阿霉素結(jié)合骨修復(fù)材料應(yīng)用于骨肉瘤治療的研究進(jìn)展

孫郁文，魏鵬，陳啟旺，魏珂

(1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315000；2.浙江省寧波市第一醫(yī)院手足顯微及修復(fù)重建外科，浙江 寧波 315000；3.浙江省寧波市第九醫(yī)院骨科，浙江 寧波 315000)

骨肉瘤是青少年最常見(jiàn)的惡性骨腫瘤，20世紀(jì)70年代以廣泛根治性切除手術(shù)治療為主，但患者術(shù)后生活質(zhì)量差。隨著新輔助化療的出現(xiàn)，5年生存率提升了40%[1]，使得保肢手術(shù)與截肢手術(shù)5年生存率相近，分別為62%與58%，復(fù)發(fā)率分別為8.2%和3.0%。在相近治療效果下，保肢手術(shù)是更好的選擇。但是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與骨缺損是困擾臨床的兩個(gè)難題，如何在促進(jìn)骨細(xì)胞生長(zhǎng)同時(shí)起到抗腫瘤細(xì)胞作用是我們的研究目的。最常見(jiàn)的化療方案為大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)、阿霉素(doxorubicin，ADM)聯(lián)合順鉑(cisplatin，DDP)的化療方案(簡(jiǎn)稱為MAP方案)，其中阿霉素使用時(shí)間最長(zhǎng)，效果最為肯定。作為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，阿霉素通過(guò)干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止信使核糖核梭(Messenger RNA，mRNA)的形成，對(duì)骨肉瘤細(xì)胞有明顯的殺傷作用。但是長(zhǎng)期應(yīng)用阿霉素后，藥物的耐受性及毒副作用如心臟毒性、骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)也十分明顯。將藥物包封在聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)等微粒中或者與骨修復(fù)材料結(jié)合在一起，通過(guò)局部緩釋，可以明顯降低其毒副作用[2]。本文回顧闡述近年來(lái)阿霉素或載阿霉素的緩釋微球與骨修復(fù)材料相結(jié)合應(yīng)用于骨肉瘤方面的進(jìn)展研究，探討其用于骨肉瘤治療的發(fā)展方向。

1 阿霉素緩釋載體的特點(diǎn)

應(yīng)用于骨肉瘤治療的阿霉素載體種類有很多，主要有聚脂類、凝膠類、多糖類、脂質(zhì)類、蛋白類等。這些載體構(gòu)成的體內(nèi)傳遞系統(tǒng)都有一定的共性：a)具有良好的生物相容性；b)具有一定的緩釋性，可以減少阿霉素的生物毒性；c)通?？梢栽诒旧砘A(chǔ)上再進(jìn)行修飾與改良，使其增加靶向性、穩(wěn)定性或者其它特性。但這些研究多停留在實(shí)驗(yàn)室或者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，不同載體的實(shí)驗(yàn)結(jié)果類似，載體之間直接比較的資料較少，故優(yōu)劣難以具體評(píng)判。在阿霉素與骨修復(fù)材料相結(jié)合治療骨肉瘤的研究中，大多數(shù)學(xué)者還是選擇單純阿霉素或者阿霉素-PLGA緩釋微球。一方面可能是因?yàn)榕c骨修復(fù)材料結(jié)合使用，是局部用藥而非全身用藥，靶向優(yōu)勢(shì)不能充分體現(xiàn)；另一方面則可能考慮到藥物與骨修復(fù)材料制作結(jié)合過(guò)程中的穩(wěn)定性問(wèn)題。近年來(lái)研究的新型載體大多都具有靶向性，并能克服一定的耐藥問(wèn)題，與以往傳統(tǒng)載體相比擁有優(yōu)勢(shì)。以下列舉一些常見(jiàn)的阿霉素載體的性能。

1.1 凝膠類 水凝膠是一種親水性高分子聚合物，可以保持大量水分又不溶解，在外界的條件刺激下發(fā)生溶脹或者收縮，常見(jiàn)的有溫度敏感性、pH敏感性、磁場(chǎng)敏感性等，有些水凝膠擁有多種敏感性。其中pH敏感性水凝膠能夠根據(jù)體內(nèi)pH值、離子強(qiáng)度進(jìn)行體積的變化，從而控制釋藥速率，起到靶向作用，在抗腫瘤治療研究中應(yīng)用廣泛[3]。

1.2 聚酯類 以PLGA為代表，無(wú)毒、無(wú)刺激性，且生物相容性好，早于1995年便已通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證用于人類疾病的治療。研究表明，阿霉素-PLGA緩釋微球?qū)悄[瘤細(xì)胞有明顯的抑制效果，一方面是因?yàn)槠渚哂芯忈屪饔?，可以使藥物持續(xù)時(shí)間增加，另一方面是因?yàn)槲⑶蜻M(jìn)入細(xì)胞方式是以胞吞作用為主，所以在低藥物濃度環(huán)境下仍可以實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)的高藥物濃度，起到較好的細(xì)胞殺傷作用[4]。不過(guò)PLGA本身有相對(duì)較高的疏水性、較高的藥物突釋和較低的靶向性，故在阿霉素與PLGA結(jié)合后，需再加上一些表面修飾，可使藥物具有pH敏感、磁場(chǎng)靶向遞送作用[5-6]。阿霉素藥物在直接應(yīng)用中還面臨耐藥的問(wèn)題，通過(guò)對(duì)PLGA的表面修飾，有望在提升藥物抗腫瘤性能的同時(shí)提高耐藥性[7]。阿霉素-PLGA微球作為近年來(lái)新型載藥納米微粒的代表，其制備方式、特征、體外釋放實(shí)驗(yàn)等研究已成熟，并具有成為靶向化療藥物的潛力，優(yōu)勢(shì)明顯，目前常常替代阿霉素與骨修復(fù)材料結(jié)合使用。

1.3 多糖類 以殼聚糖、葡聚糖為代表。殼聚糖除了有良好的生物相容性、穩(wěn)定性、可降解性外，還有抗菌、止血等獨(dú)特的性質(zhì)，缺點(diǎn)是分子為緊密的晶體結(jié)構(gòu)，只能溶于弱酸性溶液，在應(yīng)用上有了一定的限制[8]，不過(guò)通過(guò)改良可以合成出的水溶性較好的衍生物[9]。葡聚糖水凝膠有親水性強(qiáng)，藥物負(fù)載量大的特點(diǎn)，它的物理特性特別適合用于蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)[10]，故葡聚糖常常被作為基因遞送的模塊，通過(guò)改性后可以與質(zhì)粒結(jié)合，取得分子靶向性，可以將阿霉素高效遞送致骨肉瘤細(xì)胞，化學(xué)療法與癌癥基因療法相結(jié)合對(duì)克服抗藥性可產(chǎn)生協(xié)同作用[11]。

1.4 脂質(zhì)類 脂質(zhì)體技術(shù)作為醫(yī)學(xué)中最早、最重要的納米技術(shù)，通過(guò)改變生物活性分子來(lái)糾正不利的物理化學(xué)性質(zhì)，改善治療藥物的傳遞，控制藥物的釋放，并通過(guò)選擇性遞送至生物靶標(biāo)來(lái)增強(qiáng)治療功效并減少毒素反應(yīng)。脂質(zhì)體的配方很多，包封率高，往往可以根據(jù)不同的需要來(lái)進(jìn)行開發(fā)，采用不同的配體可以有不同的靶向目標(biāo)，比如可以針對(duì)CD44蛋白[12]、跨膜酪氨酸激酶受體[13]，也可以呈現(xiàn)不同的靶向特性，如氧化還原敏感性[12]、pH敏感性[14]、磁敏感性等。

1.5 蛋白類 以纖維蛋白原微球、絲素蛋白微球?yàn)槔M(jìn)行說(shuō)明，纖維蛋白原是血漿中的一種糖蛋白，生物相容性好，藥物載體通過(guò)和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽序列結(jié)合能使其具有腫瘤靶向性質(zhì)，再同阿霉素通過(guò)接頭接合，可以在弱酸環(huán)境下促進(jìn)載體藥物釋放，具有一定的pH敏感性[15]。絲素蛋白來(lái)源方便、成本低廉，有良好的力學(xué)性能，可塑性強(qiáng)，可以通過(guò)化學(xué)修飾改變性能[16]。

1.6 其它 除了上述載體以外，明膠、碳酸鈣納米晶體、細(xì)菌磁小體等均可作為阿霉素的載體。明膠是天然水溶性高分子材料，能促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化，促進(jìn)組織的再生修復(fù)等。但它的缺點(diǎn)包括性能不穩(wěn)定、批次之間性能差異較大而且明顯易受潮、機(jī)械強(qiáng)度不足等[17]。有實(shí)驗(yàn)將PLGA支架與可降解明膠支架作對(duì)比后證明，明膠支架更易于降解，而PLGA緩釋性能更佳[18]。碳酸鈣納米晶體有pH敏感性，可以在弱酸環(huán)境中實(shí)現(xiàn)藥物的靶控釋放[19]。細(xì)菌磁小體可以同時(shí)載有質(zhì)粒與阿霉素，使基因治療與化學(xué)治療相結(jié)合，提高藥物耐藥性，并且可同時(shí)具有磁性與溫敏特性，增加了靶向性與可控性[20]。

2 骨修復(fù)材料在骨缺損中的應(yīng)用

應(yīng)用于骨缺損中的骨修復(fù)材料種類很多，大致可分為傳統(tǒng)骨修復(fù)材料與現(xiàn)代骨修復(fù)材料。傳統(tǒng)材料容易獲得，制作的難度與成本相對(duì)較低，但是存在免疫排異、生物活性較低等缺點(diǎn)，而現(xiàn)代骨修復(fù)材料的研究技術(shù)更加微觀，隨著納米技術(shù)、基因工程、復(fù)合材料的進(jìn)步，可以使其取得更加仿生化的結(jié)構(gòu)，提高骨再生與骨修復(fù)的能力，但是研究成果尚未成熟，還不能將各項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)相互整合，臨床的安全性與經(jīng)濟(jì)成本仍待考核。復(fù)合材料的出現(xiàn)，打破了傳統(tǒng)骨修復(fù)材料與人工骨修復(fù)材料間的界限，單純的骨修復(fù)材料難免有其局限性，骨修復(fù)材料與生物因子、基因工程結(jié)合，或者通過(guò)納米化調(diào)整微觀結(jié)構(gòu)以提升骨生物特性與骨修復(fù)能力逐漸成為主流。

2.1 傳統(tǒng)骨缺損修復(fù)材料

2.1.1 生物骨 自體骨是骨缺損修復(fù)材料中的金標(biāo)準(zhǔn)，但骨量有限、取骨的并發(fā)癥等限制了自體骨應(yīng)用。同種異體骨與自體骨相比來(lái)源廣泛，形態(tài)不受限制，經(jīng)過(guò)深凍和處理后，無(wú)傳染性、免疫性疾病，可以作為自體骨的可靠替代品，但是它的免疫原性會(huì)影響細(xì)胞黏附和分化，此外還有延遲愈合和感染等風(fēng)險(xiǎn)。異種骨免疫原性更強(qiáng)，應(yīng)用于人體必需經(jīng)過(guò)處理，但處理后其骨的生物活性與骨誘導(dǎo)能力不足，于是學(xué)者開始通過(guò)將異體骨與其它修復(fù)材料、相關(guān)因子復(fù)合，在避免排異的前提下加強(qiáng)其骨誘導(dǎo)、骨愈合的能力[21]。脫鈣骨基質(zhì)是同種異體骨或者異種骨經(jīng)過(guò)了脫鈣處理，具有良好的骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)的能力[22]，但是由于失去了無(wú)機(jī)鹽成分，使其喪失了力學(xué)特性，不能用于承重。近年來(lái)在復(fù)合骨修復(fù)材料的研究中，脫鈣骨基質(zhì)也開始成為主流支架材料，用以促進(jìn)骨間充質(zhì)細(xì)胞的遷徙與分化。

2.1.2 無(wú)機(jī)材料 常見(jiàn)的無(wú)機(jī)材料主要包括磷酸鈣、羥基磷灰石、珊瑚等。磷酸鈣降解性較羥基磷灰石好，成骨能力強(qiáng)，材料豐富，大小形態(tài)可自由控制，可用于修復(fù)不同形狀的骨缺損。羥基磷灰石是骨骼中主要的無(wú)機(jī)成分，骨結(jié)合能力強(qiáng)，經(jīng)常被用于假體的表面涂層，作為一種骨黏合劑，近年來(lái)對(duì)羥基磷灰石有了進(jìn)一步的改進(jìn)：通過(guò)孔徑與孔隙率的調(diào)整改進(jìn)力學(xué)特性，通過(guò)與生物活性因子結(jié)合提高骨誘導(dǎo)能力，通過(guò)載有抗骨質(zhì)疏松藥物起到更好的成骨效果。磷酸鈣主要是指β-磷酸三鈣，有良好的降解性、生物相容性、骨傳導(dǎo)性，它最大的特點(diǎn)是形態(tài)的靈活性，可以制備成陶瓷、骨水泥、顆粒狀。單純磷酸鈣，使用時(shí)由于脆性高、力學(xué)性能差不適合用于承重部位[23]，而磷酸鈣骨水泥通過(guò)納米化結(jié)合殼聚糖和聚乳糖纖維，抗彎強(qiáng)度明顯提升[24]。珊瑚主要成分是碳酸鈣與少量有機(jī)質(zhì)，均有良好的三維管狀結(jié)構(gòu)，適合骨細(xì)胞的長(zhǎng)入，是良好的骨支架材料，如果結(jié)合生物因子、基因療法等，也有良好的使用前景[25]。

2.2 現(xiàn)代骨缺損修復(fù)材料

2.2.1 高分子材料 天然高分子材料種類較多，如膠原、甲殼素、殼聚糖、透明質(zhì)酸、大豆蛋白等，可以促進(jìn)細(xì)胞黏附與生長(zhǎng)，但是因?yàn)榻到饴蔬^(guò)快、機(jī)械強(qiáng)度不足，難以單一作為骨修復(fù)材料。人工高分子材料包括聚乳酸及其復(fù)合物、聚己內(nèi)酯等，生物相容性較差，細(xì)胞黏附能力弱，不過(guò)機(jī)械強(qiáng)度優(yōu)于天然高分子材料，而且成分、性能穩(wěn)定，易于制備。人工高分子材料還可以與生長(zhǎng)因子、生物陶瓷、傳統(tǒng)高分子材料等其它材料相結(jié)合，制備復(fù)合材料，在保留各種材料自身優(yōu)點(diǎn)的基礎(chǔ)上調(diào)整成分與微觀結(jié)構(gòu)，提升生物活性[7]。

2.2.2 組織工程骨 組織工程骨一般是將納米技術(shù)運(yùn)用于骨修復(fù)材料的合成與改性，提高骨修復(fù)材料的骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)與成骨性質(zhì)能力，使其具有良好的生物相容性及三維結(jié)構(gòu)。常見(jiàn)的組織工程骨是將種子細(xì)胞、生長(zhǎng)因子和支架材料結(jié)合，而支架材料作為工程骨的主體，需要模擬細(xì)胞的三維多孔結(jié)構(gòu)，使其能促進(jìn)細(xì)胞黏附與生，同時(shí)具有良好的機(jī)械特性，用以骨缺損處的支撐，納米材料被廣泛應(yīng)用于組織工程骨中[26]。此外，以3D打印為代表的疊加制造技術(shù)也能制備出良好骨傳導(dǎo)性與機(jī)械特性的多孔支架[27]，基因工程可以促進(jìn)種子細(xì)胞的增殖、分化，降低抗原性[28]，生長(zhǎng)因子的植入也能提高骨修復(fù)材料的生物活性[29]。不過(guò)組織工程骨目前大多仍處于實(shí)驗(yàn)研究與動(dòng)物研究階段，其安全性與實(shí)用性仍需得到進(jìn)一步的驗(yàn)證。

3 阿霉素或阿霉素-PLGA微球與骨修復(fù)材料結(jié)合的應(yīng)用

3.1 阿霉素或阿霉素-PLGA微球摻入骨水泥 早在1987年，L?sche等[30]學(xué)者已經(jīng)成功將阿霉素和氨甲喋呤與骨膠結(jié)合制得了載藥的骨修復(fù)材料，在當(dāng)時(shí)取得了良好的效果。Guan等[31]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)阿霉素浸漬到骨水泥中后，骨水泥中的藥物可以在體外持續(xù)釋放14 d，而在山羊體內(nèi)藥物釋放時(shí)間為35 d，同時(shí)無(wú)明顯的炎性反應(yīng)，在用以治療大鼠骨肉瘤實(shí)驗(yàn)里顯示腫瘤抑制率達(dá)到54%。阿霉素或阿霉素-PLGA微球摻入到骨水泥中，是將抗腫瘤藥物與骨移植材料結(jié)合的早期使用方式，能夠?qū)崿F(xiàn)在局部應(yīng)用阿霉素抗腫瘤的同時(shí)促進(jìn)骨修復(fù)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)提示，通過(guò)將阿霉素裸藥制備成緩釋微球，可以在不增加藥物劑量的前提下提高局部藥物濃度，增強(qiáng)治療效果[32]。

3.2 載阿霉素-PLGA微球的納米羥基磷灰石/膠原復(fù)合支架(ADM-PLGA-NHAC復(fù)合支架) 羥基磷灰石和膠原分別是人體骨骼中主要的無(wú)機(jī)成分與有機(jī)成分，納米羥基磷灰石/膠原復(fù)合支架(Nano-HAp/Collagen，NHAC)屬于仿生復(fù)合材料，生物活性和骨傳導(dǎo)性良好，同時(shí)無(wú)免疫原性、易降解，是用于骨缺損的理想材料[33]。NHAC以鼠尾膠原與納米羥基磷灰石(Nano-HAp，NHA)為材料制備，將阿霉素-PLGA微球通過(guò)冷凍干燥法結(jié)合制備而成，ADM-PLGA-NHAC復(fù)合支架，空隙率為100～200 μm，孔隙率為82%，28 d內(nèi)可持續(xù)釋放阿霉素。體外抑瘤結(jié)果顯示ADM-PLGA-NHAC支架的浸提液對(duì)骨肉瘤MG63細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制作用，并存在劑量依賴性，實(shí)驗(yàn)表明局部植入ADM-PLGA-NHAC復(fù)合支架在抑制腫瘤同時(shí)，可以明顯降低阿霉素的毒副作用，同時(shí)不影響NHAC的骨修復(fù)作用[34-35]。

3.3 載阿霉素的碳酸鈣/四乙烯五胺-石墨烯(CaCO3/rGO-TEPA)微球 碳酸鈣(CaCO3)作為一種生物礦物，與骨組織結(jié)構(gòu)接近，安全性及生物相容性好，同時(shí)具有pH敏感性和緩慢的生物降解性，CaCO3納米顆粒因其具有pH依賴性以及用靶向劑的潛力，被用于抗癌藥物的靶向遞送。而且，CaCO3基質(zhì)的降解緩慢，亦可起到緩釋作用[36]。四亞乙基五胺-石墨烯(rGO-TEPA)是具有一個(gè)原子厚度的二維層狀結(jié)構(gòu)，帶有氨基(-NH2)基團(tuán)，可以作為理想的礦化基質(zhì)來(lái)誘導(dǎo)碳酸鈣礦化[37]。CaCO3/rGO-TEPA雜化載體便是通過(guò)用四乙烯五胺-石墨烯(rGO-TEPA)在溶液中礦化CaCO3晶體獲得，與其他CaCO3/聚合物雜化顆粒相比，制備的CaCO3/rGO-TEPA微球表面為多孔結(jié)構(gòu)，內(nèi)部為中空結(jié)構(gòu)，可以提高藥物分子的負(fù)載能力，MTD法測(cè)定評(píng)估CaCO3/rGO-TEPA微球的生物相容性好并無(wú)毒[38]。阿霉素-PLGA加載和釋放測(cè)量顯示，pH值為7.4和5.0時(shí)，雜化微球載體的負(fù)載效率為94.7%，釋放效率為13.8%和91.7%，在偏酸性環(huán)境中可以有更好的釋放能力[39]。CaCO3/rGO-TEPA雜化微球因其具有pH敏感、釋放性能溫和等優(yōu)點(diǎn)，因此具有良好的緩釋性能。

3.4 載阿霉素的磷酸鈣磷酸化腺苷(calcium phosphate-phosphorylated adenosine，CPPA)雜化微球 磷酸鈣磷酸化腺苷(CPPA)屬功能性無(wú)機(jī)-有機(jī)雜化系統(tǒng)，磷酸鈣具有良好的生物相容性和生物活性，可通過(guò)改善堿性磷酸酶和增強(qiáng)骨橋蛋白合成來(lái)增強(qiáng)骨誘導(dǎo)和骨形成，無(wú)明顯的細(xì)胞毒性[40]。具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的無(wú)定形磷酸鈣(ACP)顆粒比表面積大，與骨組織無(wú)機(jī)成分相似，可用于藥物輸送，還可被細(xì)胞生物降解，是促進(jìn)骨缺損修復(fù)的理想材料[41]。而腺苷在代謝的能量轉(zhuǎn)移中起重要作用，同時(shí)腺苷還對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響，可以調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化，使其有可能用于治療和預(yù)防多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)骨病[42-43]?？紤]到腺苷與磷酸鈣的優(yōu)點(diǎn)，Zhou等[44]通過(guò)微波輔助溶劑熱法合成CPPA混合微球，CPPA具有中空和多孔結(jié)構(gòu)、阿霉素負(fù)載能力、pH依賴性。通過(guò)對(duì)裸鼠中的各種骨肉瘤細(xì)胞系和皮下腫瘤進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，顯示CPPA可促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(human bone marrow mesenchymal stem cells，hBMSCs)的成骨分化。

3.5 載阿霉素的磁性介孔鈣硅酸鹽/殼聚糖(mesoporous calcium sillicate/chitosan，MCSC)多孔支架 MCSC多孔支架是由殼聚糖(chitosan molecules，CS)、介孔硅酸鈣(mesoporous calcium sillicate，MSC)以及M型鐵氧體顆粒(SrFe12O19)制備而成。殼聚糖、介孔硅酸鈣作為骨修復(fù)材料，相容性、降解性好，并具有生物活性，尤其是介孔硅酸鈣的微孔結(jié)構(gòu)，有良好的比表面積(單位質(zhì)量物料所具有的總面積)，利于藥物的傳遞，而且在降解過(guò)程中可以使周圍環(huán)境呈弱堿性，有利于骨組織修復(fù)。M型鐵氧體顆粒作為一種光熱劑，與傳統(tǒng)光熱劑相比，具有更好的近紅外吸光度、光熱轉(zhuǎn)換效率、導(dǎo)熱性等優(yōu)點(diǎn)[45-46]，在光熱療法下，經(jīng)近紅外光照射后可使腫瘤周圍溫度升高至42～50℃，以促進(jìn)熱療消融，同時(shí)可以促進(jìn)藥物的釋放與滲入[47]。同時(shí)有研究提示在體外通過(guò)靜磁場(chǎng)、負(fù)載磁性納米顆粒的生物支架也可以促進(jìn)成骨分化和骨形成[48-49]。M型鐵氧體顆粒與目前的磁性氧化鐵納米顆粒(例如Fe3O4)相比，具有更強(qiáng)的磁性，所以MCSC支架可以加載阿霉素等抗腫瘤藥物，通過(guò)與光熱療法協(xié)同發(fā)揮作用，另外，MCSC支架由于其磁性可以促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖，在骨腫瘤手術(shù)切除后骨缺損患者的臨床中有實(shí)用價(jià)值[50]。

3.6 載阿霉素緩釋微球的去細(xì)胞骨膜復(fù)合支架 去細(xì)胞骨膜支架是通過(guò)凍融、洗滌、酶消等方式將動(dòng)物骨膜實(shí)現(xiàn)去細(xì)胞化，去除具有抗原性的細(xì)胞成分，而保留細(xì)胞外基質(zhì)的固有結(jié)構(gòu)，以促進(jìn)骨細(xì)胞的黏附與分裂，增加骨修復(fù)的能力[51]。目前已有研究成功制備載阿霉素明膠微粒的去細(xì)胞骨膜支架與載阿霉素-PLGA微球的去細(xì)胞骨膜支架，結(jié)果顯示兩種微球的去細(xì)胞骨膜均具有良好的生物相容性與緩釋能力，在體外對(duì)癌細(xì)胞具有抑制作用，通過(guò)局部釋放阿霉素，在不增加劑量的同時(shí)提高抗腫瘤效果。實(shí)驗(yàn)還分別測(cè)定了PLGA微粒與明膠微粒分別與去細(xì)胞骨膜交聯(lián)后的性能，顯示載阿霉素-PLGA微球的骨膜支架能夠保留更高的載藥量[52]。PLGA微球與明膠微料相比，材料性能更加穩(wěn)定，藥物的緩釋效果更好，還可以通過(guò)修飾改性調(diào)控其性能[29]，故以PLGA微球作載體應(yīng)該會(huì)有更好的應(yīng)用前景。不過(guò)到目前為止，去細(xì)胞骨膜刺激骨修復(fù)的能力尚未得到實(shí)踐證實(shí)，需進(jìn)一步地研究來(lái)應(yīng)證。

4 展 望

阿霉素局部應(yīng)用與阿霉素緩釋微球已證實(shí)可以減少治療骨肉瘤的毒副作用，如今我們希望能有新的進(jìn)展，在骨肉瘤的治療中能兼顧腫瘤復(fù)發(fā)、骨缺損兩大難題。目前在骨肉瘤治療的研究中，尚未發(fā)現(xiàn)能有效、成熟的集骨修復(fù)與抗腫瘤一體的骨修復(fù)材料。上述復(fù)合支架、微球的研究，一方面降低阿霉素毒副作用、提高載藥量，另一方面通過(guò)結(jié)合一種骨修復(fù)材料來(lái)刺激骨組織生長(zhǎng)，理論上均有一定的效果，但難分優(yōu)劣。同時(shí)骨修復(fù)材料種類繁多，目前復(fù)合支架、微球選擇的材料與制備方式未必最理想，我們可以繼續(xù)探索尋找并進(jìn)行比較。綜上所述，在阿霉素及其緩釋微球結(jié)合骨修復(fù)材料的研究有較大的開拓發(fā)展空間，還需通過(guò)比較評(píng)估效果，尋找一種理想的復(fù)合材料，這個(gè)更具有現(xiàn)實(shí)意義。