影像組學(xué)的臨床應(yīng)用與進(jìn)展

黃 冠，蒲 紅△，尹芳艷，李小雪，朱 浩

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610072；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院放射科，四川 成都 610072；3.四川省都江堰市醫(yī)療中心放射科，四川 成都 610072)

隨著醫(yī)療信息現(xiàn)代化建設(shè)的快速發(fā)展，醫(yī)療數(shù)據(jù)呈指數(shù)增長，各種圖像分析、模式識(shí)別工具也快速增加，因此促進(jìn)了影像組學(xué)提出與發(fā)展。影像組學(xué)這一概念，最開始由Lambin[1]提出，是指通過先進(jìn)的計(jì)算機(jī)技術(shù)，把醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)化為可量化的數(shù)據(jù)，并隨后結(jié)合臨床和病理分析這些數(shù)據(jù)，最后將所得結(jié)果用于指導(dǎo)臨床。影像組學(xué)提取圖像的一階、二階、高階統(tǒng)計(jì)特征和紋理特征，分析紋理特征背后所代表的臨床的意義，與傳統(tǒng)的基于疾病形態(tài)結(jié)構(gòu)變化的影像研究形成鮮明對(duì)比。本文主要基于影像組學(xué)的工作流程及臨床應(yīng)用綜述其研究進(jìn)展。

1 影像組學(xué)工作流程

影像組學(xué)的工作流程主要包括以下4個(gè)步驟[2]：①圖像的獲取：影像組學(xué)的圖像大多來源于電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography，PET-CT)和超聲，其中CT圖像因其格式標(biāo)準(zhǔn)，容易獲取，因此在研究中最常采用。②圖像分割：圖像分割主要有三種方式，即手動(dòng)、自動(dòng)、半自動(dòng)，其中手動(dòng)分割是金標(biāo)準(zhǔn)。③特征提?。禾崛〉挠跋駥W(xué)特征主要包括三類，形態(tài)學(xué)特征、統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和紋理特征，通過特定的軟件如MATLAB、MAZDA、A.K等，也可通過研究人員自己編程提取圖像特征。④模型建立：通過篩選特征后，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)建立診斷、鑒別診斷、療效評(píng)價(jià)、生存分析等模型，以用于指導(dǎo)臨床決策。

2 影像組學(xué)的臨床應(yīng)用

在過去十年中，關(guān)于“影像組學(xué)”的研究明顯增加，尤其是最近兩年，每年的文章呈倍數(shù)增長。影像組學(xué)多用于實(shí)體腫瘤的研究，在描述腫瘤的生物學(xué)特征、腫瘤的診斷、療效的監(jiān)測(cè)及預(yù)后取得了一些初步成果。雖然將這些成果應(yīng)用于臨床還有很長一段路要走，但在人工智能迅速發(fā)展的今天其應(yīng)用前景具有很大潛力。

2.1影像組學(xué)與腫瘤基因表型及分子標(biāo)記物腫瘤的發(fā)生常與相關(guān)的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變有關(guān)，這些改變通常會(huì)對(duì)編碼的蛋白質(zhì)或一些大小分子表達(dá)產(chǎn)物產(chǎn)生不同影響，影像組學(xué)通常認(rèn)為，這些微觀的改變必將引起影像圖像的紋理特征發(fā)生變化。腎細(xì)胞癌是成人腎臟疾病中常見的一種腫瘤疾病，15%的腎細(xì)胞癌發(fā)生被認(rèn)為是和BRCA1相關(guān)蛋白1基因(BAP1)改變有關(guān)，并且與腫瘤分級(jí)和預(yù)后不良相關(guān)[3]。Ghosh等[3]通過對(duì)78例已證實(shí)BAP1基因突變陽性的腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究，評(píng)估圖像紋理特征與基因突變的相關(guān)性，結(jié)果表明，影像組學(xué)的方法對(duì)預(yù)測(cè)BAP1基因的突變發(fā)現(xiàn)具有很高的敏感性和特異性。Yip等[4]研究非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變的關(guān)系，評(píng)估了66個(gè)放射學(xué)特征，結(jié)果表明，大部分特征(n = 56，85%)能預(yù)測(cè)EGFR突變(AUC≥0.61)。在乳腺腫瘤方面，Antunovic等[5]對(duì)43例首次診斷為乳腺癌的患者進(jìn)行回顧性研究，采用單因子分子，層次聚類分析和Fisher檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，影像特征與表達(dá)管腔上皮A型(luminal A)-、管腔上皮B型(luminal B)-/HER2-和luminal B+/HER2+的乳腺癌組織之間有顯著關(guān)系。Li等[6]研究乳腺磁共振成像特征與MammaPrint，Oncotype DX和PAM50多基因檢測(cè)之間的關(guān)系，以影像組學(xué)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中的作用，結(jié)果顯示了良好的預(yù)測(cè)能力。Panth等[7]在NMRI-nu小鼠注射HCT116多西四環(huán)素，誘導(dǎo)GADD34細(xì)胞在側(cè)腹生長為異種移植物，分別在40 kVp和80 kVp不同的CT成像條件得到的圖像上進(jìn)行影像組學(xué)分析，表明基因誘導(dǎo)的GADD34過表達(dá)的分子特征能轉(zhuǎn)化為具體的影像組學(xué)特征。

在分子標(biāo)記物方面。腫瘤血管是腫瘤生長，增殖，轉(zhuǎn)移以及預(yù)后的必要條件，Yin等[8]發(fā)現(xiàn)，腎透明細(xì)胞癌放射學(xué)特征與腫瘤微血管密度和VEGF之間有顯著相關(guān)性。腫瘤的代謝體積(metabolic tumor volumes，MTVs)通常與N-乙酰天冬氨酸(n-acetyl aspartate，NAA)和膽堿(choline，Cho)的異常水平相關(guān)，Lopez等[9]提取17個(gè)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者5類共816個(gè)MRI紋理特征，去除冗余特征后，采用相關(guān)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤代謝體積與NAA水平密切相關(guān)，然而與Cho相關(guān)的成像特征較少。Zhu等[10]發(fā)現(xiàn)乳腺癌的MRI圖像特征與DNA突變，miRNA表達(dá)，蛋白表達(dá)，基因通路表達(dá)和拷貝數(shù)變異等相關(guān)。

2.2影像組學(xué)與疾病的診斷、鑒別診斷及病理分型

從20世紀(jì)80年代開始，計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)就被用來幫助影像科醫(yī)生檢測(cè)病變及診斷疾病，隨著影像組學(xué)的提出和發(fā)展，高通量數(shù)據(jù)的挖掘分析必將更進(jìn)一步提高影像診斷準(zhǔn)確性。Tsujikawa等[11]通過對(duì)83例不同亞型宮頸癌18F-FDG PET/CT圖像特征進(jìn)行分析，提取18個(gè)PET特征經(jīng)過分類建模以后，結(jié)果顯示灰度共生矩陣中相關(guān)性能很好區(qū)分鱗狀細(xì)胞癌和非鱗狀細(xì)胞癌。Huang等[12]通過比較影像組學(xué)的方法和人工方法對(duì)肺部小結(jié)節(jié)的檢測(cè)，表明影像組學(xué)的方法能明顯降低肺癌篩查小結(jié)節(jié)的假陽性率，對(duì)早期肺癌檢測(cè)受試者工作特征曲線下的面積(the Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve，AUC)達(dá)到91%，人工為88%。Parekh等[13]也提取多參數(shù)MRI圖像特征，對(duì)乳腺結(jié)節(jié)進(jìn)行良惡性檢測(cè)。van den Burg等[14]利用影像組學(xué)方法分析24例梅尼埃病患者和29例特發(fā)性不對(duì)稱感音神經(jīng)性聽力損失患者內(nèi)耳迷路高分辨率T2加權(quán)MRI圖像特征，兩組紋理分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，初步探索了利用影像組學(xué)方法對(duì)梅尼埃病診斷的可行性。Khalvati等[15]表示基于放射組學(xué)方法，通過利用多參數(shù)MRI成像數(shù)據(jù)能實(shí)現(xiàn)早期前列腺癌的自動(dòng)檢測(cè)。Ma等[16]回顧性分析40例Borrmann IV型胃癌患者和30例原發(fā)性胃淋巴瘤患者門靜脈期CT圖像485個(gè)影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示放射組學(xué)特征區(qū)分Borrmann IV型胃癌和原發(fā)性胃淋巴瘤具有很高準(zhǔn)確性。自閉癥是一類神經(jīng)功能異常的疾病，然而在常規(guī)頭部影像圖像上很難發(fā)現(xiàn)異常，Chaddad等[17]通過分析不同年齡段自閉癥患者磁共振T1圖像，采用支持向量機(jī)和隨機(jī)森林法對(duì)影像特征分類后，結(jié)果顯示來自海馬的特征有作為自閉癥診斷的生物學(xué)標(biāo)志潛力。

在病理分型方面，Yuan等[18]比較傳統(tǒng)體積分析法和影像組學(xué)法對(duì)肺腺癌的分型的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示，從浸潤性腺癌中分離出原位腺癌和微浸潤性腺癌，影像組學(xué)方法表現(xiàn)出更好的診斷準(zhǔn)確性，AUC達(dá)到80.5%，而傳統(tǒng)體積分析法只有69.5%。Hwan-ho Cho等[19]從磁共振T1、T2、FLAIR及T1增強(qiáng)圖像上提取腦膠質(zhì)瘤的直方圖、形狀和灰度共生矩陣影像組學(xué)特征量化膠質(zhì)瘤病理分級(jí)，結(jié)果顯示AUC達(dá)到88%，準(zhǔn)確率89%，靈敏度88%，特異性90%。Wu等[20]利用單因素分析和多因素分析預(yù)測(cè)肺癌組織學(xué)亞型(腺癌和鱗癌)，從350例患者CT圖像中提取440個(gè)放射組學(xué)特征，結(jié)果表明放射學(xué)特征與肺腫瘤組織學(xué)分型顯著相關(guān)，AUC達(dá)到72%，顯示了放射組學(xué)在組織分型上的巨大潛力。Bae等[21]從80例患者肺腺癌中提取術(shù)前CT和PET圖像特征，采用影像組學(xué)方法對(duì)腫瘤結(jié)節(jié)進(jìn)行分級(jí)，表明來自影像的部分特征可以幫助預(yù)測(cè)肺腺癌的病理侵襲性。Zhang等[22]采集61例膀胱癌患者擴(kuò)散加權(quán)成像(Diffusion Weighted Imaging，DWI)和相應(yīng)的從表觀擴(kuò)散系數(shù)(Apparent Diffusion Coefficient，ADC)數(shù)據(jù)，每個(gè)感興趣區(qū)體積內(nèi)提取102個(gè)特征，篩選出47個(gè)特征，采用支持向量機(jī)進(jìn)行膀胱腫瘤分級(jí)，結(jié)果顯示DWI和ADC圖像的紋理特征，特別是ADC圖的灰度共生矩陣特征，可以反映低級(jí)別和高級(jí)別膀胱癌的差異。

2.3影像組學(xué)與療效監(jiān)測(cè)和臨床決策影像組學(xué)基于其大通量的數(shù)據(jù)特征，能早期發(fā)現(xiàn)治療過程中基于病情變化而改變的紋理特征，在監(jiān)測(cè)療效的同時(shí)機(jī)動(dòng)地優(yōu)化治療方案。Zhang等[23]研究磁共振成像的放射學(xué)特征對(duì)于預(yù)測(cè)晚期鼻咽癌(nasopharynx cancer，NPC)患者進(jìn)展的潛力，從118例晚期鼻咽癌患者中提取970個(gè)初始特征，采用LASSO降維以后，選擇11個(gè)個(gè)特征進(jìn)一步分析，結(jié)果確定了8個(gè)特征與晚期鼻咽癌的進(jìn)展顯著相關(guān)，對(duì)晚期鼻咽癌的預(yù)治療方案選擇有重要意義。Zhou等[24]收集215例肝細(xì)胞癌患者術(shù)前動(dòng)脈期和門脈期圖像，從300個(gè)候選特征中選擇了21個(gè)特征來構(gòu)建一個(gè)預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌早期復(fù)發(fā)的模型，比較臨床分析方法，顯示影像組學(xué)能較準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌早期復(fù)發(fā)，AUC為83%，而臨床分析方法AUC為78%。Mattonen等[25]比較影像組學(xué)和影像醫(yī)師對(duì)早期肺癌患者接受立體定向消融放療(stereotactic ablative radiation therapy，SABR)后局部復(fù)發(fā)的判斷情況，結(jié)果表明，放射組學(xué)對(duì)監(jiān)測(cè)與局部復(fù)發(fā)有關(guān)的早期變化準(zhǔn)確率明顯高于醫(yī)師組，這將有助于臨床醫(yī)師早期制定對(duì)SABR放療后局部復(fù)發(fā)患者治療方案。Coroller等[26]研究基于腫瘤新輔助放化療前后CT紋理特征分析，預(yù)測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌治療后反應(yīng)，7個(gè)特征可預(yù)測(cè)治療后病變總殘余(AUC> 0.6，P< 0.05)，1個(gè)特征可用于預(yù)測(cè)臨床完全緩解(AUC = 0.63，p值= 0.01)。肺癌患者在接受立體定向消融放療后很容易出現(xiàn)放射性肺損傷，在隨訪中很難與腫瘤復(fù)發(fā)相區(qū)分，Cunliffe等[27]回顧性分析106例接受食管癌放療患者胸部CT影像數(shù)據(jù)對(duì)放射性肺炎識(shí)別能力，結(jié)果顯示，CT特征的變化和放射性肺炎發(fā)生有密切關(guān)系。Mattonen[25]和Anthony[28]等也同樣運(yùn)用影像組學(xué)的方法成功預(yù)測(cè)腫瘤患者放療后放射性肺炎發(fā)生。Folkert等[29]回顧性研究174例III-IV期口咽癌患者治療前后18-FDG-PET掃描圖像，預(yù)測(cè)腫瘤局部消退和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Vallières等[30]聯(lián)合運(yùn)用FDG-PET和MR圖像，提取六種不同類型的紋理特征評(píng)估51例軟組織肉瘤患者肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，單因素分析顯示各向同性體素大小對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果影響最大，在多因素分析中，融合PET和MR圖像提取的紋理特征在肺轉(zhuǎn)移預(yù)估方面顯著優(yōu)于某一種掃描圖像的紋理特征。Zhou等[31]從348例肺癌患者術(shù)前CT圖像中提取485個(gè)放射學(xué)特征，降維后選擇4個(gè)放射學(xué)特征和3個(gè)臨床特征，使用支持向量機(jī)來評(píng)估每個(gè)特征的預(yù)測(cè)能力，AUC可大于89%，表示治療前CT圖像的放射學(xué)特征可作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子。頭頸癌放療患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)長期口干和/或腮腺萎縮，如果在治療的早期階段能及時(shí)預(yù)測(cè)癥狀的發(fā)生，則可以對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的患者調(diào)整相適應(yīng)性的治療計(jì)劃，Pota等[32]使用影像組學(xué)的方法，提取頭頸癌放療患者治療早期和治療中期CT圖像特征，結(jié)果表示基于影像組學(xué)的特征可以作為放療后長期口干和/或腮腺萎縮的預(yù)測(cè)因子。

2.4影像組學(xué)與疾病預(yù)后一種疾病除了其病因、病理、臨床表現(xiàn)、治療方案等之外，疾病的近期和遠(yuǎn)期恢復(fù)或進(jìn)展的程度也很重要。同一種疾病，由于患者的年齡、體質(zhì)、合并的疾病、接受治療的早晚等諸多因素不同，即使接受了同樣的治療，預(yù)后也有很大的差異，而影像組學(xué)認(rèn)為影響疾病的各種預(yù)后因素能通過圖像紋理特征表現(xiàn)出來。Shen等[33]比較非小細(xì)胞肺癌CT圖像的二維和三維放射學(xué)數(shù)據(jù)差異，從588例非小細(xì)胞癌患者中選擇1014個(gè)影像學(xué)特征(507個(gè)2D特征和507個(gè)3D特征)，分別建立2D和3D特征COX回歸模型，發(fā)現(xiàn)二維和三維CT特征對(duì)非小細(xì)胞肺癌預(yù)后均有一定的預(yù)測(cè)作用，但二維特征實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)更好。Huang等[34]表示影像組學(xué)不僅能預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌(I-II期)患者無病生存率，且對(duì)于疾病的分期準(zhǔn)確性高于傳統(tǒng)分期系統(tǒng)。Bogowicz等[35]研究基于CT定量圖像特征和放療后頭頸部磷狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)局部控制情況、人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)水平關(guān)系，建立COX回歸模型，發(fā)現(xiàn)HNSCC密度不均一性與放化療后的局部控制和HPV狀態(tài)有關(guān)(CI等于0.75，AUC等于0.85)。Bogowicz等[36]的另一個(gè)實(shí)驗(yàn)比較基于CT數(shù)據(jù)和18F-FDG PET數(shù)據(jù)使用影像組學(xué)的方法對(duì)HNSCC放化療預(yù)后的預(yù)測(cè)能力，從121例HNSCC患者原發(fā)腫瘤區(qū)域提取增強(qiáng)CT和18F-FDG PET圖像影像學(xué)特征，使用主成分分析法去除冗余特征，建立多變量Cox回歸分類模型，表示兩種數(shù)據(jù)都能對(duì)預(yù)后做出相對(duì)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，但CT圖像特征高估了預(yù)后不良組中的腫瘤局部控制情況(預(yù)測(cè)值為68%，實(shí)際值為56%)。Ouyang等[37]提取MRI特征預(yù)測(cè)晚期頭頸癌預(yù)后，認(rèn)為影像組學(xué)特征是一種有效的非侵入性的預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志。同樣Ou等[38]也用影像組學(xué)方法預(yù)測(cè)了HNSCC患者總體生存率以及無進(jìn)展生存期。Paul等[39]采用隨機(jī)森林遺傳算法提取65名晚期食管癌放化療前PET圖像數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)治療反應(yīng)及3年存活率。Gnep等[40]研究MRI圖像紋理特征與前列腺癌放療后復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，從T2加權(quán)和ADC圖像中提取了140個(gè)圖像特征，包括一階統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、梯度特征、二階紋理特征，建立Cox回歸分析模型和采用隨機(jī)生存森林法來評(píng)估MRI特征與治療后復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，并評(píng)估Gleason評(píng)分與MRI特征之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，T2加權(quán)的Haralick特征與前列腺癌放療后的復(fù)發(fā)密切相關(guān)。

3 總結(jié)

影像組學(xué)有很大的臨床應(yīng)用潛力，能夠充分挖掘和分析不同疾病特異性影像特征，給臨床提供量化和監(jiān)測(cè)疾病的非侵入性工具，提高疾病的早期診斷準(zhǔn)確性，實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)、提高患者生存質(zhì)量。其大部分的工作流程都是在電腦上完成的，成本低廉，易于被患者接受，且能實(shí)現(xiàn)對(duì)患者圖像個(gè)體化分析。影像組學(xué)的發(fā)展才短短數(shù)十年，已取得非常可觀的成果，然而其分析技術(shù)主要依賴于計(jì)算機(jī)的發(fā)展，每一步工作流程中都存在著或大或小的不足，因此，影像組學(xué)應(yīng)用于臨床還面臨著巨大的挑戰(zhàn)。但這些并不能否認(rèn)影像組學(xué)成為更好的臨床決策工具的潛質(zhì)，其快速、低成本、可重復(fù)及非侵入性等優(yōu)點(diǎn)必將對(duì)影像學(xué)和臨床的發(fā)展產(chǎn)生巨大革新。