)TBIL(x±s，μmol/L)23．01±15．9319．77±11．000．630術(shù)前ALT(x±s，U/L)48．35±47．7735．87±19．470．787術(shù)前AFP(n(%)0．172 ≥400ng/ml11(52．4)23(74．2) <400ng/ml10(47．6)8(25．8)肝功能分級(jí)[n(%)]1．000 ChlidA級(jí)18(85．7)26(83．9) ChlidB級(jí)3(14．3)5(16．1)肝硬化[n(%)]1．000 有19(90．5)28(90．3) 無2(9．5)3(9．7)術(shù)中出血(x±s，ml)923．81±622．821148．39±1205．780．483術(shù)中輸血[n(%)]0．532 有14(66．7)18(58．1) 無7(33．3)13(41．9)腫瘤部位[n(%)]0．848 左葉8(38．1)11(35．5) 右葉13(61．9)20(64．5)腫瘤直徑(x±s，cm) 最大徑10．33±3．5312．15±5．330．190 最小徑6．11±1．746．58±3．280．851原發(fā)病灶數(shù)目[n(%)]0．111 單發(fā)20(95．2)23(74．2) 多發(fā)1(4．8)8(25．8)合并脈管癌栓[n(%)]0．270 有2(9．5)8(25．8) 無19(90．5)23(74．2)

1.3 方法

1.3.1 治療方法：52例符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，均評(píng)估術(shù)前肝功能分級(jí)及手術(shù)耐受能力，給予對(duì)癥支持治療后手術(shù)。在手術(shù)切除腫瘤病灶的同時(shí)，沿大網(wǎng)膜根部行大網(wǎng)膜切除術(shù)，然后溫?zé)嵴麴s水沖洗腹腔；術(shù)中預(yù)先放置灌注管，分別于左右膈下各置管1根(右側(cè)灌洗管可根據(jù)情況由術(shù)后腹腔引流管代替)，盆底置導(dǎo)管2根，導(dǎo)管戳孔引出體外，關(guān)閉腹腔。術(shù)后1 d行腹腔熱灌注治療1次，如條件允許，可間隔1 d行第2次治療。用3 000～5 000 ml灌注液(生理鹽水)加2%利多卡因20 ml進(jìn)行循環(huán)灌注，外循環(huán)加熱至43～46 ℃[6]，流量為300～500 ml/min，根據(jù)患者的耐受情況，腹腔內(nèi)灌注量控制在1 000～3 000 ml，持續(xù)1～1.5 h。

1.3.2 術(shù)后隨訪：術(shù)后半年內(nèi)，每月行超聲或增強(qiáng)CT及甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)檢查；術(shù)后0.5～1年，每2～3個(gè)月行增強(qiáng)CT及AFP檢查1次；1年后，每3～6個(gè)月行增強(qiáng)CT及AFP檢查1次。明確診斷肝內(nèi)復(fù)發(fā)、腹腔轉(zhuǎn)移時(shí)及時(shí)住院治療。電話或門診隨訪評(píng)估患者生存及疾病進(jìn)展情況。如患者死亡，則隨訪終止。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料比較使用t檢驗(yàn)、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；定性資料比較使用χ2檢驗(yàn)、校正檢驗(yàn)、Fisher確切概率法，生存分析使用Kaplan-Meier法及Log-rank檢驗(yàn)、Breslow檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后病理及復(fù)發(fā) 52例患者術(shù)后標(biāo)本均送病理常規(guī)。病理證實(shí)肝細(xì)胞性肝癌49例、混合型肝癌3例(早期組1例，延期組2例)；大網(wǎng)膜受侵：早期組0例，延期組7例(22.6%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。2例腹腔轉(zhuǎn)移患者中，1例術(shù)后病理提示大網(wǎng)膜受侵，隨訪第3個(gè)月發(fā)現(xiàn)腹腔單發(fā)轉(zhuǎn)移，給予經(jīng)導(dǎo)管血管化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治療后未再?gòu)?fù)發(fā)，已存活10個(gè)月；1例術(shù)后病理無大網(wǎng)膜受侵，隨訪第17.5個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移，行手術(shù)切除治療，隨訪第25個(gè)月時(shí)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，行射頻消融術(shù)治療；后肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，隨訪至31.3個(gè)月時(shí)死亡。

表2 術(shù)后病理及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況比較

Tab 2 Comparison of postoperative pathology, recurrence, and metastasis

分組例數(shù)大網(wǎng)膜受侵+/-腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移+/-肝內(nèi)復(fù)發(fā)+/-肺轉(zhuǎn)移+/-早期組210/210/2015/51/19延期組317/242/2623/51/27P值<0．050．5040．4601．000

注：早期組和延期組圍手術(shù)期分別死亡1例和3例。

2.2 術(shù)后生存狀況 術(shù)后平均隨訪25.26個(gè)月，期間早期組死亡11例，存活10例；延期組死亡20例，存活11例。早期組中位無病生存時(shí)間為9.89個(gè)月，延期組2.97個(gè)月。兩組無病生存近期差異(Breslow檢驗(yàn))、遠(yuǎn)期差異(Log-rank檢驗(yàn))均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見圖1)。早期組中位總生存時(shí)間29.13個(gè)月，延期組7.03個(gè)月。兩組總生存近期差異(Breslow檢驗(yàn))與遠(yuǎn)期差異(Log-rank檢驗(yàn))雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但早期組生存期仍優(yōu)于延期組(見圖2)。

圖1 術(shù)后無病生存期比較

圖2 術(shù)后總生存期比較

2.3 術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥 在術(shù)后接受腹腔循環(huán)熱灌注治療的患者中，兩組均有少數(shù)患者出現(xiàn)腹痛腹脹、血壓下降、心率增mm快等不良反應(yīng)，給予止痛、液體支持等對(duì)癥治療后癥狀緩解。早期組術(shù)后并發(fā)癥3例(14.3%)，延期組8例(25.8%)，其中胸腔積液5例(2vs3)，術(shù)后出血3例(0vs3)，肝功能衰竭2例(0vs2)，腹腔感染1例(1vs0)，肝周積液膿腫1例(0vs1)，其中延期組1例術(shù)后出血合并肝衰。兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。圍手術(shù)期死亡4例，早期組1例(腹腔感染)，延期組3例(2例肝衰，1例術(shù)后出血手術(shù)止血后再發(fā)消化道出血)，均終止隨訪。

3 討論

PLC破裂出血的發(fā)生率隨著其早期診斷率的提高有所下降，在西方國(guó)家較為罕見，發(fā)病率<3%；但東方國(guó)家發(fā)病率仍為12%～14%[1]；死亡率高，占肝癌死亡原因的9%～10%[8]，且其再出血率高達(dá)43%[9]。PLC破裂出血發(fā)病機(jī)理目前尚不明確，可能原因有[10]：(1)與腫瘤生長(zhǎng)部位、生長(zhǎng)速度關(guān)系密切。腫瘤位于肝臟表面、生長(zhǎng)速度過快、外生性生長(zhǎng)等可導(dǎo)致腫瘤表面組織撕裂和內(nèi)部缺血壞死、腐蝕血管導(dǎo)致破裂出血。(2)與腫瘤癌栓阻塞肝靜脈及腫瘤靜脈破裂有關(guān)。在肝硬化門脈高壓、壞死導(dǎo)致PLC組織內(nèi)靜脈充血的基礎(chǔ)上，癌栓阻塞肝靜脈及腫瘤新生動(dòng)靜脈破裂會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。(3)腫瘤小動(dòng)脈壁受損導(dǎo)致腫瘤破裂出血。PLC破裂出血患者巨噬細(xì)胞功能受損、血管免疫性受損，小血管壁易硬化、破裂。本研究中，49例(94.2%)有乙肝病史合并不同程度的肝硬化，腫瘤位置主要位于肝左、右葉邊界位置，膈下與膈肌粘連者2例，合并癌栓者10例。

PLC破裂出血治療關(guān)鍵是急性期止血、控制腫瘤、預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。非手術(shù)治療由于其再出血率、死亡率高，遠(yuǎn)期預(yù)后差，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證；介入治療為非根治性，且不能清除播散進(jìn)入腹腔的肝癌細(xì)胞，長(zhǎng)期療效差[11]。對(duì)肝功能及一般情況允許者，手術(shù)切除能獲得良好效果，肝癌切除既能止血又能徹底切除腫瘤，其遠(yuǎn)期療效較好[2，11-12]。本研究中患者一般情況較好，肝功能均為Child A或B級(jí)，腫瘤為單發(fā)或多發(fā)局限于同一肝段、肝葉。所有患者肝臟腫瘤均一期手術(shù)切除，30 d生存率為92.3%，并發(fā)癥低，優(yōu)于相關(guān)文獻(xiàn)[7]報(bào)道。

PLC破裂后腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率很高[4-5]，其多發(fā)、隱蔽及向其他臟器呈浸潤(rùn)生長(zhǎng)的特性，使再次手術(shù)治療非常困難且根治率很低。而單純采用傳統(tǒng)的術(shù)中創(chuàng)面保護(hù)措施和關(guān)腹前腹灌洗液灌洗方法是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的[5]，因此圍手術(shù)期采取適當(dāng)有效的治療措施，防止腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生極其重要。大網(wǎng)膜具有抗感染功能，PLC破裂出血時(shí)，大網(wǎng)膜能夠迅速地移向出血部位并形成包裹，起到控制出血和防止癌細(xì)胞向腹腔脫落彌散的作用；但受到破裂處腫瘤浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯提高[13]，且與包裹時(shí)間密切相關(guān)，這一點(diǎn)在本研究中已經(jīng)證實(shí)。大網(wǎng)膜具有豐富的動(dòng)脈、靜脈和淋巴網(wǎng)，此時(shí)大網(wǎng)膜又會(huì)加速癌細(xì)胞的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，因此PLC破裂患者完全切除大網(wǎng)膜是必要的。腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞數(shù)量與術(shù)后種植轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，降低或完全殺滅腹腔游離癌細(xì)胞也是減少腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移的重要途徑[5]。研究[6]表明，47 ℃和43 ℃持續(xù)1 h被稱為正常組織細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞不可逆損傷的臨界溫度[9]；術(shù)后1 d行腹腔熱灌注治療能夠有效殺滅腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞，相比于熱灌注化療又有肝臟損傷小、并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)。本研究中52例患者一期肝腫瘤切除的同時(shí)行大網(wǎng)膜切除，術(shù)后1 d行腹腔熱灌注治療。術(shù)后隨訪腹腔種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率僅為4.2%(2/48)，遠(yuǎn)低于國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，提示PLC破裂患者在肝腫瘤切除同時(shí)行大網(wǎng)膜切除聯(lián)合腹腔熱灌注可有效減少術(shù)后腹腔種植發(fā)生率。而早期組腹腔轉(zhuǎn)移率低于延期組，提示隨著PLC破裂出血持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，腹腔種植轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)升高。

PLC破裂出血的近期及遠(yuǎn)期生存很差，有報(bào)道[11,13]稱一期肝切除或TACE后二期肝切除效果要遠(yuǎn)優(yōu)于單純TACE和保守治療。但PLC破裂后至手術(shù)切除的間隔時(shí)間(本研究以發(fā)病至手術(shù)時(shí)間計(jì)算)對(duì)患者的近期及遠(yuǎn)期生存影響，國(guó)內(nèi)外尚無文獻(xiàn)報(bào)道。本研究中，患者入院后術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間并無差異，術(shù)后早期組無病生存時(shí)間與延期組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；早期組總生存時(shí)間與延期組差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但早期組仍具有較大優(yōu)勢(shì)；提示PLC破裂出血后，腫瘤生物學(xué)行為隨出血及機(jī)體反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸惡化。而早期組與延期組術(shù)前AFP≥400 ng/ml、術(shù)中出血、腫瘤最大徑、多發(fā)病灶數(shù)目、合并脈管癌栓、術(shù)后并發(fā)癥也顯示出隨發(fā)病時(shí)間延長(zhǎng)，腫瘤惡化的傾向。因此，積極盡早手術(shù)對(duì)患者預(yù)后有一定積極意義，特別是在無病生存時(shí)間方面；同時(shí)，減少誤診、延診及盡早手術(shù)治療對(duì)改善預(yù)后是必要和積極的。

總之，對(duì)于PLC破裂出血的患者，只要肝功能及一般情況允許，肝腫瘤切除同時(shí)行大網(wǎng)膜切除聯(lián)合腹腔熱灌注能有效降低腹腔種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。同時(shí)對(duì)于PLC破裂出血患者早診、早治，減少誤診、延診，縮短PLC破裂發(fā)病至手術(shù)的間隔時(shí)間，盡早手術(shù)能夠顯著改善患者的預(yù)后生存。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Effect of timing of surgery on the prognosis of patients with primary liver cancer after operation

QIAN Xiangjun, HE Tao, WAN Baishun, WANG Xiaoqian, ZHANG Ling

Department of Hepatopancreatobiliary Surgery, Henan Cancer Hospital Affiliated to Zhengzhou University, Zhengzhou 450008, China

Objective To investigate the effect of timing of surgery on the prognosis of patients with primary liver cancer (PLC) after operation and the clinical effect of greater omentum resection combined with hyperthermic intraperitoneal perfusion preventing intraperitoneal metastasis.Methods Fifty-two cases treated by operations from Jan. 2011 to Jun. 2016 were retrospectively analyzed. The tumor and greater omentum were surgically removed simultaneously and the hyperthermic intraperitoneal perfusion were applied one day after the surgery for all the patients. According to the interval between paroxysm after PLC rupture and operation, the patients were divided into early operation group (<2 weeks) 21 cases and delayed operation group (>2 weeks) 31 cases. Then the intraperitoneal metastasis and survival prognosis between two groups were compared.Results There was significant statistical difference in the disease free survival between two groups (P<0.05). There was no significant difference in overall survival between two groups (P>0.05), the early group still had advantages over the delayed group. The total intraperitoneal metastasis rate was only 4.2% (2/48) after opertation, and the rate of the early group (0) was lower than that of the delayed group (7.1%).Conclusion The incidence of rupture of PLC to the time of operation is a significant factor affecting the survival time of patients after operation, it also has a certain effect on the intraperitoneal metastasis and long-term survival. The greater omentum resection combined with hyperthermic intraperitoneal perfusion after hepatectomy can effectively reduce the incidence of intraperitoneal implantation metastasis of the patients with PLC rupture and hemorrhage.

Primary liver cancer; Rupture; Timing of surgery; Greater omentum; Hperthermic intraperitoneal; Intraperitoneal implantation

錢相君，碩士研究生，研究方向：肝膽胰腺腫瘤。E-mail:qixijn@126.com

張玲，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：肝膽胰腺腫瘤。E-mail:zhanglily561@126.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.04.012

R735.7

A

1006-5709(2017)04-0407-05

2016-08-31