夏小雯 宋春紅 喬明琦 張長龍 王香君 馬明鈺
山東中醫(yī)藥大學(xué)情志病癥創(chuàng)新團(tuán)隊(duì),濟(jì)南,150355,中國
【關(guān)鍵字】PMDD 發(fā)生機(jī)制;肝郁氣滯;神經(jīng)遞質(zhì);PMDD 藥物治療
經(jīng)前煩躁障礙癥(premenstrual dysphoric disorder,PMDD)患者臨床表現(xiàn)為經(jīng)前出現(xiàn),經(jīng)后消失的情緒及軀體癥狀并嚴(yán)重影響身心健康以及工作生活[1]。目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常導(dǎo)致卵巢激素波動(dòng)不正常是對(duì)PMDD 發(fā)病原因的共識(shí)[2-3]。研究表明該病癥的發(fā)病機(jī) 制與四 氫孕酮(allopregnanolone,ALLO),γ-氨基丁 酸(γ-aminobutyric acid,GABA),5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、雌激素等系統(tǒng)的功能異常以及細(xì)胞因子水平變化存在密切關(guān)系[4],美國精神疾病學(xué)會(huì)(American Psychiatric Association,APA)制定的《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5 版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition,DSM-Ⅴ)已將其收錄并詳細(xì)描述了具體癥狀[5]。目前針對(duì)PMDD 的治療藥物氟西?。╢luoxetine),丙咪嗪(imipramine)以及舍曲林療效欠佳且副作用明顯[6]。明確PMDD 的發(fā)生機(jī)制,從而指導(dǎo)新藥研發(fā)已成為當(dāng)務(wù)之急。
PMDD 以情緒低落,抑郁悲傷為主要特點(diǎn),病證表現(xiàn)多在經(jīng)前期即月經(jīng)周期的黃體期出現(xiàn),月經(jīng)期幾天內(nèi)減輕或消失。中醫(yī)對(duì)PMDD 肝氣郁證雖無專門論述,但對(duì)于“經(jīng)行”相關(guān)癥狀的記載較早。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為經(jīng)前綜合征的病機(jī)為氣血失和,病位主要在肝,涉及心脾腎等臟。①經(jīng)行情志異常,《婦科一百七癥發(fā)明》、《葉天士女科證治 經(jīng)來狂言譫語》、《陳素庵婦科補(bǔ)解 經(jīng)行發(fā)狂譫語論》等描述了經(jīng)行情志異常多與心肝關(guān)系密切。②經(jīng)行乳房脹痛,《婦科玉尺》云:“婦人平日水養(yǎng)木,血養(yǎng)肝……今邪逐血并歸于肝經(jīng),聚于膻中結(jié)于乳下故手觸之則疼。”指出經(jīng)行乳房脹痛是為肝疏泄失常,氣血運(yùn)行不暢,經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)所致。③經(jīng)行發(fā)熱,《陳素庵婦科補(bǔ)解 調(diào)經(jīng)門》、《醫(yī)宗金鑒 婦科心法要訣》等指出經(jīng)行發(fā)熱有表里之分,經(jīng)后而熱者有血虛有熱和脾虛肝熱之不同。④經(jīng)行身痛、頭痛、腹痛等,《女科百問 第八問》、《張氏醫(yī)通 婦人門》、《濟(jì)陰綱目》、《傅青主女科》、《葉天士女科證治 調(diào)經(jīng)門》、《醫(yī)宗金鑒 婦科心法要訣》等都指出經(jīng)行身痛、頭痛、腹痛等與氣血不調(diào)有關(guān)。
1.2.1 PMDD 發(fā)生與腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系
5-HT 是PMDD 發(fā)病機(jī)制中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一,在調(diào)節(jié)人的情緒方面發(fā)揮作用[7-8]。在對(duì)5-HT 與抑郁癥狀嚴(yán)重程度關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn),抑郁程度越深的患者,5-HT 的水平越低[9]。在對(duì)抑郁癥患者的尸檢中也發(fā)現(xiàn)腦中5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體明顯減少[10]。DA 能系統(tǒng)失調(diào)與抑郁癥的發(fā)生有著密切的關(guān)系[11-12],Braestrup 等在1975 年首先提出抑郁癥的發(fā)生可能與患者神經(jīng)元釋放DA 減少有關(guān)[13]。在對(duì)DA 耗竭的抑郁癥動(dòng)物模型研究中發(fā)現(xiàn),使用DA 拮抗劑會(huì)加深抑郁癥程度,而使用DA 激動(dòng)劑可以緩解抑郁癥狀,并且DA 激動(dòng)劑與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用可起到協(xié)同作用[14]。谷氨酸(glutamate,Glu)分別是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,直接或間接參與大腦的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、情緒調(diào)節(jié)等活動(dòng)[15]。Glu 的釋放與鈣離子有關(guān),當(dāng)動(dòng)作電位到達(dá)神經(jīng)元突觸末梢時(shí),Glu 被釋放到突觸間隙,與相應(yīng)的谷氨酸受體結(jié)合而發(fā)揮作用[16]。目前抑郁障礙的“興奮性氨基酸毒性假說”認(rèn)為抑郁障礙發(fā)病與谷氨酸神經(jīng)系統(tǒng)紊亂有關(guān)[17]。研究表明,慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠海馬Glu 含量明顯高于正常組大鼠,Glu 受體拮抗劑,如氯胺酮可發(fā)揮治療作用[18]。臨床研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者血漿中Glu 的含量均明顯高于正常人,且Glu 含量與抑郁程度呈正相關(guān),抑郁程度越深,Glu 的含量越高[19]。
1.2.2 PMDD 發(fā)生與腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系
GABA 是人和哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)[20],具有抗焦慮、鎮(zhèn)痛、抑制攝食、調(diào)節(jié)垂體激素分泌等生理作用[21]。有研究表明PMDD 患者的GABA 系統(tǒng)功能低下,神經(jīng)元密度降低[22-23]。田園等[24]研究發(fā)現(xiàn)PMDD 的發(fā)生可能與γ-氨基丁酸A 受體(GABAaR)β2 亞基直接相關(guān)。此外,本課題組前期研究也發(fā)現(xiàn)用PMDD 大鼠血清處理的原代海馬神經(jīng)元細(xì)胞中GABAaR 的Cl-通道電流變化異常。此外,有研究指出含α1 亞單位受體可以[25-27]介導(dǎo)鎮(zhèn)靜、順行性遺忘、肌肉松弛作用以及部分抗驚厥作用、含α2或α3 亞基的受體介導(dǎo)焦慮作用[28-32],而含α4 受體的亞基與神經(jīng)類固醇相關(guān),與雌激素變化水平密切,α5 可能在學(xué)習(xí)和記憶中起重要作用[33]。有研究人員發(fā)現(xiàn)GABAaR 的δ亞基(δ-GABAaRs)PMDD 女性記憶力和認(rèn)知能力受損密切相關(guān)[34]。此外,Maguire 等[35-36]證明了小鼠在卵巢動(dòng)情周期中,中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定的GABAaR 亞基會(huì)發(fā)生改變,進(jìn)而引發(fā)周期性的海馬神經(jīng)元強(qiáng)直性抑制改變;在動(dòng)情間期末(高孕酮期),δGABAaRs 表達(dá)升高,增強(qiáng)了強(qiáng)直性抑制,神經(jīng)興奮性的降低反應(yīng)在癲癇及焦慮的易感性降低。同時(shí)張庭元等[37]實(shí)驗(yàn)中Elisa 檢測(cè)結(jié)果表明,正常對(duì)照組小鼠動(dòng)情間期末的血清孕激素含量與海馬神經(jīng)元δGABAaRs 的陽性表達(dá)強(qiáng)度(integral optical density,IOD)值有明顯的線性相關(guān)性;行為學(xué)結(jié)果顯示,動(dòng)情期雌鼠較動(dòng)情間期雌鼠表現(xiàn)出較明顯的行為學(xué)差異,產(chǎn)生類似于焦慮抑郁的行為。Smith 等[38]研究也確定了神經(jīng)類固醇激素對(duì)GABAaR 的調(diào)節(jié)主要是影響α4和δ亞基。最新研究發(fā)現(xiàn):GABAaRβ2 中的5 個(gè)SNP,即B2I7G1584T,rs1816071,rs194072,rs252944 和rs187269 與精神分裂癥顯著相關(guān)[39]。GABAa 受體β2 亞基基因敲除后,小鼠表現(xiàn)出焦慮及抑郁樣情緒表現(xiàn)的降低[40-41]。雌激素會(huì)增加α4βδGABAaRs 在CA1 海馬椎體細(xì)胞的樹突棘上的表達(dá),會(huì)導(dǎo)致空間學(xué)習(xí)和突觸可塑性受到影響[42]。以上研究均證明了PMDD 的發(fā)生與腦內(nèi)GABA 及其GABAaR 密切相關(guān)。
柴胡配伍白芍是經(jīng)典的疏肝解郁方藥。在“四逆散”中柴胡為君藥升發(fā)陽氣,疏肝解郁,白芍柔肝,且能斂陰養(yǎng)血為臣藥,兩藥合用既可以補(bǔ)養(yǎng)肝血又可以調(diào)達(dá)肝氣。“逍遙散”更是疏肝解郁的代表方,方中柴胡疏肝解郁助肝氣條達(dá)為君,白芍酸苦微寒,柔肝緩急,補(bǔ)肝體而助肝用,柴胡與芍藥一散一收,達(dá)到疏肝解郁之功效。喬明琦團(tuán)隊(duì)利用中醫(yī)辨證論治的方法結(jié)合多年的流行病學(xué)調(diào)查,將PMDD 分為肝氣逆證和肝氣郁證兩個(gè)亞型,且已經(jīng)證明經(jīng)前平、經(jīng)前舒顆粒以及舒郁膠囊對(duì)于PMDD 肝氣郁證具有很好的治療效果[43],發(fā)現(xiàn)疏肝解郁方藥中柴芍皂苷組分對(duì)于PMDD 肝氣郁療效顯著[44-45]。李鵬[46]通過研究也證明了中藥復(fù)方經(jīng)前舒顆粒、舒郁膠囊可以養(yǎng)肝血解肝郁,理氣消脹,顯著提高經(jīng)前期綜合征(premenstrual syndrome,PMS)肝氣郁證臨床治愈率。其他研究也表明柴胡類方在干預(yù)抑郁癥方面有很好的療效,部分中藥復(fù)方的抗抑郁效果顯著[47]。張寶寶等[48]通過實(shí)驗(yàn)證明柴胡-白芍乙醇提取液對(duì)小鼠具有明顯的抗抑郁作用。薛曉麗[49]對(duì)柴胡疏肝散治療PMDD 肝氣郁證的臨床療效進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果柴胡疏肝散加減可以明顯改善PMDD 肝氣郁證患者相關(guān)證候。張崇燕等[50]通過對(duì)逍遙散中藥物進(jìn)行不同組合加減,結(jié)果不但證明了柴胡、白芍、當(dāng)歸是逍遙散起抗抑郁作用的主要藥物,而且證明柴芍二藥一散一收,一升一降的特點(diǎn),不僅可以緩解精神癥狀,且對(duì)軀體癥狀的改善也非常明顯。陳彥等[51]通過Caco-2 細(xì)胞模型證明了柴胡皂苷的a,d 能促進(jìn)芍藥苷在人體腸道內(nèi)的吸收。朱永智等[52]則比較了單味白芍和白芍與柴胡的配伍,發(fā)現(xiàn)兩藥合煎可減少有害成分苯甲酸的煎出。中藥柴胡皂苷和芍藥苷能夠有效改善抑郁類情緒,且副作用?。?3-54],而前期有關(guān)研究得出了柴胡皂苷和芍藥苷作用均能改變GABAa 受體表達(dá)[55-56]。
臨床治療PMDD 的藥物有很多,其中以氟西汀、氯硝西泮等最為常用。氟西汀可以選擇性地對(duì)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體起到抑制作用,阻斷神經(jīng)元突觸前膜對(duì)5-HT 攝取,使腦內(nèi)5-HT 功能提高,達(dá)到抗抑郁作用[57]。但是口服氟西汀治療PMDD 的缺點(diǎn)是起效慢,作用時(shí)間長,副作用明顯。氯硝西泮具有抗癲癇作用,可以加快氯離子內(nèi)流,降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性,減輕患者的焦慮癥狀[58]。有研究發(fā)現(xiàn)氟西汀聯(lián)合氯硝西泮后可以減少氟西汀的不良反應(yīng),快速控制患者的焦慮、情緒低沉等癥狀[59]。舍曲林通過增加突觸間隙中5-HT 的濃度來治療PMDD,但作用發(fā)揮速度較慢[60]。米氮平能夠直接有效地阻斷突觸前腎上腺素α1、α2 受體,全面增強(qiáng)去甲腎上腺素能和5-HT 能效率,從而實(shí)現(xiàn)抗抑郁效果的發(fā)揮,米氮平做為一類新式抗抑郁藥物。米氮平不但有著良好的抗抑郁成效,并且也能夠全面改善患者臨床癥狀,安全性強(qiáng)[61]。但這一藥物同樣效果發(fā)揮較慢[62]。度洛西汀可以對(duì)NE 和5-HT 雙遞質(zhì)再攝取形成平衡、高效的抑制,且效果發(fā)揮非常迅速。對(duì)于疼痛減輕的作用機(jī)制是在下行痛覺通路中,通過脊髓的上行傳導(dǎo),將通往腦的疼痛信號(hào)阻斷,實(shí)現(xiàn)軀體疼痛程度的減輕[63]。
綜上,柴胡配伍白芍治療PMDD 肝氣郁證在我國傳統(tǒng)中醫(yī)中應(yīng)用廣泛,含有柴胡、白芍二藥的逍遙散、柴胡疏肝散等都是經(jīng)典名方,如以有效治療PMDD 肝氣郁證為切入點(diǎn),深入研究和開發(fā)柴胡配伍白芍的療效機(jī)制,既可闡明中醫(yī)肝主疏泄理論本質(zhì),揭示中醫(yī)疏肝解郁治法機(jī)制,豐富中醫(yī)肝臟象及肝主疏泄調(diào)暢情志的理論內(nèi)涵,又可為PMDD 臨床診療提供重要依據(jù)。且柴胡配伍白芍中的有效成分還有待進(jìn)一步研究,這也為PMDD 肝氣郁證新藥研發(fā)提供了新思路。