脂肪因子和銀屑病皮膚炎癥及代謝異常相關(guān)性的研究進(jìn)展

吳 含，周 婧

銀屑病是一種常見(jiàn)的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，組織病理上以角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖和異常分化、血管內(nèi)皮異常增生和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征。隨著對(duì)銀屑病深入研究，人們逐漸認(rèn)識(shí)到銀屑病并不局限于皮膚，而與肥胖、心血管疾病、糖尿病以及代謝綜合征相關(guān)。從免疫學(xué)來(lái)講，銀屑病主要由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，促炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-17、IL-1、IL-6和干擾素（IFN）-γ等分泌增加，進(jìn)而誘導(dǎo)各種趨化因子和抗菌蛋白表達(dá)，是一種全身炎癥性免疫性疾病[1]。銀屑病局部免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子釋放進(jìn)入全身循環(huán)，影響機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞功能，導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗/糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等炎癥代謝性疾病。肥胖、胰島素抵抗等引起的全身炎癥反應(yīng)反過(guò)來(lái)通過(guò)血液循環(huán)加劇局部皮膚炎癥，從而加重銀屑病皮損反應(yīng)。銀屑病皮膚炎癥與全身代謝異常之間的潛在聯(lián)系已有大量研究報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病血漿及皮損中多種脂肪因子分泌失衡。脂肪因子作為炎癥遞質(zhì)和代謝調(diào)控因子，與銀屑病及其并發(fā)代謝改變的關(guān)聯(lián)和潛在機(jī)制被大量研究，其中脂聯(lián)素、瘦素、趨化素、抵抗素等脂肪因子頗受關(guān)注，本文就相關(guān)進(jìn)展做一綜述。

1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種幾乎完全由脂肪細(xì)胞合成的細(xì)胞因子，作用于多種類型的細(xì)胞，具有胰島素增敏、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎效應(yīng)[2]。研究表明，肥胖人群脂聯(lián)素水平表達(dá)下降，銀屑病患者血漿脂聯(lián)素水平也低于健康人群[3-6]，此外，血清脂聯(lián)素與銀屑病患者的銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度指數(shù)（psoriasis activity severity index，PASI）[4,6]及體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）[6]呈負(fù)相關(guān)，經(jīng)有效治療后血漿脂聯(lián)素水平明顯升高[4]。Shibata等[7]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損組織及其皮下脂肪脂聯(lián)素水平降低。另一方面，一項(xiàng)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平下降，與舒張壓、低密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)[5]。Kaur等[2]認(rèn)為血清脂聯(lián)素水平降低不僅與胰島素抵抗相關(guān)，還參與心血管疾病相關(guān)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損、缺血誘導(dǎo)的血管增生和舒張性心力衰竭等過(guò)程。以上研究結(jié)果提示脂聯(lián)素在銀屑病發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，同時(shí)可能參與銀屑病相關(guān)代謝改變。

脂聯(lián)素基因缺陷小鼠在咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病樣皮炎實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)皮損加重，同時(shí)，皮損中 IL-17A、IL-17F和IL-22及TNF-α、IL-6等促炎性細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，給予脂聯(lián)素治療后可明顯改善皮損癥狀[7]。相反，在脂肪組織中過(guò)度表達(dá)脂聯(lián)素的小鼠，脂肪細(xì)胞促炎性細(xì)胞因子如TNF-α，IL-17B和 IL-21等較野生小鼠表達(dá)降低[8]。Sayaka等[7]推測(cè)，脂聯(lián)素的降低可增強(qiáng)TNF-α、IL-17、IL-6等促炎性分子表達(dá)，誘導(dǎo)肥胖和脂肪炎癥，加重銀屑病表皮增生和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

2 瘦素

瘦素水平在肥胖人群明顯升高，被認(rèn)為是臨床動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明銀屑病患者血清瘦素水平高于健康人群，在肥胖型銀屑病患者，其血清瘦素水平進(jìn)一步升高，瘦素被認(rèn)為參與銀屑病發(fā)病機(jī)制，可能是肥胖型銀屑病患者病情加重的原因[4,9]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)血清瘦素水平與銀屑病患者BMI[10-12]、PASI[4,9,13]及動(dòng)脈粥樣硬化亞臨床指標(biāo)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，C-IMT）[14]正相關(guān)。

Xue等[9]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素在銀屑病受損表皮，尤其是在角質(zhì)形成細(xì)胞胞質(zhì)中廣泛增強(qiáng)表達(dá)，同時(shí)在體外實(shí)驗(yàn)中，瘦素促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞顯著增殖，刺激其分泌促炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-8和TNF-α。Johnston等[10]同樣在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)瘦素誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子趨化因子（c-x-c基序）配體[chemokine（C-X-C motif）ligand ，CXCL]8 和 TNF-α，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，加重炎癥狀態(tài)。Chen等[12]研究認(rèn)為瘦素血漿水平升高是銀屑病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其水平高低可作為銀屑病病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，同時(shí)，瘦素拮抗劑可作為肥胖型銀屑病患者的輔助治療。

3 抵抗素

抵抗素最初被描述為脂肪細(xì)胞源性多肽，調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路導(dǎo)致小鼠肥胖和胰島素抵抗。后來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)人類脂肪細(xì)胞不表達(dá)抵抗素，其與肥胖或胰島素敏感性無(wú)直接關(guān)系，主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，被認(rèn)為是一種炎癥因子，與心血管疾病關(guān)系密切。在冠心病、既往心肌梗死患者血漿水平升高，同時(shí)胰島素和瘦素可以刺激其表達(dá)[15]。在銀屑病患者，抵抗素血漿水平較健康對(duì)照組升高[3-5,10,13,16]；也有研究表明抵抗素水平與銀屑病PASI[4,10]、BMI[13]正相關(guān)；以及與銀屑病相關(guān)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)C-IMT正相關(guān)[14]。在銀屑病患者，抵抗素血漿水平被證明與TNF-α正相關(guān)[3]。在經(jīng)典和生物制劑抗銀屑病治療后，血漿抵抗素水平下降[5,16]。

研究發(fā)現(xiàn)，血漿抵抗素主要由外周單核細(xì)胞被炎性細(xì)胞因子刺激后產(chǎn)生，其表達(dá)主要取決于炎癥的程度，通過(guò)與 Toll樣受體4結(jié)合，經(jīng)核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）和促分裂原激活蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[17]，刺激外周單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎性因子。大量促炎性細(xì)胞因子CXCL8、TNF-α和IL-6的表達(dá)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)和趨化因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化[10,15]，趨化免疫細(xì)胞，加重銀屑病皮損炎癥，同時(shí)在動(dòng)脈粥樣硬化血管轉(zhuǎn)變中發(fā)揮重要作用。

4 趨化素

趨化素是一個(gè)經(jīng)典的脂肪因子和趨化因子，主要由白色脂肪組織和肝臟產(chǎn)生，部分由內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞包括皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生。通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體、趨化因子樣受體（chemokine like receptor，CMKLR）-1信號(hào)通路，在趨化素受體的參與下，作用于免疫細(xì)胞包括單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等，發(fā)揮它的趨化活性。趨化素的血漿水平與肥胖顯著正相關(guān)，是研究肥胖癥相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)[18]。銀屑病患者表現(xiàn)出趨化素水平升高，隨著有效抗銀屑病的治療，趨化素水平降低[13,16]。研究證明血趨化素水平與PASI[13]、BMI[19]及C反應(yīng)蛋白（c-reaction protein，CRP）[16]正相關(guān)。Gisondi等[16]認(rèn)為銀屑病中，趨化素主要由真皮成纖維細(xì)胞釋放，參與銀屑病早期漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞趨化效應(yīng)。Bozaoglu 等[20]研究發(fā)現(xiàn)趨化素作用于內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血管生成，推測(cè)其有助于銀屑病皮損血管增生。

炎癥原TNF-α在銀屑病中大量表達(dá)，可以刺激脂肪細(xì)胞產(chǎn)生趨化素[18]，趨化素表達(dá)增強(qiáng)，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)進(jìn)一步加重銀屑病病情。Lachine等[21]研究發(fā)現(xiàn)趨化素在糖尿病患者血漿水平增高，且與腰臀比、（超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive-CRP，hsCRP）、C-IMT正相關(guān)。Watts等[18]研究發(fā)現(xiàn)，趨化素可以增強(qiáng)動(dòng)脈血管收縮、內(nèi)皮細(xì)胞線粒體活性氧的生成，可能在肥胖和炎癥、高血壓中起連接作用。Aksu等[19]研究同樣發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者血漿趨化素水平與收縮壓、舒張壓以及心外膜脂肪組織量明顯正相關(guān)，認(rèn)為趨化素可作為銀屑病患者心臟受累的亞臨床標(biāo)志物。

5 其他脂肪因子

網(wǎng)膜素主要由網(wǎng)膜和心外膜脂肪（兩種特殊形式的內(nèi)臟脂肪）產(chǎn)生；作用于不同類型的細(xì)胞，在胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)和血管功能障礙過(guò)程具有保護(hù)作用。在內(nèi)皮細(xì)胞，它具有抗炎作用，抑制TNF-α刺激表達(dá)不同黏附分子，同時(shí)誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)和磷酸化，刺激血管擴(kuò)張[22]。在血管平滑肌細(xì)胞，網(wǎng)膜素抑制TNF-α誘導(dǎo)的黏附分子的表達(dá)，阻礙單核細(xì)胞黏附[23]。因此，網(wǎng)膜素可能在改善高血壓、炎癥狀態(tài)和心血管疾病中發(fā)揮作用。銀屑病血清網(wǎng)膜素水平比對(duì)照組明顯降低，且與PASI呈負(fù)相關(guān)[24]。

胎球蛋白-A主要由肝細(xì)胞生成，部分由脂肪細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生[25]。其基因表達(dá)已被證明與2型糖尿病、代謝綜合征相關(guān)[26]。作為重要的代謝調(diào)節(jié)劑，胎球蛋白A已被確定為2型糖尿病和心血管相關(guān)疾病的強(qiáng)大獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)被認(rèn)為是非酒精性脂肪肝發(fā)展的潛在生物標(biāo)志物[26]。在銀屑病患者中血漿胎球蛋白-A水平升高，并與PASI評(píng)分呈正相關(guān)[27]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胎球蛋白-A可下調(diào)脂肪細(xì)胞因子過(guò)氧化物酶體增生物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）γ和脂聯(lián)素的表達(dá)，并減少脂質(zhì)吸收，刺激促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[28]；在皮膚傷口愈合模型，胎球蛋白-A可誘導(dǎo)人角質(zhì)形成細(xì)胞遷移[25]。證實(shí)胎球蛋白-A不僅與銀屑病相關(guān)糖尿病/胰島素抵抗相關(guān)，還直接參與銀屑病皮損的發(fā)生和發(fā)展。

內(nèi)脂素最初被稱為前B細(xì)胞集落刺激因子，近年被發(fā)現(xiàn)由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，是一種促炎性遞質(zhì)。內(nèi)脂素作用于單核細(xì)胞上調(diào)IL-10、IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎性分子的表達(dá)[16]；同時(shí)對(duì)單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞起趨化作用，抑制中性粒細(xì)胞凋亡，增加 T淋巴細(xì)胞活化[29]。銀屑病患者血清內(nèi)脂素水平明顯升高[16,30]，并與PASI呈正相關(guān)[30]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素與TNF-α結(jié)合，通過(guò)NF-κB和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT3）通路，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生多種趨化因子，如CXCL8、CXCL10及CC趨化因子配體20（CC chemokine ligands，CCL20）和抗菌肽（陰極誘導(dǎo)素抗菌肽、人β-防御素-2、人β-防御素-3、 S100鈣結(jié)合蛋白A7）等[29]，參與銀屑病發(fā)生和發(fā)展。

視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）由肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌，運(yùn)輸視黃醇（維生素A），參與2型糖尿病患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。作為一種新興的心血管危險(xiǎn)因素，RBP4在中度至重度銀屑病患者中表達(dá)增加[11,31-32]；同時(shí)RBP4水平與PASI[31,32]、CRP水平具有顯著相關(guān)性，并在有效治療后顯著下降[31]。RBP4水平的升高與心血管危險(xiǎn)因素相關(guān)指標(biāo)如BMI、血清三酰甘油、高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)[32]。Romani等[11]認(rèn)為RBP-4作為炎癥遞質(zhì)，與銀屑病相關(guān)代謝改變密切相關(guān)。

6 總結(jié)

銀屑病局部皮損炎癥與全身性代謝異常改變相關(guān)，兩者互相影響。促炎性因子在銀屑病皮損中的過(guò)表達(dá)可能通過(guò)皮下脂肪組織以及血管化的脂肪組織的血流調(diào)控脂肪因子的產(chǎn)生。脂肪因子的失衡又直接或間接導(dǎo)致皮膚或全身炎癥、血管改變，以及胰島素抵抗等。脂肪因子大致可分為好和壞兩種，壞脂肪因子包括瘦素、抵抗素，趨化素和胎球蛋白-A等。這些促炎性分子誘導(dǎo)胰島素抵抗，干擾糖、脂代謝，加重血管損害，導(dǎo)致免疫細(xì)胞組織浸潤(rùn)和活化，在皮膚炎癥和代謝功能障礙中發(fā)揮作用。脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素為代表的好脂肪因子則有相反的功能，控制銀屑病炎癥，并改善相關(guān)異常代謝改變。

越來(lái)越多的證據(jù)表明肥胖狀態(tài)是以慢性低度炎癥為特征。肥胖患者內(nèi)臟脂肪組織中巨噬細(xì)胞顯著增加，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17、IL-18、單核細(xì)胞趨化蛋白-1）等細(xì)胞因子[33]；另外肥胖患者脂肪因子分泌失調(diào)，促炎性因子瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素、IL-6等增多，抗炎性因子脂聯(lián)素等分泌減少[34]，共同造成慢性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致2型糖尿病、高血壓、心血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。研究同樣發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者的肥胖嚴(yán)重程度與PASI呈正相關(guān)[35]。推測(cè)肥胖不僅增加代謝改變風(fēng)險(xiǎn)，可能直接或間接加重銀屑病皮損炎癥。而多項(xiàng)研究證實(shí)對(duì)于肥胖型銀屑病患者，接受飲食或運(yùn)動(dòng)減肥干預(yù)后，患者銀屑病皮損減輕，藥物不良反應(yīng)減少[36]。通過(guò)減肥干預(yù)減少機(jī)體脂肪組織的含量，可改善全身慢性炎癥狀態(tài)，同時(shí)減少肥胖對(duì)銀屑病的治療療效和全身藥物不良反應(yīng)的影響，肥胖型銀屑病患者的減肥治療應(yīng)當(dāng)被廣泛推廣。脂肪因子可能作為銀屑病病情嚴(yán)重程度以及糖尿病、心血管疾病并發(fā)癥的重要的預(yù)測(cè)因子，同時(shí)有望成為銀屑病生物治療中新的靶向分子。