長鏈非編碼RNA與子宮內(nèi)膜異位癥的相關研究進展

天津醫(yī)科大學中新生態(tài)城醫(yī)院（300467）陳璇 劉淑梅

子宮內(nèi)膜異位癥的病因至今還不清楚，相關理論較多，但無法完全解釋其具體發(fā)病機制。近年來，隨著測序技術的不斷進步，發(fā)現(xiàn)了越來越多的長鏈非編碼rna。其功能相繼得到驗證，為探索其發(fā)病機制提供了新的思路。2015年的一項研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者對正常子宮內(nèi)膜(均處于分泌后期)進行了微陣列分析，發(fā)現(xiàn)兩者之間存在1277個差異子宮內(nèi)膜(488個上調，789個下調)[1]。細胞周期并認為其參與免疫調節(jié)，進一步使用pcr qrt 部分驗證和證實了與ems相關的cdk6 ac002454.1的發(fā)生。本文就lncRNAs與子宮內(nèi)膜異位癥的相關性作一綜述，報告如下。

1 長鏈非編碼RNA的生物學特點、作用機制及功能

1.1 長鏈非編碼RNA的生物學特點 lncRNA是一種長度超過200個核苷酸轉錄本的功能分子。它不具有編碼蛋白質的功能，并從多個方面(復制、轉錄、翻譯等)調控基因的表達水平，遺傳基因的分布是不同的。然而，相關報道表明，基因在調控基因表達方面具有許多相似的功能。lncRNA有很長的長度，其配置與Messenger rna（mrna）相似，它可以通過不同的切割和拼接方法以不同的方式表達。Necker啟動子能夠結合轉錄因子，如oct/4、胚胎干細胞關鍵蛋白抗體(nanig)、環(huán)腺苷反應元件結合蛋白(creb)、特異性蛋白1(sp1)、骨髓瘤病毒癌蛋白(c)-myc等。在生活和發(fā)展的過程中，很多印度人在時間和空間上有更具體的表現(xiàn)。此外，Incrna在疾病中的各種表達方法各不相同，也有其特點，只有很小一部分的Incrna可以在人類以外的生物體中發(fā)現(xiàn)[2]。

1.2 長鏈非編碼RNA的作用機制 lncRNA具有高度保守性、測序性和組織特異性。miRNA通過RNA聚合酶II在細胞核內(nèi)轉錄成初級轉錄本，再通過Drosha核酸酶裂解形成約70個核苷酸。莖環(huán)結構的前體miRNA(preRNA)，以及最終轉運到細胞質中的preRNA，在Dicer加工酶的作用下產(chǎn)生成熟的miRNA。成熟的miRNA通過不完全結合靶基因mRNA的3’非編碼區(qū)來抑制翻譯，或者與其他蛋白形成基因沉默復合物，導致mRNA降解，并通過與mRNA特異性堿基互補配對實現(xiàn)mRNA的轉錄后調控。其作用機制包括：①Incrna可在蛋白編碼區(qū)(cds區(qū))上游區(qū)的啟動子區(qū)轉錄，從而阻斷基因在鄰近cds區(qū)表達。②通過重組染色質結構干擾基因表達或通過指導相關酶組蛋白的下一步反應抑制rna聚合酶ii(rna ase ii，rnapii)的合成。cds區(qū)域基因的轉錄本可與Incrna結合形成互補的雙鏈，干擾mrna的切割。產(chǎn)生了不同的拼接形式。雙鏈形成后，rnapiii家族中特異的雙鏈rna酶產(chǎn)生多種小干擾rna(small rna，sirnas)，并調控基因的表達水平。③某些特殊的蛋白分子可以直接結合Incrna調控其活性。④可通過形成核酸蛋白復合物而起作用。對特定蛋白質進行校正，改變這些蛋白質分子在細胞質中的位置[3]。⑤Incrna可以作為小的rna發(fā)揮作用，如mirna、rna(食人魚)與Piwi蛋白相互作用，以及mas-crna。

1.3 長鏈非編碼RNA的功能 ①通過多種模式保護CDS區(qū)域基因。②lncRNA具有許多與調控相關的高效序列，它們比蛋白質具有更直接的構型和效應限制。③參與包括基因組印跡、染色質修飾等重要調控過程。④哺乳動物基因的保守區(qū)域經(jīng)過長期進化后可以轉錄成lncRNA。⑤lncRNA具有順式調控和跨式調控雙重作用。⑥研究表明，人類和動物的基因組轉錄成最終只有很小的一部分(不到2%)encodeable蛋白質，而成績單是lncRNAs的4%～9%，其中大部分lncRNAs只能特殊發(fā)展階段發(fā)生，或有空間特異性。此外，許多l(xiāng)ncrna在裂解模式、二級結構和細胞定位的準確性方面都具有一定的保守性。

2 長鏈非編碼RNA與子宮內(nèi)膜異位癥相關性

近年來，腫瘤在多發(fā)性硬化發(fā)病機制中的作用也引起了人們的關注。Ghazal等發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜組織中Incrna h19的表達水平明顯低于正常子宮內(nèi)膜組織；研究表明，Incrna h19的存在增強了子宮內(nèi)膜基質細胞的增殖，在Ems中Incrna h19的低表達導致7在轉錄前水平上調并抑制胰島素樣生長因子1受體(igf1r)。抑制胰島素生長因子i(igfi)轉導通路，降低子宮內(nèi)膜基質細胞增殖。此外，Sun等首先利用微陣列技術分析了卵巢胚胎的病變組織及其配對。子宮內(nèi)膜組織的差異表達特征顯示，與成對子宮內(nèi)膜組織相比，卵巢內(nèi)膜病變中有948個差異表達。因此，在早期檢測和治療胚胎中發(fā)現(xiàn)了腫瘤。對于某種有針對性的標記角色，它可能成為ems中的一種新的檢測指標[4]。

Chli-as2在子宮內(nèi)膜異位癥患者的子宮內(nèi)膜異位表現(xiàn)較低，但在異位病變和鄰近組織中表現(xiàn)較高。異位性病變的表達和副潰瘍組織的表達接近。提示腫瘤1-as2的異常表達可能與其發(fā)病機制有關。王等人發(fā)現(xiàn)，與正常的分泌性子宮內(nèi)膜488組、578mrna表達上調、789ln-crna相比，638mrna表達下調。路徑分析和go分析表明，這些異常表達與細胞周期和免疫調節(jié)密切相關。ln-crnaac002454的表達。采用qrt-pcr檢測兩種內(nèi)層膜中的cdk6和1。觀察到異常表達，組織內(nèi)表達水平呈正相關。推測機構002454.1通過調節(jié)cdk6的表達影響細胞周期的進展，參與ems的進展。通過轉染上調linc00261在異位子宮內(nèi)膜細胞中的表達，發(fā)現(xiàn)linc00261高表達可誘導異位子宮內(nèi)膜細胞凋亡，抑制細胞增殖和遷移，防止EMs進展。Ghazal等人發(fā)現(xiàn)，lncRNA-H19在正常子宮內(nèi)膜和10個正常子宮內(nèi)膜組織中的表達明顯低于正常子宮內(nèi)膜。K19敲除體外子宮內(nèi)膜基質細胞后，上調抑癌基因let-7的表達，在轉錄前水平抑制胰島素樣生長因子受體(IGF1R)的表達，降低子宮內(nèi)膜基質細胞的增殖，最終影響EMs?；颊咦訉m內(nèi)膜的修復和接受能力。因此，Ghazal等認為H19/let-7/IGF1R信號通路可能是EMs患者不孕的潛在機制之一。2010年，部分學者對15例不孕不育所致不孕患者進行了檢測。在患者子宮內(nèi)膜組織中，H19表達明顯降低。認為這些印記基因可能影響胚胎著床。此外，許多研究如冷金花表明lnc RNA?？赡茉贓Ms的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，但其具體機制尚需進一步研究和明確。

3 結語

子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生和發(fā)展是多因素、多環(huán)節(jié)相互作用的結果。這些機制是目前研究的一部分，在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制中還有許多其他重要因素。如基因易感性、免疫失衡等。雖然Incrna的分子機制有待進一步探索，但相信通過不斷的研究，Incrna有望成為子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷的靶點。