全髖關(guān)節(jié)置換治療終末期血友病性髖關(guān)節(jié)炎進(jìn)展

李釗，陳世榮

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，重慶 400010)

血友病(hemophilia)是一種X染色體連鎖的出血性隱性遺傳病，是凝血因子基因突變導(dǎo)致凝血因子Ⅷ缺乏(血友病A)或凝血因子Ⅸ缺乏(血友病B)所致。最常見的并發(fā)癥是肌肉骨骼的出血，特別是在關(guān)節(jié)內(nèi)的出血，常伴有關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的改變，稱為“血友病性關(guān)節(jié)炎”(hemophilic arthropathy，HA)[1-2]。HA常累及膝、踝、肘關(guān)節(jié)，髖關(guān)節(jié)受累較少。即使髖HA的發(fā)病率較其他關(guān)節(jié)低，但因髖關(guān)節(jié)是人體主要的承重關(guān)節(jié)，其病變正逐漸受到廣大醫(yī)生和患者的重視[3]。根據(jù)Arnold-Hilgartner分級(jí)[4]，終末期(Ⅳ級(jí))髖HA是指關(guān)節(jié)正常間隙完全消失，關(guān)節(jié)表面不平整，骨質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)囊性變，有反應(yīng)性骨硬化表現(xiàn)的髖HA。1966年重組人凝血因子的問世，使得全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty，THA)治療終末期髖HA成為現(xiàn)實(shí)。通過查閱近年文獻(xiàn)，本文將從血友病性髖關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制、血友病性髖關(guān)節(jié)炎診斷、凝血因子替代治療、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的治療進(jìn)展、術(shù)后常見并發(fā)癥的預(yù)防及處理、遠(yuǎn)期療效等六個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 血友病性髖關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制

a)出血刺激髖關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜增生增厚，形成新的脆性血管，使得更易出血。b)滑膜可以清除關(guān)節(jié)內(nèi)殘存的血液，提取紅細(xì)胞溶解后的鐵。如果持續(xù)或反復(fù)出血，滑膜清理能力就會(huì)超負(fù)荷，導(dǎo)致鐵以含鐵血黃素的形式累積，增加出血和慢性滑膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。c)活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致軟骨降解，引起軟骨細(xì)胞凋亡，造成進(jìn)行性的不可逆軟骨損傷和破壞，引起髖HA[5-8]。d)在兒童時(shí)期，骨骼暴露在血液中會(huì)刺激骨骼生長(zhǎng)，導(dǎo)致骨骺腫大和骨質(zhì)疏松癥，對(duì)后期形成髖HA埋下隱患[9-10]。

2 血友病性髖關(guān)節(jié)炎診斷

2.1 臨床癥狀 主要表現(xiàn)為活動(dòng)或承重時(shí)引起步態(tài)異常和髖部疼痛，臀部及大腿外側(cè)可有酸脹感；疼痛可至腹股溝區(qū)、大腿及膝關(guān)節(jié)。終末期可出現(xiàn)晨僵、髖部僵直、活動(dòng)度喪失、跛行，甚至殘疾[11]。

2.2 影像學(xué)檢查 X線、CT掃描、磁共振成像和超聲均已被用于血友病患者病變關(guān)節(jié)的評(píng)估和診斷[12]。與X線和CT相比，MRI具有更高的組織分辨率，更加準(zhǔn)確和敏感，能夠顯示受影響關(guān)節(jié)的軟組織和骨軟骨結(jié)構(gòu)的改變，但對(duì)含鐵血黃素和滑膜肥厚的精確定量存在限制。US能夠檢測(cè)滑膜充血，可以定量滑膜增厚程度，但在可視化方面存在缺陷。故在一些臨床情況下，MRI和US可以在血友病的評(píng)估和診斷中互補(bǔ)[5，10，13]。

3 凝血因子替代治療

3.1 預(yù)防治療 預(yù)防治療是以維持正常關(guān)節(jié)及肌肉功能為目的的治療，旨在預(yù)防HA的發(fā)生。a)在3歲前或開始于第2次關(guān)節(jié)出血前應(yīng)用凝血因子為初級(jí)預(yù)防治療；b)發(fā)生2次或多次關(guān)節(jié)內(nèi)出血后應(yīng)用凝血因子替代治療為次級(jí)預(yù)防治療；c)當(dāng)明確有關(guān)節(jié)病變后再行凝血因子替代治療為三級(jí)預(yù)防治療[14-16]。因我國(guó)血友病患者管理不規(guī)范、患者經(jīng)濟(jì)原因、藥品供應(yīng)不足等，使得預(yù)防治療不能有效實(shí)施，故終末期髖HA的發(fā)病率仍較高。

3.2 圍術(shù)期凝血因子替代治療 在THA治療終末期髖HA中，圍術(shù)期凝血因子替代治療的監(jiān)測(cè)主要通過測(cè)量活化的部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血因子的活性和濃度、是否存在凝血因子抑制物來確定[17]。目前我國(guó)使用的治療方案主要有兩種，一種是由上海瑞金醫(yī)院制定[18]，另一種為由北京大學(xué)人民醫(yī)院制定(見表1)，其補(bǔ)充因子的公式為：a)血友病A：主要選擇重組Ⅷ制劑或血漿Ⅷ因子濃縮物，其次選擇新鮮冰凍血漿或冷沉淀。需補(bǔ)充劑量(u)=體重(kg)×(所需FⅧ：C水平%-實(shí)際FⅧ：C水平%)÷2。Ⅷ因子半衰期為8～12 h，故應(yīng)每8～12 h再補(bǔ)充首劑的一半，以維持FⅧ水平。b)血友病B：主要選擇重組凝血因子Ⅸ制劑，其次選擇凝血酶原復(fù)合物或新鮮冰凍血漿。需補(bǔ)充劑量(u)=體重(kg)×(所需FⅧ：C水平%-實(shí)際FⅧ：C水平%)。Ⅸ因子半衰期為12～24 h，故每天給藥1～2次。通過查閱近年來文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)[19-21]，我國(guó)絕大多數(shù)病例均采用北京大學(xué)人民醫(yī)院制定的凝血因子替代方案，其與上海瑞金醫(yī)院制定的方案相比具有以下優(yōu)勢(shì)：a)更具有個(gè)性化，可根據(jù)患者自身因子缺乏情況進(jìn)行補(bǔ)充，避免了因子補(bǔ)充過量，避免了可能出現(xiàn)的相應(yīng)并發(fā)癥，也為患者節(jié)約了不必要的支出；b)圍手術(shù)期可保持較高水平的因子活性，可減少出血，利于手術(shù)進(jìn)行，也利于術(shù)后恢復(fù)；c)根據(jù)不同手術(shù)類型進(jìn)行因子補(bǔ)充，避免了以偏概全、機(jī)械性的補(bǔ)充，更高效，更實(shí)用。國(guó)外相關(guān)報(bào)道中與北京大學(xué)人民醫(yī)院制定方案類似[15，22]，此處不再贅述。通過以上總結(jié)筆者推薦使用北京大學(xué)人民醫(yī)院制定的凝血因子替代方案。

在因子替代治療中，凝血因子活性并不是越高越好，應(yīng)視出血情況進(jìn)行調(diào)整，以控制出血為原則，避免凝血因子應(yīng)用過量造成浪費(fèi)，又減少了凝血因子抑制物的發(fā)生率及靜脈血栓的發(fā)生率。

表1 血友病患者手術(shù)時(shí)因子要求FⅧ：C/FⅨ：C達(dá)到水平(%)[4]

3.3 凝血因子抑制物陽性患者的處理 據(jù)估計(jì)，約20%～30%的血友病患者在治療過程中產(chǎn)生抑制物[23]。抑制劑易出現(xiàn)在重型血友病患者中，約占總發(fā)病率的90.9%，可以分為低滴度(<5B U/mL)和高滴度(≥5B U/mL)[24-26]。重組人活化因子Ⅶ(rhF Ⅶa)制劑是目前廣泛應(yīng)用的針對(duì)存在凝血因子抑制物的患者的凝血制品，對(duì)血友病A、B的患者均有效。對(duì)于術(shù)前抗體高滴度的HA患者，可以在出血時(shí)，單次靜滴給以80～90 μg/kg的重組Ⅶa因子，每次靜滴間隔視出血的嚴(yán)重水平而定，一般約2 h給藥一次，待抑制物轉(zhuǎn)陰后，再行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)；對(duì)于術(shù)前抗體低滴度的患者，可直接通過重組Ⅶa因子及所缺乏因子配合使用進(jìn)行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，在圍手術(shù)期5天內(nèi)使用可以維持正常凝血活性的凝血因子制劑，5～7 d時(shí)給以90 μg/(kg·6 h)的重組Ⅶa因子，8～15 d時(shí)給以1 200 μg/d的重組Ⅶa因子，患者可得到良好的恢復(fù)[25]。其他的治療方案包括如血漿置換，應(yīng)用氨甲環(huán)酸、氨基己酸、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺及霉酚酸酯等[27]。

4 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的治療進(jìn)展

4.1 術(shù)前準(zhǔn)備 嚴(yán)格排除THA手術(shù)禁忌證，積極進(jìn)行圍術(shù)期凝血因子替代治療，進(jìn)行凝血因子抑制物篩查，如無禁忌，方可手術(shù)。

4.2 麻醉方式 選擇血友病患者，即使在已補(bǔ)充凝血因子的條件下，因術(shù)中出血消耗凝血因子，若行椎管內(nèi)麻醉，易出現(xiàn)椎管內(nèi)出血和血腫，如壓迫神經(jīng)可引起不可逆的損傷，因此麻醉方式應(yīng)使用全麻。在全麻行氣管插管過程中應(yīng)小心操作，以免損傷氣管黏膜引起血腫阻塞氣道[11，22，28]。

4.3 假體選擇 在老一代的血友病THA手術(shù)中，都是選擇小直徑金屬頭與聚乙烯結(jié)合的骨水泥假體來完成。隨著血友病診治的發(fā)展，骨水泥假體的高失敗率逐漸被大家重視，大多數(shù)患者開始應(yīng)用陶瓷對(duì)陶瓷或陶瓷對(duì)聚乙烯的生物型假體，使用更短的柄和更大的股骨頭?？紤]到血友病患者年齡尚小，對(duì)功能的要求更高，需要低磨損，此外，在翻修的情況下(對(duì)年輕的患者來說相當(dāng)可能)，生物型假體相對(duì)于骨水泥假體更容易移除，且骨量流失更少[3]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)也描述了生物型假體在術(shù)后5年的假體生存率近乎100%，10年平均生存率近乎80%，而骨水泥型假體的5年平均松動(dòng)率高達(dá)30%[29]。生物型假體越來越受到人們的青睞。

4.4 手術(shù)技術(shù)、術(shù)中及術(shù)后注意事項(xiàng) 因THA手術(shù)治療終末期髖HA患者數(shù)量較少，故結(jié)合髖HA病理特點(diǎn)及臨床特征，需在術(shù)中及術(shù)后注意以下幾點(diǎn)：a)預(yù)防性應(yīng)用抗生素，選用一或二代頭孢菌素，術(shù)前1次，術(shù)后1～2次，對(duì)于過敏的患者，可使用克林霉素。圍手術(shù)期可應(yīng)用氨甲環(huán)酸促進(jìn)凝血[3-4]；b)術(shù)者應(yīng)選擇自己所擅長(zhǎng)的髖關(guān)節(jié)手術(shù)入路，術(shù)中盡可能清理滑膜組織及增生纖維組織，清除關(guān)節(jié)腔內(nèi)沉積的含鐵血黃素及變性增生的骨結(jié)構(gòu)，盡量避免因殘存組織過多，繼續(xù)破壞骨質(zhì)，導(dǎo)致假體松動(dòng)而手術(shù)失敗[3]；c)血友病患者可能存在股骨髓腔變細(xì)、髖關(guān)節(jié)外翻畸形、股骨頸前傾角增大，故在術(shù)前測(cè)量及術(shù)中安放假體時(shí)應(yīng)注意選取合適大小的假體及角度，避免引起擴(kuò)髓時(shí)骨折、假體前傾角過大或過小[28]；d)患者多伴有髖關(guān)節(jié)周圍肌肉萎縮、關(guān)節(jié)屈曲攣縮，術(shù)中應(yīng)注意對(duì)肌肉及軟組織的松解；e)血友病關(guān)節(jié)炎多合并骨質(zhì)疏松，特別是髖HA的患者，骨質(zhì)疏松常較重，打磨髖臼時(shí)，切勿突破軟骨下骨層。如術(shù)前發(fā)現(xiàn)髖臼存在骨缺損時(shí)，可視情況準(zhǔn)備髖臼加強(qiáng)網(wǎng)或鉭塊等；當(dāng)發(fā)現(xiàn)股骨近端存在骨缺損，可應(yīng)用打壓植骨的技術(shù)進(jìn)行填充，術(shù)后可考慮抗骨質(zhì)疏松治療[4，30]；f)術(shù)中及術(shù)后不可避免的會(huì)引起出血，首先要明確髖部手術(shù)中的血管走形，術(shù)中應(yīng)用雙極電刀，通過電凝進(jìn)行止血或預(yù)止血，從而減少術(shù)中失血。術(shù)前應(yīng)積極備血，術(shù)中及術(shù)后監(jiān)測(cè)患者血紅蛋白變化，視情況予以輸血治療；g)由于患者多在術(shù)前已存在雙膝屈曲攣縮、體位改變引起的繼發(fā)性脊柱側(cè)彎、代償性骨盆傾斜等，故恢復(fù)雙下肢等長(zhǎng)難度較大，但輕度肢體長(zhǎng)度差異對(duì)血友病患者的生活并無影響[3]；h)術(shù)后應(yīng)安置引流，常規(guī)不超過48 h，視引流量多少可適當(dāng)延長(zhǎng)；i)術(shù)后持續(xù)監(jiān)測(cè)患者凝血因子變化、APTT延長(zhǎng)時(shí)間及是否出現(xiàn)抑制物，個(gè)體化補(bǔ)充凝血因子；j)術(shù)后應(yīng)盡早開始功能鍛煉，一般是術(shù)后24 h，但應(yīng)在監(jiān)測(cè)凝血因子及是否有抑制物存在的前提下由專業(yè)的康復(fù)師進(jìn)行輔助鍛煉，當(dāng)凝血因子活性達(dá)到30%～50%左右在活動(dòng)中即可避免出血，若存在抑制物，常需在術(shù)后2～4周后進(jìn)行。鍛煉應(yīng)循序漸進(jìn)，避免跌倒[31]；k)圍手術(shù)期通過藥物、物理和康復(fù)進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療，個(gè)體化治療，盡量避免使用非甾體類止痛藥，防止引起出血[5]。

5 術(shù)后常見并發(fā)癥的預(yù)防及處理

5.1 靜脈血栓栓塞(venous thrombo embolism，VTE)理論上血友病患者術(shù)后具有相對(duì)低的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，但最近一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在沒有血栓預(yù)防措施的情況下，血友病患者在關(guān)節(jié)置換手術(shù)后發(fā)生無癥狀DVT的風(fēng)險(xiǎn)約為40%～60%，癥狀性VTE的發(fā)生率約為5%[32]。目前術(shù)后推薦使用彈力繃帶、肢體氣壓治療、踝泵訓(xùn)練和早起康復(fù)下床活動(dòng)等[4]。VTE的發(fā)生通常與以下幾個(gè)因素有關(guān)：a)部分患者因子水平目標(biāo)值達(dá)正常水平(100%)甚至是超過正常水平，使得凝血功能亢進(jìn)[33]；b)年齡相對(duì)較大的患者，若術(shù)后長(zhǎng)期臥床易引起血栓；c)有研究表明肥胖會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[32]；d)其他一些遺傳或家族因素、VTE既往史等[22]。如果血友病患者術(shù)后發(fā)生了VTE，治療原則同普通患者，建議采用藥物治療，應(yīng)用低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉，但劑量宜低于正?；颊咝g(shù)后抗凝的劑量，應(yīng)在監(jiān)測(cè)凝血因子活性下進(jìn)行。對(duì)于抑制物陽性的患者盡量避免藥物抗凝[33-34]。

5.2 感染 血友病患者關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染率較普通患者高，總感染發(fā)生率約為1.4%～15.5%，與全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)手術(shù)相比，接受THA治療的血友病患者感染風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低[28]。感染可能與血友病患者本身抵抗力低、術(shù)中及術(shù)后出血形成血腫增加感染風(fēng)險(xiǎn)、皮膚或其他部位感染轉(zhuǎn)移有關(guān)[3]。有研究表明，術(shù)后患者應(yīng)用凝血因子替代治療，凝血因子水平略高于指南推薦值，有利于降低感染的發(fā)生[28]。若發(fā)生術(shù)后感染，首先應(yīng)積極控制感染，抗生素適當(dāng)升級(jí)，繼續(xù)應(yīng)用因子替代治療預(yù)防出血。若已行THA手術(shù)，視感染情況，可行假體翻修手術(shù)，如感染控制不佳，必要時(shí)可作關(guān)節(jié)融合[3]。

5.3 血腫 術(shù)后血腫發(fā)生率約為1%～2%[35]，多發(fā)生在手術(shù)部位的肌肉軟組織內(nèi)。主要原因可能是由于術(shù)中操作時(shí)止血不充分、術(shù)后過早去除引流裝置、凝血因子替代治療未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)、并發(fā)血腫的部位受到外傷或經(jīng)歷過其他有創(chuàng)操作。如血腫進(jìn)行性增大，可繼發(fā)為假瘤，假瘤的治療常包括固定、替代治療、放射治療、抽吸、栓塞和手術(shù)[12，35]。必須指出的是，任何針對(duì)血腫或假瘤的有創(chuàng)性操作都必須在補(bǔ)充凝血因子、達(dá)到相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行[4]。

5.4 假體松動(dòng) 隨著THA治療終末期髖HA手術(shù)的增多，長(zhǎng)期隨訪結(jié)果進(jìn)一步完善，遠(yuǎn)期發(fā)生假體松動(dòng)越來越引起重視。目前研究表明，總的假體松動(dòng)率約為9.9%～11.8%(隨訪4.5～15年)，骨水泥型假體松動(dòng)率高于生物型假體。發(fā)生松動(dòng)的患者中，無菌性松動(dòng)約占70%，主要與出血、骨溶解、年輕患者正常的磨損和手術(shù)技術(shù)有關(guān)；感染導(dǎo)致的松動(dòng)約占25%；骨折等其他因素導(dǎo)致的松動(dòng)約占5%[22，29，36]。若發(fā)生假體松動(dòng)，一定要首先明確松動(dòng)的原因再進(jìn)行處理。若因假體位置導(dǎo)致松動(dòng)，尚未出現(xiàn)磨損和骨質(zhì)流失，可不更換假體，再次固定，但隨著初次手術(shù)技術(shù)的提高，通常的假體松動(dòng)常伴有磨損或骨質(zhì)條件較差，故常需更換假體翻修；若假體部分松動(dòng)，翻修時(shí)可保留未松動(dòng)部分[4]。

6 遠(yuǎn)期療效

查閱國(guó)內(nèi)外近5年相關(guān)文獻(xiàn)，在國(guó)內(nèi)的研究中，姚志鵬等[37]在2018年報(bào)道了一組3例(4髖)、隨訪從6～66個(gè)月的病例，其Harris評(píng)分由術(shù)前平均42分提高至術(shù)后88分，疼痛VAS評(píng)分由術(shù)前平均7.5分降低至2.8分，假體生存率100%，所有患者隨訪期間未發(fā)生關(guān)節(jié)感染，影像學(xué)檢查顯示未出現(xiàn)假體脫位及松動(dòng)，假體位置及力線滿意；馮賓等[38]于2016報(bào)道，一組21例(24髖)、平均隨訪2年的患者Harris評(píng)分由術(shù)前的(37.5±11.5)分提高至末次隨訪的(93.2±6.5)分，假體生存率100%，所有患者未出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥；翟吉良等[21]于2013年報(bào)道了一組21例(24髖)、平均隨訪66個(gè)月的病例，其Harris評(píng)分由術(shù)前平均37分提高到術(shù)后末次隨訪平均93分，1例術(shù)中出現(xiàn)股骨近端骨折，1例發(fā)生深靜脈血栓，其假體生存率100%。在國(guó)外的報(bào)道中，Parsa等[1]于2018年報(bào)道了一組106例(123髖)、平均隨訪73個(gè)月的報(bào)道，其Harris評(píng)分由術(shù)前平均的45分提升至術(shù)后末次隨訪平均90分，其假體生存率為84.5%，其中8例發(fā)生術(shù)后感染，予以翻修治療；9例出現(xiàn)不同程度骨折，其中8例進(jìn)行鋼絲捆扎，1例行翻修；1例出現(xiàn)抑制劑；1例出現(xiàn)血腫，手術(shù)切除。Wu等[34]于2017年報(bào)道了一組21髖、平均隨訪113個(gè)月的報(bào)道，其Harris評(píng)分由術(shù)前平均的37分提升至術(shù)后的91分，其假體生存率為100%，術(shù)后均未發(fā)生并發(fā)癥。Strauss等[36]于2016年報(bào)道了一組43例(49髖)、平均隨訪11.5年的病例，其Harris評(píng)分由術(shù)前平均(38.5±16.1)分提高至末次隨訪(82.1±18.8)分，疼痛VAS評(píng)分由術(shù)前平均(7.1±2.3)分降低至末次隨訪(1.6±2.3)分，假體生存率為83.7%，3例發(fā)生假體周圍感染，5例出現(xiàn)無菌性假體松動(dòng)，均導(dǎo)致翻修；1例出現(xiàn)術(shù)后假瘤，1例關(guān)節(jié)周圍骨化，均手術(shù)切除。需要提示的是，目前無血友病的患者行THA術(shù)的假體長(zhǎng)期生存率約為85%～96%[39]，故終末期髖HA患者行THA手術(shù)也可獲得較好的假體生存率，但前提是需要在一系列的圍手術(shù)期處理下方可實(shí)現(xiàn)。

7 結(jié) 論

綜上所述，THA手術(shù)治療終末期髖HA是行之有效的，THA手術(shù)可以糾正髖部畸形，緩解髖關(guān)節(jié)疼痛，改善髖HA患者的生活質(zhì)量。鑒于血友病患者的特殊性，THA治療終末期髖HA仍存在較大的挑戰(zhàn)，但隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，凝血因子治療的完備，只需在圍術(shù)期認(rèn)真的準(zhǔn)備及評(píng)估下，完善凝血因子的替代治療，個(gè)體化制定治療方案，關(guān)注各項(xiàng)指標(biāo)變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理凝血因子或抑制物的問題，選擇合適假體，應(yīng)對(duì)術(shù)中及術(shù)后可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥，在骨科、血液內(nèi)科、康復(fù)科等多科室密切配合下仍可達(dá)到滿意的治療效果。