類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎右小腿潰瘍繼發(fā)阿薩希毛孢子菌定植一例

郭艷陽，廖文俊，高繼鑫，田陽子，張秀軍，閆 東，馬翠玲，王 剛，付 萌

臨床資料

患者，男，65歲。因右小腿紅斑、丘疹、斑塊4年，潰瘍、結(jié)痂2個(gè)月，于2014年10月11日入院。4年前，患者無明顯誘因右側(cè)小腿下1/3出現(xiàn)直徑0.1～0.2 cm數(shù)百個(gè)紅色斑疹、丘疹，自覺瘙癢，半年后逐漸融合成暗紅色斑塊，外院按濕疹予多種口服及外用藥物治療，效果不佳（具體治療不詳），斑塊逐漸增大至手掌大小。2個(gè)月前，斑塊上出現(xiàn)多個(gè)圓形潰瘍伴滲出，自覺疼痛明顯。外院按濕疹繼發(fā)感染給予口服甲潑尼龍（劑量不詳）及抗細(xì)菌感染治療無效，潰瘍數(shù)量進(jìn)一步增多，表面滲出、結(jié)痂加重。既往史：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史20年余，間斷抗風(fēng)濕治療（具體治療方案不詳），療效欠佳。家族史無特殊。體格檢查：雙手多個(gè)掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)變形，無腫脹、壓痛；四肢大關(guān)節(jié)未見明顯異常。皮膚科檢查：右小腿下1/3處脛前及外側(cè)可見一16.0 cm×15.0 cm大小暗紅色斑塊，邊界清楚，表面結(jié)褐色厚痂，剝?nèi)ヰ杵ひ姸鄠€(gè)圓形、不規(guī)則形淺潰瘍，邊緣輕度隆起，基底不平，可見黃白色纖維素樣物質(zhì)覆蓋，明顯漿液及血性滲出（圖1a）。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能及感染相關(guān)檢查未見明顯異常；總蛋白54.5 g/L（正常值65～85 g/L），白蛋白30.2 g/L（40～55 g/L），紅細(xì)胞沉降率37 mm/h（0～ 20 mm/h）；總IgE 832.00 IU/ml（＜100 IU/ml），類風(fēng)濕因子 379.00 IU/ml（0～15 IU/ml）。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）示：雙肺彌漫性磨玻璃背景下見多發(fā)結(jié)節(jié)、肺大泡，考慮淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎。紅色斑塊處組織病理檢查示：局部表皮壞死，壞死區(qū)下方、真皮淺層中性粒細(xì)胞彌漫性浸潤，真皮中、下層血管壁中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤、灶性纖維蛋白樣變性，部分血管管腔閉塞（ 圖 2a, 2b）。 壞死區(qū)邊緣表皮海綿水腫，真皮淺層毛細(xì)血管管壁增厚，數(shù)量增多（圖2c），真皮全層可見紅細(xì)胞外溢及含鐵血黃素沉積。六銨銀（gomorimethenamine silver，GMS）染色：壞死痂皮內(nèi)見孢子、芽生孢子及菌絲（圖2d）。右脛前潰瘍分泌物真菌鏡檢見菌絲及孢子（圖3a）。皮損組織于沙堡弱（SDA）培養(yǎng)基28℃培養(yǎng)：菌落生長(zhǎng)快，初為乳酪樣、柔軟、淡黃色，漸呈深黃至深棕色，中心隆起，有細(xì)的皺褶及放射狀溝紋（圖3b）。取培養(yǎng)的菌落行乳酸酚染液涂片見典型的關(guān)節(jié)狀離斷菌絲、孢子及呈桶狀關(guān)節(jié)孢子，無附著器、無出芽細(xì)胞和側(cè)生分生孢子（圖3c）。經(jīng)API20CAUX（法國生物梅里埃公司）和質(zhì)譜鑒定（VITEK?MS全自動(dòng)快速微生物質(zhì)譜檢測(cè)系統(tǒng)，法國生物梅里埃）為阿薩希毛孢子菌（Trichosporon asahii，T. asahii）（圖 3d）。體外藥敏實(shí)驗(yàn)提示氟康唑、伏立康唑及伊曲康唑均敏感。診斷：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎右小腿潰瘍繼發(fā)T. asahii定植。治療經(jīng)過：入院后外用夫西地酸乳膏適量，每日2次，呋喃西林溶液濕敷，每日4次；確診后給予伊曲康唑膠囊（西安楊森制藥有限公司）100 mg每日1次口服。同時(shí)根據(jù)呼吸科會(huì)診建議，予乙酰半胱氨酸泡騰片0.6 g每日3次沖服，以治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺部及血管疾病。連續(xù)治療1個(gè)月后下肢潰瘍變淺、漿液血性滲出液減少，繼續(xù)治療2個(gè)月后潰瘍基本痊愈（圖1b），原有皮損處真菌鏡檢陰性。遂停用伊曲康唑及外用藥治療。用藥期間定期監(jiān)測(cè)肝功能無異常。19個(gè)月后患者復(fù)診1次，雙側(cè)小腿潰瘍?cè)俅纬霈F(xiàn)。在小腿潰瘍處取分泌物進(jìn)行真菌鏡檢和培養(yǎng)，結(jié)果均為陰性。后患者失訪。

圖2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎右小腿潰瘍繼發(fā)阿薩希毛孢子菌定植患者皮損組織病理

圖3 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎右小腿潰瘍繼發(fā)阿薩希毛孢子菌定植患者皮損組織真菌培養(yǎng)及鑒定

討論

小腿潰瘍是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常見臨床表現(xiàn)，發(fā)生率約為10%，最易累及的部位為外踝及脛前[1]。引起潰瘍的原因常為多因素性，最主要的因素為靜脈功能不全及類風(fēng)濕性血管炎。多個(gè)因素可共同作用于同一患者[2]。本例患者為男性，有長(zhǎng)期的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史，類風(fēng)濕因子滴度高，容易出現(xiàn)類風(fēng)濕性血管炎[3]?；颊咂鸩r(shí)為右小腿瘙癢性紅斑、丘疹，符合淤積性皮炎臨床特點(diǎn)，2個(gè)月前斑塊上出現(xiàn)疼痛性潰瘍，組織病理呈現(xiàn)類風(fēng)濕性血管炎及淤積性皮炎改變。由此，筆者考慮該患者起病為淤積性皮炎，后在靜脈淤積與類風(fēng)濕性血管炎雙重作用下，出現(xiàn)了皮膚潰瘍。

對(duì)皮膚潰瘍分泌物進(jìn)行真菌鏡檢與培養(yǎng)，證實(shí)本例患者潰瘍表面存在T. asahii感染。由于T. asahii既可作為共生真菌存在于人類皮膚[4]，又可作為病原菌引起淺表或深在性皮膚感染[5-7]，因此，筆者就其與皮膚潰瘍的關(guān)系進(jìn)行了分析：①組織病理上真菌菌體僅位于淺表痂皮內(nèi)，未侵入真皮；②未見常見真菌感染引起中性粒細(xì)胞性膿腫和感染性肉芽腫等改變；③后續(xù)隨訪顯示在未檢出T. asahii的條件下潰瘍?nèi)詮?fù)發(fā)。以上均提示由阿薩希毛孢子菌引起的原發(fā)性感染造成皮膚潰瘍的可能性不大，該患者仍屬于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所至小腿潰瘍后的T. asahii繼發(fā)性定植?；颊咭蝾愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所采用的糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)治療可能增加了真菌的定植幾率。

皮膚創(chuàng)面比正常皮膚存在更為豐富的微生物多樣性。這些微生物不直接引起皮膚損傷，但會(huì)造成傷口不愈合和持續(xù)性炎癥[8,9]。有關(guān)T. asahii在皮膚潰瘍面定植的報(bào)道較少，其在皮膚潰瘍延遲愈合中是否具有潛在作用目前仍未明確。Washington等[10]在1例脛前潰瘍的患者創(chuàng)面中同時(shí)培養(yǎng)出陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae, E. cloacae）和T. asahii，并擬定抗細(xì)菌+抗真菌序貫治療方案；經(jīng)環(huán)丙沙星治療10 d后，潰瘍愈合明顯，后未用抗真菌藥治療該患者潰瘍?nèi)?。作者認(rèn)為E. cloacae與T. asahii的定植之間存在因果關(guān)系，E. cloacae可促進(jìn)T. asahii發(fā)生定植。應(yīng)用抗生素破壞E. cloacae存活后，機(jī)體宿主的免疫可自行去除定植的T. asahii是該患者潰瘍?nèi)闹匾?。Kalan和Grice[11]從1例長(zhǎng)達(dá)22周的傷口中分離出T. asahii與溶血性葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus,S. haemolyticus），體外證實(shí)兩種病原體可形成混合性生物膜。遺憾的是，本例患者在住院時(shí)潰瘍面未行細(xì)菌學(xué)檢查。

根據(jù)T. asahii的感染類型不同，有關(guān)治療藥物的選擇亦不相同。在有限的原發(fā)性T. asahii皮膚感染的文獻(xiàn)中，采用的治療藥物主要為伏立康唑或伊曲康唑[5,7]。其中，伊曲康唑共治療2例患者，其中1例治療劑量為200 mg/d，療程為6周。本例患者真菌藥敏實(shí)驗(yàn)提示對(duì)伊曲康唑敏感，考慮到T. asahii在潰瘍表面僅為定植，選擇伊曲康唑的治療劑量較低，1個(gè)月后皮損顯著好轉(zhuǎn)，繼續(xù)治療2個(gè)月后潰瘍基本痊愈，臨床療效好。