藥物洗脫支架在合并糖尿病的冠心病患者冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展

天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院（301900）王鐵霖

現(xiàn)階段，臨床中在開(kāi)展經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)時(shí)，裸金屬支架的地位依然比較重要，而隨著研究的逐漸深入，藥物洗脫支架開(kāi)始逐漸應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中，尤其是對(duì)于伴糖尿病的患者來(lái)講，選擇藥物洗脫支架能有效減少?lài)?yán)重心臟不良事件和靶病變血運(yùn)重建率?，F(xiàn)階段臨床中在采用冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)治療冠心病伴糖尿病患者時(shí)，常用的藥物洗脫支架包括依維莫司洗脫支架、西羅莫司洗脫支架、紫杉醇洗脫支架。本研究主要分析了上述幾種藥物洗脫支架在合并糖尿病的冠心病患者冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展，希望能為臨床治療提供指導(dǎo)與幫助，現(xiàn)做如下綜述報(bào)道。

1 藥物洗脫支架的藥理學(xué)分析

本文選擇西羅莫司洗脫支架作為代表，對(duì)藥物洗脫支架的藥理學(xué)作用進(jìn)行分析。西羅莫司靶蛋白屬于哺乳動(dòng)物中的mTOR復(fù)合物，在滋養(yǎng)物質(zhì)、生長(zhǎng)因子、有絲分裂原多導(dǎo)致的細(xì)胞增殖、細(xì)胞生長(zhǎng)以及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，西羅莫司靶蛋白的作用非常重要，正因?yàn)樵撐镔|(zhì)具有這一特點(diǎn)，所以在冠脈介入手術(shù)后的血管再狹窄和修復(fù)中，西羅莫司靶蛋白的角色非常重要。西羅莫司及其衍生物能對(duì)mTOR復(fù)合物進(jìn)行有效抑制，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)相關(guān)的藥理作用。mTOR包括兩種不同類(lèi)型，其中一種為mTORC1，屬于強(qiáng)效生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，能讓mRNA翻譯、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)合成等代謝過(guò)程增強(qiáng)；另外一種則為mTORC2，能對(duì)細(xì)胞支架功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，而且能讓細(xì)胞生存能力增強(qiáng)。西羅莫司主要是抑制mTORC1，對(duì)mTORC2的敏感性則較差[1]。西羅莫司經(jīng)過(guò)結(jié)合mTORC1，對(duì)其功能進(jìn)行抑制，從而來(lái)對(duì)細(xì)胞的增值、遷移和成熟進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)。在治療冠心病患者時(shí)，西羅莫司洗脫支架利用以上作用來(lái)對(duì)血管平滑肌的遷移和增值進(jìn)行抑制，進(jìn)而讓目標(biāo)血管的內(nèi)皮增生有效減輕，對(duì)其再狹窄進(jìn)行有效抑制。

但是，對(duì)于糖尿病患者來(lái)講，其血管內(nèi)的炎癥介質(zhì)和氧化介質(zhì)較多，同時(shí)ERK信號(hào)通路表現(xiàn)為異?；钴S，所以，上述作用效果會(huì)有所減輕。在平滑肌增值過(guò)程中，ERK信號(hào)通路所提供的途徑不會(huì)受到西羅莫司的抑制，而且這一通路甚至?xí)谝欢ǔ潭壬系挚刮髁_莫司，而這一抵抗作用則可能會(huì)降低西羅莫司洗脫支架在冠心病伴糖尿病患者中的效果。

和西羅莫司相比較，紫杉醇的親脂性比較理想，該物質(zhì)會(huì)對(duì)微管功能造成一定影響，進(jìn)而來(lái)對(duì)細(xì)胞有絲分裂進(jìn)行抑制，紫杉醇對(duì)血管平滑肌增值的抑制作用也得到了廣泛證實(shí)，而在作用通路方面，紫杉醇與依維莫司或西羅莫司存在差異，所受糖尿病的影響也存在差異。正因?yàn)樽仙即枷疵撝Ъ芘c依維莫司或西羅莫司洗脫支架的作用機(jī)制不同，進(jìn)而也為臨床比較分析創(chuàng)造了條件。

2 傳統(tǒng)藥物洗脫支架的應(yīng)用分析

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)逐漸發(fā)展和完善的過(guò)程中，藥物洗脫支架因其自身優(yōu)點(diǎn)而開(kāi)始逐漸取代裸金屬支架；越來(lái)越多的臨床研究結(jié)果顯示，不管急性冠脈綜合征患者的病情如何，采用藥物洗脫支架治療的預(yù)后效果均更加理想，而且和紫杉醇洗脫支架相比較，依維莫司洗脫支架、西羅莫司洗脫支架的效果更加理想，尤其是在對(duì)主要靶病變終點(diǎn)事件發(fā)病率進(jìn)行改善方面，依維莫司洗脫支架、西羅莫司洗脫支架的優(yōu)勢(shì)更加顯著。而對(duì)于冠心病伴糖尿病患者來(lái)講，現(xiàn)階段有大量的研究比較了其他類(lèi)型的藥物涂層支架與紫杉醇洗脫支架的效果，然而有關(guān)紫杉醇洗脫支架與依維莫司洗脫支架、西羅莫司洗脫支架的效果差異，現(xiàn)階段還缺乏定論。

2.1 紫杉醇洗脫支架與依維莫司洗脫支架的應(yīng)用分析 有學(xué)者選擇接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入支架植入術(shù)治療的冠心病患者，比較了紫杉醇洗脫支架與依維莫司洗脫支架的療效，所選患者中部分伴糖尿病；對(duì)于非糖尿病患者來(lái)講，與紫杉醇洗脫支架組相比較，依維莫司洗脫支架組2年內(nèi)的嚴(yán)重心臟不良事件發(fā)生率顯著降低[2]；而對(duì)于糖尿病來(lái)講，在安全性以及臨床療效方面，紫杉醇洗脫支架組與依維莫司洗脫支架組則不存在顯著差異。有學(xué)者選擇接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入支架植入術(shù)治療的冠心病伴糖尿病患者，置入支架包括紫杉醇洗脫支架和依維莫司洗脫支架，手術(shù)后1年內(nèi)，置入依維莫司洗脫支架患者的晚期管腔丟失率和嚴(yán)重心臟不良事件的發(fā)生率更低。

有臨床研究選擇置入紫杉醇洗脫支架或者依維莫司洗脫支架的冠心病伴糖尿病患者，主要臨床終點(diǎn)包括缺血驅(qū)動(dòng)的靶血管重建、靶血管相關(guān)心肌缺血、靶血管再堵塞，對(duì)患者進(jìn)行為期1年時(shí)間的隨訪發(fā)現(xiàn)，和紫杉醇洗脫支架患者相比較，依維莫司洗脫支架患者的主要臨床終點(diǎn)發(fā)生率更低[3]；依維莫司洗脫支架患者的缺血驅(qū)動(dòng)靶血管重建發(fā)生率、靶血管相關(guān)心肌缺血發(fā)生率均顯著低于紫杉醇洗脫支架患者；研究結(jié)果表明，和紫杉醇洗脫支架相比較，依維莫司洗脫支架的預(yù)后更加理想。有學(xué)者通過(guò)預(yù)定性亞組分析TUXEDO試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)傾向性匹配發(fā)現(xiàn)，胰島素依賴(lài)組和非胰島素依賴(lài)組的結(jié)果不存在顯著差異[4]。然而也有臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受胰島素治療的糖尿病患者來(lái)講，與紫杉醇洗脫支架相比較，依維莫司洗脫支架的效果更差。

2.2 紫杉醇洗脫支架與西羅莫司洗脫支架的應(yīng)用分析 有學(xué)者通過(guò)回顧性隊(duì)列研究，選擇冠心病伴糖尿病患者，同時(shí)將其分成胰島素依賴(lài)型患者和非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者，全部患者均接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)治療，分別置入紫杉醇洗脫支架、西羅莫司洗脫支架、裸金屬支架，對(duì)患者的全因死亡、非致死性靶血管血運(yùn)重建或者非致死性心肌梗死、嚴(yán)重心臟不良事件、靶血管血運(yùn)重建的發(fā)生率進(jìn)行比較[5]。對(duì)患者進(jìn)行為期2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者中，西羅莫司洗脫支架組的嚴(yán)重心臟不良事件、靶血管血運(yùn)重建發(fā)生率并未高于紫杉醇洗脫支架組；但是和胰島素依賴(lài)型患者相比，非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者的遠(yuǎn)期生存率更高。

有學(xué)者選擇西羅莫司洗脫支架和紫杉醇洗脫支架置入術(shù)后患者，對(duì)其進(jìn)行半年時(shí)間的隨訪發(fā)現(xiàn)，在達(dá)到首要臨床終點(diǎn)的發(fā)生率方面，紫杉醇洗脫支架組顯著高于西羅莫司洗脫支架組；而在隨訪第9個(gè)月時(shí)，紫杉醇洗脫支架組的靶病變血運(yùn)重建率也高于西羅莫司洗脫支架組患者；進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)，雖然西羅莫司洗脫支架組患者的嚴(yán)重心臟不良事件、靶病變血運(yùn)重建發(fā)生率均低于紫杉醇洗脫支架組，但是在隨訪第9個(gè)月和2年后，兩組患者的心肌缺血發(fā)生率和臨床病死率卻不存在顯著差異。

總之，通過(guò)比較各類(lèi)型藥物洗脫支架的療效發(fā)現(xiàn)，和紫杉醇洗脫支架相比較，依維莫司洗脫支架的優(yōu)勢(shì)比較小。然而在我國(guó)這種優(yōu)勢(shì)卻會(huì)被放大，因?yàn)楹蜌W美發(fā)達(dá)國(guó)家相比較，我國(guó)的冠心病伴糖尿病患者人數(shù)更高，減少患者的再狹窄率，延長(zhǎng)其存活時(shí)間，則能優(yōu)化患者的醫(yī)療體驗(yàn)，從而節(jié)約醫(yī)療資源。

3 新型藥物洗脫支架的應(yīng)用分析

現(xiàn)階段，有關(guān)紫杉醇洗脫支架、依維莫司洗脫支架、西羅莫司洗脫支架在冠心病伴糖尿病患者中的優(yōu)劣還無(wú)法明確，而且采用上述三種藥物洗脫支架治療糖尿病患者時(shí)，均可能發(fā)生相同的問(wèn)題，如永久聚合物涂層會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)皮化延遲和血管壁炎癥反應(yīng)，讓支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率增加，而且，嚴(yán)重心臟不良事件和靶病變血運(yùn)重建的發(fā)生率較高，所以積極研究新型的藥物洗脫支架就顯得非常關(guān)鍵。

3.1 生物降解聚合物藥物洗脫支架 有學(xué)者對(duì)冠心病伴糖尿病患者進(jìn)行隨訪，比較了傳統(tǒng)藥物洗脫支架和生物降解聚合物藥物洗脫支架的療效，對(duì)患者進(jìn)行為期4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組的靶病變血運(yùn)重建、心肌梗死、心源性死亡的發(fā)生率不存在顯著差異；而和傳統(tǒng)藥物洗脫支架相比較，生物降解聚合物藥物洗脫支架的次要臨床終點(diǎn)發(fā)生率則顯著降低；結(jié)果表明生物可降解支架具有更高的安全性。

3.2 Cre8支架 Cre8支架作為非高分子聚合物型藥物洗脫支架，其管型載體內(nèi)注入Amphilimus，表面選擇i-碳膜覆蓋。有學(xué)者選擇接受Cre8支架治療的患者，并將其分成非糖尿病組和糖尿病組，隨其進(jìn)行1年時(shí)間的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的靶病變?cè)偃毖l(fā)生率、心血管不良事件發(fā)生率均較低，而且兩組不存在顯著差異。

3.3 EXCEL2 EXCEL2作為國(guó)產(chǎn)的第二代聚合物涂層可降解支架，其安全性和有效性已得到了評(píng)估和證實(shí)。有學(xué)者通過(guò)CREDIT預(yù)設(shè)亞組分析，選擇置入EXCEL2支架的患者，并將其分成非糖尿病組和糖尿病組，臨床終點(diǎn)為臨床缺血齲洞的靶病變血運(yùn)重建、靶血管心肌梗死、心源性死亡。對(duì)患者進(jìn)行為期2年時(shí)間的隨訪，結(jié)果顯示，在支架內(nèi)血栓形成、血運(yùn)重建、心肌梗死、全因死亡方面，兩組患者比較不存在顯著差異。選擇EXCEL2支架治療，能讓糖尿病患者的支架內(nèi)血栓形成、血運(yùn)重建、支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率顯著降低，和非糖尿病患者相比，存在一定的非劣效性。采用EXCEL2支架治療，術(shù)后6～9個(gè)月生物可降解聚合物涂層就能徹底分解，進(jìn)而讓血管壁炎性反應(yīng)有效減輕，而且還能有效減少藥量，所以EXCEL2支架治療的效果比較理想。

對(duì)于冠心病患者來(lái)講，糖尿病是其高危因素之一，和非糖尿病患者相比，糖尿病患者更容易出現(xiàn)冠心病。和普通冠心病患者相比，冠心病伴糖尿病患者更容易發(fā)生彌散性冠脈疾病，其預(yù)后更不理想。除此之外，和非糖尿病患者相比，支架植入術(shù)后，糖尿病患者更容易發(fā)生再次血運(yùn)重建和支架內(nèi)再狹窄，因此，患者病死率也更高。越來(lái)越多的臨床研究結(jié)果顯示，和裸金屬支架相比較，藥物洗脫支架具有比較顯著的優(yōu)勢(shì)。而通過(guò)本次分析發(fā)現(xiàn)，和紫杉醇藥物洗脫支架相比較，依維莫司洗脫支架具有更高的安全性和療效，所以，在實(shí)際的臨床治療工作中，應(yīng)首先選擇依維莫司洗脫支架。而隨著聚合物涂層可降解支架、生物可降解支架、非高分子聚合物型藥物洗脫支架等的應(yīng)用，也將為冠心病伴糖尿病患者的臨床治療提供新的途徑。