糖尿病相關(guān)基因多態(tài)性研究進(jìn)展

糖尿?。―M）是臨床常見的疾病，是一種典型的由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用所導(dǎo)致的慢性疾病，全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，糖尿病發(fā)病率將近10%，是導(dǎo)致心腦血管疾病、腎功能不全的重要危險因素，嚴(yán)重威脅人類的健康。DM具有明顯的遺傳傾向，是一種復(fù)雜的多基因遺傳病。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，許多基因的多態(tài)性都與DM的發(fā)病機(jī)制、易感性有著密切的關(guān)系。本文就DM和幾個與之相關(guān)的熱點基因多態(tài)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DM與TCF7L2基因多態(tài)性

1.1 TCF7L2基因 TCF7L2基因是到目前為止發(fā)現(xiàn)的能夠引起DM易感性增加最顯著的基因，也是目前研究最熱門的基因。TCF7L2基因位于10q25.3染色體，表達(dá)產(chǎn)物是T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子-4（TCF-4），該轉(zhuǎn)錄因子是高遷移率族（HMG）中所包含的一個轉(zhuǎn)錄因子[1]。Sakhneny等[2]研究認(rèn)為2型糖尿?。═2DM）病人的胰島細(xì)胞中TCF7L2的表達(dá)是非DM病人的5倍。TCF7L2基因的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）位于基因的非編碼區(qū)內(nèi)，推測TCF7L2基因的變異型是通過在胰周細(xì)胞中選擇性表達(dá)，影響TCF7L2在胰腺中的表達(dá)而發(fā)揮作用的。另一方面，TCF-4是一種T細(xì)胞因子／淋巴細(xì)胞增強(qiáng)子結(jié)合因子（TCF／LEF），TCF／LEF能夠和β連環(huán)蛋白形成異二聚體，該異二聚體是Wnt信號傳導(dǎo)途徑的一個主要組成部分[3]；誘導(dǎo)了包括胰升血糖素原基因在內(nèi)的大量的基因轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄后可產(chǎn)生三種激素，即胰升血糖素、胰升血糖素樣多肽-1（GLP-1）以及GLP-2。GLP-1是一種與血糖密切相關(guān)的激素，該激素由腸道分泌的L細(xì)胞產(chǎn)生，能夠通過抑制胰升血糖素的釋放與胃排空，刺激胰島素的分泌與合成，增強(qiáng)外周胰島素的敏感性與誘導(dǎo)飽和度來達(dá)到降糖的目的。 Wang等[4]研究認(rèn)為，TCF7L2基因通過 Wnt信號通路誘導(dǎo)了GPL-1在腸道的分泌，從而抑制胰升血糖素的釋放，進(jìn)而維持血糖的穩(wěn)定。Wnt信號通路可能在DM的患病風(fēng)險中發(fā)揮了顯著的作用。

1.2 TCF7L2基因的多態(tài)性 對于TCF7L2基因多態(tài)性的研究近年來十分熱門，從不同角度闡述了該基因與DM的發(fā)病風(fēng)險、治療等的關(guān)系。體質(zhì)量指數(shù)（BMI）對DM病人的發(fā)病、治療方法的選擇、療效都有著至關(guān)重要的影響。 Reyes-López等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因rs12255372的SNP等位基因與BMI具有顯著相關(guān)性，推測TCF7L2基因通過影響B(tài)MI，與 DM的發(fā)病、治療方法的選擇、治療效果等密切相關(guān)。代謝綜合征（MS）也是DM的危險因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因的rs7903146和rs7903146的SNP等位基因?qū)S病人患DM的風(fēng)險增加了4倍[6]。妊娠糖尿病（GDM）也是公認(rèn)的重要的DM的危險因素之一。Fritsche等[7]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶 TCF7L2 基因 rs7903146的SNP等位基因者GDM易感性顯著增加，但不會進(jìn)一步增加有GDM病史者發(fā)展為DM的風(fēng)險。Ferreira等[8]研究發(fā)現(xiàn)，攜帶TCF7L2基因的變異型者發(fā)生MS和糖尿病大血管疾病的風(fēng)險下降，而發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病等糖尿病微血管病變的風(fēng)險上升。因此，在臨床工作當(dāng)中，可以根據(jù)TCF7L2基因的多態(tài)性將DM分為不同的類型：TCF7L2基因型為TT或CT的DM病人，他們發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥的風(fēng)險更高，因此在治療上應(yīng)以降糖和預(yù)防糖尿病微血管并發(fā)癥為主；而基因型為CC的DM病人發(fā)生糖尿病大血管并發(fā)癥的風(fēng)險更高，因此除了降糖以外還要降脂以預(yù)防糖尿病大血管并發(fā)癥。Katsoulis等[6]發(fā)現(xiàn)，TCF7L2基因變異型的病人胰島素分泌水平降低，并且對DM的易感性升高。分析原因可能是由于病人的胰島B細(xì)胞中有活性的TCF7L2表達(dá)水平發(fā)生了變化。因此通過提高病人的胰島B細(xì)胞中有活性的TCF7L2的表達(dá)，可能成為治療DM的一種基因治療方法。Chen等[9]發(fā)現(xiàn)，TCF7L2的變異基因和腸道分泌的GLP-1引起胰島素的分泌降低有關(guān)，通過藥物干預(yù)的方法提高腸促胰島素的水平，可能成為治療TCF7L2基因變異型病人胰島素分泌降低的一種有效方法。由此可見，關(guān)于TCF7L2基因的進(jìn)一步研究將有利于針對性的治療和控制DM及其并發(fā)癥。

2 DM與SLC30A8基因多態(tài)性

2.1 SLC30A8基因 SLC30A8基因是目前發(fā)現(xiàn)的除TCF7L2基因以外與T2DM關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的基因。該基因位于8號染色體上，只在胰腺的胰島細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，主要功能是編碼含有369個氨基酸的蛋白鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體-8（ZnT-8）。ZnT-8的主要功能是將胞漿內(nèi)的鋅離子轉(zhuǎn)運(yùn)到胰島素分泌囊泡中，參與胰島素結(jié)晶六聚體的形成[10]，ZnT-8在胰島B細(xì)胞中的表達(dá)減少可降低胰島素對高血糖的反應(yīng)[11]，ZNT-8的表達(dá)增加則可降低DM的發(fā)病風(fēng)險[12]。在美洲人群中的全基因組掃描已證實 SLC30A8 與 DM 高度相關(guān)[13]。 Syring 等[14]的研究認(rèn)為，編碼ZnT-8的SLC30A8基因多態(tài)性與人類的DM易感性顯著相關(guān)。ZnT-8通過在其他組織中的低表達(dá)影響DM易感性。Phani等[15]的研究顯示，印度人群中SLC30A8基因rs13266634的SNP等位基因與DM的發(fā)病有顯著相關(guān)性。Wang等[16]對我國人群SLC30A8基因多態(tài)性與DM的發(fā)病風(fēng)險進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與少數(shù)民族人群相比，中國漢族人群中SLC30A8基因rs13266634的SNP等位基因與DM的發(fā)病風(fēng)險有顯著相關(guān)性。由此可見，該基因與DM發(fā)病風(fēng)險的聯(lián)系具有種族遺傳性，因此有關(guān)該基因的研究對DM易感人群具有很大意義，值得進(jìn)一步研究。

2.2 SLC30A8基因的多態(tài)性 由于DM的發(fā)病存在明顯的種族差異，除了生活方式的不同以外，遺傳背景的不同也是一個非常重要的因素。SLC30A8基因的多態(tài)性能夠影響胰島素分泌，與空腹胰島素分泌水平有相關(guān)性[17]。rs13266634單核苷酸的C等位基因攜帶者血管內(nèi)糖負(fù)荷以及第一相胰島素釋放降低，在口服葡萄糖耐量（OGTT）試驗中，空腹血糖明顯升高，胰島素分泌水平明顯降低[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，rs13266634單核苷酸的C等位基因可能與胰島B細(xì)胞功能衰竭有關(guān)，使胰島素的分泌減少[19]。當(dāng)SLC30A8基因發(fā)生突變時，鋅離子的轉(zhuǎn)運(yùn)能力被削弱，使鋅離子和胰島素的結(jié)合變得不穩(wěn)定，胰島細(xì)胞的功能下降，使DM的發(fā)病風(fēng)險上升。目前，關(guān)于SLC30A8基因與DM發(fā)病的預(yù)防和治療方面的作用研究尚無突破性進(jìn)展，仍有待于我們進(jìn)一步研究和實踐。

3 DM與KCNJ11基因多態(tài)性

3.1 KCNJ11基因 KCNJ11基因位于染色體11p15.1，僅含1個外顯子。它編碼的內(nèi)向整流鉀通道蛋白（Kir6.2）與 ABCC8基因編碼的磺脲類受體1（sUR1）共同組成KATP通道，參與胰島素的分泌調(diào)控。KCNJ11基因功能性失活突變可以導(dǎo)致KATP通道呈關(guān)閉狀態(tài)，使細(xì)胞膜持續(xù)去極化，鈣離子內(nèi)流增加，導(dǎo)致胰島素持續(xù)大量分泌[20-21]?？梢奒CNJ11基因也是與DM密切相關(guān)的。

3.2 KCNJ11基因的多態(tài)性 越來越多的研究表明，KCNJ11基因的多態(tài)性在T2DM的治療中具有重要的研究價值。有研究發(fā)現(xiàn)34%的DM病人有KCNJ11基因突變[22]，該基因67T＞C突變位點病人患DM的風(fēng)險增加[23]，攜帶67T＞C突變位點的DM病人胰島素的分泌水平與健康人群之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[24]。Sanchez-Ibarra等[25]對67T＞C位點與瑞格列奈的藥效關(guān)系進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)攜帶T等位基因病人與攜帶C等位基因病人對于瑞格列奈治療的有效率分別為68%和82%，這提示C等位基因攜帶者應(yīng)用瑞格列奈的治療效果較好。Jamaluddin等[26]研究發(fā)現(xiàn)KCNJ11基因rs2285676（CC基因型）的病人對二肽基肽酶-4抑制劑治療的反應(yīng)更為明顯。也有研究證實磺酰脲類藥物也許會成為治療攜帶有KCNJ11突變位點DM病人的有效藥物[27-28]。

KCNJ11基因的多態(tài)性研究較多，基因功能也相對較明確。隨著藥物基因組學(xué)、藥效學(xué)以及KCNJ11的基因分型技術(shù)不斷發(fā)展，期望能夠?qū)M病人進(jìn)行個體化用藥，針對病人的個人特質(zhì)設(shè)計出最佳治療方案，達(dá)到最佳療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，實現(xiàn)基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的完美轉(zhuǎn)換。

4 DM與脂聯(lián)素基因多態(tài)性

4.1 脂聯(lián)素基因 人類脂聯(lián)素基因位于人類染色體3q27的區(qū)域，該區(qū)域存在T2DM、肥胖癥、MS的易感位點，具有較高的基因多態(tài)性。因此，脂聯(lián)素基因的多態(tài)性與DM的關(guān)系成為近年來的研究熱點。

4.2 脂聯(lián)素基因的多態(tài)性 多項研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因的多態(tài)性與T2DM的發(fā)病密切相關(guān)。但由于在不同種族中對DM患病起主導(dǎo)作用的基因不相同。因此，眾多針對不同種族的研究中關(guān)于脂聯(lián)素基因同一個SNP與T2DM的關(guān)系的結(jié)論不一致?，F(xiàn)測得的幾組脂聯(lián)素基因的SNPs中顯示，SNP-11426A＞G與DM的發(fā)病相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)其與血清脂聯(lián)素水平及糖耐量有關(guān)聯(lián)[29-30]。 Han 等[31]采用 Meta 分析評估了脂聯(lián)素基因SNPs與DM的相關(guān)性，檢索了16項關(guān)于SNP-11377的研究，共選取了6127例DM病人及12097例健康對照者，結(jié)果顯示脂聯(lián)素基因SNP-11377C＞G與T2DM的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。

因此，脂聯(lián)素基因是否為DM的易感基因，脂聯(lián)素基因多態(tài)性與DM之間是否存在確切關(guān)系目前還沒有明確的結(jié)論。有賴于對該基因的全部多態(tài)性進(jìn)一步進(jìn)行分析以證實。

5 小結(jié)

DM是一種常見的慢性疾病，致病因素包括遺傳和環(huán)境等多種因素。各種因素對DM的發(fā)病、治療及預(yù)后都有著很大的影響，遺傳因素更是在DM的進(jìn)展中起到了至關(guān)重要的作用。近些年來關(guān)于DM的基因多態(tài)性的研究十分熱門。這些研究闡明了與DM相關(guān)的基因的結(jié)構(gòu)和功能，使我們了解DM相關(guān)基因DNA序列的遺傳和變異情況，而這些變異也決定著DM的發(fā)生、發(fā)展和走向。DM病人在發(fā)病機(jī)制、疾病發(fā)展、疾病預(yù)后中存在的各種差異從宏觀上難以解釋，臨床上常忽視了遺傳因素與環(huán)境因素共同作用對DM病人產(chǎn)生的影響。從基因水平深入的研究DM的發(fā)病、發(fā)展及治療，與環(huán)境因素的作用相結(jié)合，通過遺傳學(xué)基礎(chǔ)深刻的認(rèn)識不同DM病人患DM的各種差異的機(jī)制，可以為疾病的研究提供一個微觀的思路和研究方法。