白細胞介素家族基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，以不完全可逆和進行性發(fā)展的氣流受限為主要特征。其發(fā)病機制目前尚未完全明了，目前有兩個理論：蛋白酶-抗蛋白酶失衡理論和氧化應(yīng)激增加理論。COPD的發(fā)病是外部環(huán)境和內(nèi)在遺傳共同作用的結(jié)果，外部環(huán)境包括煙草、煙霧、粉塵、化學(xué)物質(zhì)等，而關(guān)于遺傳因素，至今尚未形成統(tǒng)一觀點。因此，想要有效預(yù)防COPD、指導(dǎo)臨床個體化治療，鑒定相關(guān)的遺傳基因多態(tài)性顯得尤為重要。白細胞介素（interleukin，IL）是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類細胞因子。目前被發(fā)現(xiàn)的IL共有38種，分別命名為IL-1～IL-38，在免疫細胞的成熟、活化、增殖等一系列過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。有研究表明，在COPD進程中，IL和其他炎癥細胞因子作用于炎癥細胞，刺激炎癥因子產(chǎn)生、啟動氧化應(yīng)激過程，并造成氣道損傷、重塑，引起COPD病人肺功能下降[1]。本文將綜述各類 IL家族的基因多態(tài)性與COPD的關(guān)系。

1 IL-1家族

IL-1家族成員主要有 IL-1、IL-18、IL-33。 IL-1 在作用上屬于炎性前細胞因子，主要由單核-巨噬細胞產(chǎn)生，能夠刺激參與免疫反應(yīng)的細胞增殖、分化并放大其功能。IL-1的基因以基因簇的形式位于染色體2q12～q14[2]，可編碼 IL-1α、IL-1β和 IL-1RN，前兩個是與 IL-1受體結(jié)合的促炎細胞因子，IL-1RN是受體拮抗劑，通過競爭性結(jié)合受體，不進行信息傳導(dǎo)，抑制免疫反應(yīng)，下調(diào)免疫應(yīng)答。COPD急性加重期，細菌或病毒等感染可刺激肺泡巨噬細胞生成并分泌IL-1β，促使T淋巴細胞分泌IL-2、腫瘤壞死因子（TNF）-γ，支氣管上皮細胞和肺泡巨噬細胞產(chǎn)生過量的IL-6、IL-8，導(dǎo)致肺部炎性反應(yīng)，引起肺功能下降[3]?，F(xiàn)今有關(guān)IL-1基因多態(tài)性與COPD相關(guān)性研究較多的有IL-1β-511、啟動子區(qū)域的-31（rs1143627）、外顯子中的+3954（rs1143634）以及IL-1RN基因中86-bp的串聯(lián)重復(fù)序列 2（rs2234663）等位點的多態(tài)性[4]。 Baykara 等[5]在土耳其人群的研究中并未發(fā)現(xiàn)IL-1β-511（rs16944）和+3954（rs1143634）基因多態(tài)性與COPD有關(guān)。一項針對IL-1β-511C／T啟動子基因多態(tài)性與COPD易感性的薈萃分析表明，與雜合子（CT）相比，純合個體（CC和TT）可降低 COPD的患病風(fēng)險[6]。一項針對IL-1基因多態(tài)性和COPD患病風(fēng)險的薈萃分析表明，-511、-31、+3954基因多態(tài)性與COPD患病風(fēng)險無關(guān)，而IL-1RN基因多態(tài)性則與COPD易感性有關(guān)，但按種族進行分層，東亞地區(qū)-511、-31、IL-1RN基因多態(tài)性均與COPD發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，-511T等位基因、-31C等位基因、IL-1RN等位基因純合子攜帶者患COPD 的風(fēng)險增加[7]。 劉曉宇等[8]的研究表明，IL-1β-511、-31、+3954三個基因位點的多態(tài)性均與COPD患病風(fēng)險無關(guān)，但三個位點的聯(lián)合突變是導(dǎo)致COPD發(fā)病的危險因素，這與Hegab等[9]在埃及人群中的研究一致。各項研究結(jié)果之間的差異可能與樣本量小或種族差異有關(guān)。因此，IL-1基因多態(tài)性與COPD的相關(guān)性仍需大數(shù)據(jù)的支持，且在不同人群中分別進行研究十分必要。

IL-18是一種促炎性細胞因子，主要來源于巨噬細胞，在免疫反應(yīng)、感染和腫瘤及慢性炎癥性疾病中扮演重要角色。有研究顯示，吸煙可以通過減少凝血因子Ⅱ受體基因甲基化水平，從而增加IL-18的表達量[10]。IL-18基因位于人類染色體 11q22.2～q22.3，Wang等[11]在中國漢族男性吸煙人群中納入了112例COPD病人和105例健康對照進行 IL-18基因-607C／A和-137G／C位點多態(tài)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在-607位點，COPD病人與正常對照相比，慢阻肺全球倡議（GOLD）3～4級組與GOLD 1～2級組相比，該位點C等位基因頻率均顯著升高，而在-137位點并未發(fā)現(xiàn)等位基因和基因型頻率的差異，表明IL-18基因-607位點基因多態(tài)性可以預(yù)測中國漢族男性吸煙者的COPD易感性和氣流受限的嚴重程度。

IL-33是一種Th2細胞誘導(dǎo)因子，在慢性炎癥性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病過程中均起重要作用[12]。有數(shù)據(jù)顯示，COPD病人中IL-33的表達水平增加，且香煙煙霧提取物能夠增強呼吸道上皮細胞和外周血淋巴細胞表達IL-33的能力，提示IL-33可能與COPD發(fā)病和進展有關(guān)[13]。IL-33基因位于16p13.3，目前有其基因多態(tài)性與哮喘、冠狀動脈性心臟病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Behcet病等疾病的相關(guān)性研究[14-17]，但與COPD相關(guān)性的研究較少。郭靜等[18]對廣西人群IL-33基因rs1891385A／C和rs10975519C／T位點多態(tài)性分布特征的研究顯示，壯族和漢族人群兩個基因位點多態(tài)性分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但廣西人群與歐洲和非洲黑人群體在rs1891385A／C位點多態(tài)性分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與歐洲和日本人群在rs10975519C／T位點多態(tài)性分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，在不同種族人群中進行IL-33基因多態(tài)性與COPD的研究有重要意義。

2 IL-2家族

IL-2、IL-4、IL-13均為IL-2家族的重要成員。IL-2由末梢血淋巴細胞、扁桃體細胞、脾細胞及人白血病來源的傳代jurkat細胞系生成，以自分泌及旁分泌的方式與細胞膜受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，主要刺激T細胞增生，又稱T細胞生長因子，另外可促進NK細胞、細胞毒性T細胞、淋巴細胞、B細胞增殖分化，在機體免疫應(yīng)答的啟動和炎癥反應(yīng)中起放大作用。在COPD急性期，血清IL-2的水平較穩(wěn)定期及健康人群降低，在急性期的病人可能存在免疫抑制[19]。一項針對COPD突發(fā)氣胸病人的研究表明，行胸腔閉式引流聯(lián)合IL-2胸腔內(nèi)注射可以顯著改善病人的臨床癥狀，縮短治療時間[20]。因此，IL-2在COPD疾病進程中具有不可或缺的作用，但針對IL-2基因多態(tài)性與COPD相關(guān)性研究目前報道較少，還需進一步研究。

人類IL-4主要由Th2細胞分泌生成，可使B細胞抗原遞呈能力增加，也叫B細胞刺激因子，具有多種生物學(xué)功能，主要促進T細胞增殖，B細胞產(chǎn)生抗體，成纖維細胞增殖分化、活化，上調(diào)血管內(nèi)皮細胞黏附分子的表達，促使單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞與血管內(nèi)皮結(jié)合，引起炎癥浸潤。IL-13受體主要分布在肥大細胞、白細胞亞群（嗜酸性粒細胞、單核細胞、B細胞）和結(jié)構(gòu)細胞（上皮細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞）中。IL-13與受體結(jié)合可促進炎癥反應(yīng)，使氣道結(jié)構(gòu)變化，促進免疫球蛋白（Ig）E的合成分泌，引起氣道高反應(yīng)性，與哮喘的發(fā)生密切相關(guān)[21]。另外，IL-13可促進杯狀細胞增生，誘導(dǎo)黏液大量分泌[22]。IL-4和IL-13基因均位于5號染色體，均由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成。IL-4基因包含大量的多態(tài)性，目前研究較多的有-589C／T、-33C／T、VNTR。 IL-13 基因多態(tài)性多見于-1111C／T、-2044G／A。 Hegab 等[23]對日本人群進行IL-4基因多態(tài)性與COPD的相關(guān)性研究，結(jié)果顯示，COPD組及健康對照組IL-4-589C／T、-33C／T基因單倍型分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Van der Pouw Kraan等[24]研究顯示，荷蘭籍白人中 IL-4-589C／T、-33C／T 和IL13-2044G／A多態(tài)性與COPD的發(fā)生無關(guān)，而IL-13-1111C／T多態(tài)性與COPD有關(guān)。曹霞等[25]研究顯示，IL-4-589C／T、-33C／T，IL-13-1111C／T、-2044G／A 基 因多態(tài)性與 COPD的發(fā)生無關(guān)，而 VNTR多態(tài)性與COPD 有關(guān)。 湯兵等[26]發(fā)現(xiàn) IL-4-589C／T多態(tài)性與COPD發(fā)病風(fēng)險無關(guān)。目前關(guān)于IL-4、IL-13基因多態(tài)性與COPD的相關(guān)性研究尚無統(tǒng)一觀點，需要進一步加大樣本量并在不同種族人群中進行研究。

3 趨化因子家族

IL-8是趨化因子家族中的重要成員，主要來源于單核巨噬細胞、上皮細胞、平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞，是中性粒細胞和T淋巴細胞的強效趨化因子及化學(xué)激活劑，可引起氣道中性粒細胞的聚集、活化，促進炎癥反應(yīng)過程，同時IL-8在COPD急性炎癥反應(yīng)和病情進展中均發(fā)揮作用[27-28]。 岳文香等[29]研究顯示 COPD急性加重期病人血清IL-8水平隨疾病好轉(zhuǎn)呈上升趨勢，提示IL-8在COPD病程中炎性表達強。人類IL-8基因位于4q12～q21，由4個外顯子和3個內(nèi)含子組成，常見的基因多態(tài)性為啟動子區(qū)基因-251A／T。國外有研究表明，IL-8-251A／T基因多態(tài)性與COPD遺傳易感性無關(guān)[30]。國內(nèi)目前針對IL-8基因多態(tài)性與COPD易感性的研究較少，可查找的文獻較少，需要進一步探索。

4 IL-6家族

IL-6、IL-27是IL-6家族的重要成員。IL-6主要由單核巨噬細胞、Th2細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞生成，可促進T細胞表面IL-2受體表達，增強IL-1和TNF的生成，誘導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)中急性期反應(yīng)蛋白的合成，促進B細胞增殖、分化并產(chǎn)生抗體。張雄如等[31]研究發(fā)現(xiàn)，無論是否是細菌感染導(dǎo)致的COPD急性發(fā)作，其血清和痰液中IL-6水平均高于穩(wěn)定期，細菌組IL-6水平高于非細菌組，表明IL-6水平在COPD急性加重期的診斷中有一定價值。Moy等[32]將COPD病人活動能力與其血清IL-6水平進行相關(guān)性研究，結(jié)果顯示病人行走越多，血清IL-6水平越低，表明IL-6水平或可作為判斷COPD急性期病人預(yù)后的指標。人類IL-6基因位于第7號染色體，約5 kb，其常見多態(tài)性位點有-572C／G、-174C／G。 孫麗蓉等[33]在內(nèi)蒙古漢族人群中進行了IL-6基因多態(tài)性與COPD肺動脈高壓的相關(guān)性研究，結(jié)果顯示與健康對照組相比，COPD組IL-6基因-572C／G位點基因型頻率、等位基因頻率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，COPD肺動脈高壓組和肺動脈壓正常組差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，提示-572位點基因多樣性與COPD易感性無關(guān)。而郭秋野等[34]的研究表明IL-6基因-572基因位點C向G的突變可促進COPD進程中的炎癥反應(yīng)及氣道重塑。Chaouat等[35]研究顯示IL-6基因-174C／G位點多態(tài)性與COPD相關(guān)肺動脈高壓有關(guān)，肺動脈壓力GG型＞GC型＞CC型。國外有研究表明，IL-6基因-572C／G位點的等位基因由野生型C向突變型G發(fā)生突變后，啟動子區(qū)域與轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合增強，基因表達增加，從而使細胞因子的分泌增多[36-37]。

5 IL-10家族

IL-10來源于Th2細胞，通過下調(diào)抗原提呈細胞表面MHCⅡ類分子的表達，抑制細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，并可抑制NK細胞活性，干擾前炎癥細胞因子的生成，從而發(fā)揮抗炎作用，被稱為細胞因子合成抑制因子。因此，COPD病人氣道炎癥反應(yīng)過程和氣道重塑可能與IL-10水平的下調(diào)有關(guān)。黃潔媛等[38]研究表明，與肺部感染病人及健康對照人群相比，重癥肺炎病人血清中IL-10水平下降。在王雷等[39]的研究中，雖然重癥肺炎病人血清IL-10水平升高，但被認為是負反饋調(diào)節(jié)TNF-α的表達來抑制炎癥反應(yīng)，是IL-10在炎癥反應(yīng)中的保護作用。IL-10基因位于1號染色體上，跨越5.1 kb序列，包含5個外顯子，研究較多的基因多態(tài)性位點是位于啟動子區(qū)域的-1082G／A、-819C／T、-592C／A。有數(shù)據(jù)顯示，IL-10基因-1082G／A位點多態(tài)性影響IL-10的表達量，與A等位基因攜帶者相比，G等位基因型攜帶者患COPD的風(fēng)險升高，而在-819C／T位點，其多態(tài)性對COPD患病風(fēng)險無明顯作用[40]。胡瑞成等[41]在中國漢族人群中進行IL-10基因多態(tài)性與COPD易感性的研究表明，-819C／T位點多態(tài)性與COPD患病風(fēng)險相關(guān)，而-1082G／A和-592C／A位點多態(tài)性則與COPD易感性無關(guān)。嚴重的α1抗胰蛋白酶缺乏癥（AAT）是COPD明確的遺傳危險因素。Demeo等[42]的研究結(jié)果顯示，IL-10基因多態(tài)性可調(diào)整嚴重AAT人群體內(nèi)的IL-10水平，在COPD發(fā)展進程中起重要修飾作用。現(xiàn)階段關(guān)于IL-10基因多態(tài)性與COPD相關(guān)性的研究較少，仍需進一步研究和探討。

6 IL-17家族

目前發(fā)現(xiàn)的IL-17家族成員有IL-17A（IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D（IL-27）、IL-17E（IL-25）和 IL-17F。IL-17是來源于Th17細胞的致炎細胞因子，可作用于T細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞，使其產(chǎn)生IL-6、IL-8、粒細胞-巨噬細胞刺激因子及細胞間黏附分子-1，募集中性粒細胞至氣道，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，通過p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號途徑參與氣道重塑、核因子（NF）-κB信號通路引起氣道上皮細胞分泌黏液[43-44]。有研究表明，氣道及肺實質(zhì)中IL-17的表達量可受吸煙影響而增加，從而進一步加重COPD病人的病情[45]。IL-17基因位于6p12，長度為4252 bp。徐丹等[46]針對新疆地區(qū)人群研究顯示，IL-17F（rs12203582、rs1266828、rs7771466、rs9382084）及 IL-17A （ rs2275913、 rs3819024、 rs3819025、 rs4711998、rs8193036）基因多態(tài)性均與COPD易感性無關(guān)，但構(gòu)建單體型后發(fā)現(xiàn)，IL-17A基因單體型CAA改變在新疆地區(qū)COPD患病風(fēng)險中可能發(fā)揮良性作用。近年來，多項研究表明IL-17基因多態(tài)性與哮喘、宮頸癌、消化系統(tǒng)腫瘤、牙周炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病等多種疾病有關(guān)，但與COPD相關(guān)性的文獻較少。

目前公認遺傳因素是COPD重要的發(fā)病機制，但尚未有確定的遺傳基因被證實，除IL家族以外，轉(zhuǎn)化生長因子-β1、TNF-α、解整合素-金屬蛋白酶33（ADAM33）、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶（GSTs）、外超氧歧化酶等的基因多態(tài)性也可能與COPD發(fā)病有關(guān)，因此COPD是一種復(fù)雜的多基因遺傳病，現(xiàn)階段研究結(jié)果缺乏一致性，可能與樣本量、種族人群、研究方法等的不同有關(guān)。未來應(yīng)在不同種族人群中進行基因多態(tài)性研究，以期為COPD病人靶向治療提供依據(jù)。