動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血繼發(fā)癲癇相關(guān)因素的研究進(jìn)展

劉倩，陳茂君

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是一種致殘性和致死性較高的疾病，占所有自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的85%左右[1]。癲癇是aSAH患者的一種常見并發(fā)癥，平均發(fā)病率約為6%～18%[2]，與其大腦疾患、手術(shù)損傷及動脈瘤出血等原因有關(guān)。有研究顯示繼發(fā)癲癇為aSAH患者不良預(yù)后的危險因素，還可能會增加aSAH患者某些并發(fā)癥發(fā)生和死亡的風(fēng)險[3,4]。不同人群aSAH后繼發(fā)癲癇的風(fēng)險不同，因此明確aSAH患者繼發(fā)癲癇的相關(guān)因素，對評估和預(yù)防癲癇的發(fā)生有重要意義。本文對aSAH患者繼發(fā)癲癇的多個相關(guān)因素進(jìn)行綜述，為臨床決策提供參考。

1 患者體質(zhì)

1.1 年齡

多項研究表明aSAH繼發(fā)癲癇的風(fēng)險與患者年齡相關(guān)。年輕aSAH患者出現(xiàn)早發(fā)癲癇的風(fēng)險更高，美國Choi等[4]的研究回顧性分析了547例aSAH患者，結(jié)果表明在蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生后12 h內(nèi)40歲以下患者更容易出現(xiàn)癇性發(fā)作。另一項芬蘭的研究[3]結(jié)論也與上述觀點相符合，該研究對876例患者的癲癇發(fā)生情況進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示年齡較小的患者在蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生后1周內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作的風(fēng)險更大。還有研究顯示，年輕的aSAH患者發(fā)生遲發(fā)性癲癇的風(fēng)險也更高，美國Chang等[5]的一項對1134例aSAH患者的前瞻性研究結(jié)果表明，年齡＜40歲是aSAH后遲發(fā)癲癇的獨立預(yù)測因子。由此可見，年齡較輕的患者無論是早發(fā)癲癇還是遲發(fā)癲癇風(fēng)險都更高。Choi等[6]認(rèn)為這可能與年輕患者出血更嚴(yán)重有關(guān)。

1.2 性別

有研究顯示男性患者比女性患者繼發(fā)癲癇風(fēng)險更高[3,7]。有2項樣本量分別為472例和431例的回顧性研究聲稱并沒有發(fā)現(xiàn)性別與aSAH繼發(fā)癲癇的相關(guān)性[8,9]，但這可能與這2項研究的樣本量還不夠大有關(guān)。加拿大學(xué)者Rush等[3]利用來源于2006～2011年美國全國住院患者樣本（National Inpatient Samples，NIS）的12647例aSAH患者的大樣本回顧性研究中，顯示了8666例女性患者繼發(fā)癲癇概率為9.9%，3981例男性患者繼發(fā)癲癇概率為12.0%，統(tǒng)計分析結(jié)果顯示具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明男性aSAH患者繼發(fā)癲癇危險性較女性更高。

2 疾病因素

2.1 責(zé)任動脈瘤位置

國際動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血試驗（International subarachnoid aneurysm trial，ISAT）是一項大型多中心隨機對照研究[10]，該研究探討了責(zé)任動脈瘤的位置與aSAH患者繼發(fā)癲癇風(fēng)險之間的關(guān)系，其結(jié)果顯示責(zé)任動脈瘤位于大腦中動脈是aSAH患者繼發(fā)癲癇的獨立危險因素（HR2.23,95%CI1.57–3.17）。另一些來自美國、芬蘭和波蘭等地的文獻(xiàn)也表明責(zé)任動脈瘤位于大腦中動脈是aSAH患者繼發(fā)癲癇的一項重要預(yù)測因子[5,11-13]。因此，可以認(rèn)為大腦中動脈瘤破裂所致aSAH比其它位置顱內(nèi)動脈瘤破裂所致aSAH繼發(fā)癲癇的風(fēng)險更高。這可能是由于大腦中動脈瘤位置特殊，對其進(jìn)行外科手術(shù)操作易造成大腦皮質(zhì)功能紊亂；這也可能與大腦中動脈瘤出血對鄰近腦組織造成的撕裂傷有關(guān)。

2.2 多發(fā)動脈瘤

顱內(nèi)動脈瘤包括單發(fā)動脈瘤和多發(fā)動脈瘤，有研究顯示多發(fā)動脈瘤患者發(fā)生預(yù)后不良的幾率是單發(fā)動脈瘤患者的13倍[14]。但一項臺灣地區(qū)針對270例患者的研究分析了多發(fā)動脈瘤與首發(fā)癲癇和晚發(fā)癲癇的關(guān)系，結(jié)果顯示癲癇的發(fā)生與多發(fā)動脈瘤不具有相關(guān)性[15]。美國學(xué)者Classeen等[9]的一項對247例患者的前瞻性研究也沒有發(fā)現(xiàn)aSAH繼發(fā)癲癇的風(fēng)險與動脈瘤的數(shù)量有關(guān)。因此，目前尚不能認(rèn)為多發(fā)動脈瘤導(dǎo)致的aSAH比單發(fā)動脈瘤導(dǎo)致的aSAH有更高繼發(fā)癲癇的風(fēng)險。

2.3 神經(jīng)功能分級

有研究顯示神經(jīng)功能分級差是aSAH患者繼發(fā)癲癇的危險因素。美國學(xué)者Chang等[5]的研究通過多因素分析結(jié)果表明：Hunt-Hess分級IV級和V級是aSAH患者是否繼發(fā)癲癇的獨立預(yù)測因子。Buczacki等[8]的研究結(jié)果表明WFNS分級與aSAH后繼發(fā)癲癇的發(fā)病率有相關(guān)性，不同WFNS級別與對應(yīng)繼發(fā)癲癇發(fā)病率分別為：1級1.4%、2級3.8%、3級9.6%、4級12.5%。從上述研究結(jié)果可以看出神經(jīng)功能分級差的aSAH患者更容易繼發(fā)癲癇。究其原因可能是，越高級別的Hunt-Hess分級或越高級別的WFNS分級都對應(yīng)著患者可能有更大的出血量和更嚴(yán)重的腦組織損傷。

3 伴隨疾病

3.1 高血壓

中山大學(xué)Wang等[15]的一項研究中，24 h內(nèi)無癇性發(fā)作aSAH患者163例,其中高血壓患者62例（38.0%）；24 h內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作aSAH患者14例，其中高血壓患者12位（85.7%），OR為9.774（95%CI2.117-45.138）。另一項來自芬蘭的研究[12]中，85例高血壓患者中有17例發(fā)生了癲癇（20%），而222例非高血壓患者中只有12例繼發(fā)癲癇（5.4%）。這些數(shù)據(jù)都肯定了高血壓與aSAH繼發(fā)癲癇風(fēng)險的相關(guān)性，但是一般認(rèn)為高血壓并不是直接導(dǎo)致癲癇的發(fā)生，而是通過引發(fā)血管痙攣或遲發(fā)性腦缺血等并發(fā)癥間接導(dǎo)致癲癇發(fā)生。

3.2 癲癇

有癲癇病史的aSAH患者可能更容易繼發(fā)癲癇。英國學(xué)者Byrne等[16]的一項研究表明有癲癇發(fā)作史的aSAH患者更傾向于發(fā)生晚發(fā)癲癇，該研究納入的243例患者中有3例有癲癇病史，而這3例患者全部都出現(xiàn)了晚發(fā)癲癇。甚至有大量的研究[4,7,17,18]在探討aSAH繼發(fā)癲癇的危險因素時，為了排除癲癇病史對結(jié)果的影響，在選擇研究對象時就排除了有癲癇病史的患者。盡管這些信息都表明有癲癇病史是aSAH患者繼發(fā)癲癇的危險因素這一觀點，但是目前還是需要高級別的證據(jù)來支撐這個觀點。

4 并發(fā)癥

4.1 顱內(nèi)血腫、腦積水和缺血性腦梗死

顱內(nèi)血腫、腦積水和缺血性腦梗死都是aSAH患者可能發(fā)生的并發(fā)癥，這些并發(fā)癥的共同特點是會導(dǎo)致患者顱內(nèi)壓升高，繼而造成大腦皮質(zhì)神經(jīng)元損傷，從而增加癲癇的發(fā)生風(fēng)險。芬蘭學(xué)者Karanen等[19]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)有較大腦內(nèi)血腫和需要分流的腦積水的aSAH患者繼發(fā)癲癇的風(fēng)險更高，該研究中所有患者的癲癇發(fā)病率為14.1%，而合并腦內(nèi)血腫和需要分流的腦積水患者癲癇的發(fā)生分別為31.2%和58.8%。美國一項前瞻性研究[9]結(jié)果表明硬膜下血腫和腦梗死是aSAH患者繼發(fā)癲癇的獨立預(yù)測因子，硬膜下血腫組患者繼發(fā)癲癇概率為43%，而非硬膜下血腫組為6%（OR9.9,95%CI1.9-52.8）,腦梗死組患者繼發(fā)癲癇概率為14%而非腦梗死組為4%（OR3.9,95%CI 1.4-11.3）。國內(nèi)Wang等[15]的研究結(jié)果也顯示腦積水是aSAH患者繼發(fā)癲癇的獨立危險因素（OR9.35,95%CI2.86-30.60）。以上研究數(shù)據(jù)皆表明合并顱內(nèi)血腫、腦積水和缺血性腦梗死等并發(fā)癥是aSAH繼發(fā)癲癇的危險因素。

4.2 動脈瘤再出血

動脈瘤再出血是aSAH常見的并發(fā)癥之一，通常發(fā)生在最初的2～12 h內(nèi)，與aSAH后繼發(fā)癲癇的發(fā)病密切相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)aSAH并發(fā)動脈瘤再出血可能會增加aSAH繼發(fā)癲癇的風(fēng)險。在韓國的一項對547例aSAH患者的回顧性研究中有14例患者發(fā)生了動脈瘤再出血，其中的8例再出血患者在首次動脈瘤破裂出血后12 h內(nèi)出現(xiàn)了癇性發(fā)作，單因素分析結(jié)果表明動脈瘤破裂再出血與aSAH患者繼發(fā)超早期癇性發(fā)作有關(guān)[6]。此外，趙立娟等[20]的研究發(fā)現(xiàn)動脈瘤破裂再出的aSAH患者出現(xiàn)遲發(fā)性癲癇的風(fēng)險也更高。尤其是大腦中動脈分叉處動脈瘤破裂容易導(dǎo)致鄰近顳葉腦組織出血和損傷，從而增加癲癇發(fā)生的風(fēng)險[21]。從以上研究我們可以看出，并發(fā)動脈瘤再出血是aSAH繼發(fā)癲癇的危險因素。這可能與動脈瘤再出血對局部腦組織造成的損傷和再出血造成的顱內(nèi)壓升高有關(guān)系。

4.3 神經(jīng)功能后遺癥

神經(jīng)功能后遺癥表現(xiàn)為偏癱、失語及視覺功能障礙等，通常出現(xiàn)在手術(shù)之前或在血管痙攣的影響下發(fā)展為遲發(fā)性缺血性損傷。持續(xù)存在的神經(jīng)功能后遺癥是aSAH患者繼發(fā)癲癇的重要預(yù)測因素。Keranen等[19]的一項研究數(shù)據(jù)顯示無神經(jīng)功能后遺癥的患者動脈瘤手術(shù)治療后發(fā)生癲癇的比例為7.3%，而有神經(jīng)功能后遺癥的患者動脈瘤手術(shù)治療后發(fā)生癲癇的比例為29.1%。ISAT的結(jié)果[8]表明由血管痙攣導(dǎo)致的遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能缺失的患者繼發(fā)癲癇的風(fēng)險更高（HR2.10,95%CI 1.49-2.94）。

5 手術(shù)方式

對aSAH進(jìn)行手術(shù)治療的手段主要有血管內(nèi)治療和外科夾閉2種，既往研究表明采用不同方法進(jìn)行手術(shù)治療后，繼發(fā)癲癇的發(fā)生率有差異[10,13,22]?？傮w而言，外科夾閉術(shù)后繼發(fā)癲癇的風(fēng)險高于血管內(nèi)治療，在十九世紀(jì)六七十年代采用外科夾閉動脈瘤后繼發(fā)癲癇的發(fā)生率甚至高達(dá)15%～27.5%[19,23,24]。隨著近年來醫(yī)療水平的提高，外科夾閉動脈瘤后繼發(fā)癲癇的發(fā)生率雖然有所下降，但仍然明顯高于血管內(nèi)治療患者的發(fā)生率。ISAT將2143例顱內(nèi)動脈瘤破裂的患者隨機為外科夾閉組和血管內(nèi)治療組，外科夾閉組1070例繼發(fā)癲癇146例（13.6%），血管內(nèi)治療組1073例繼發(fā)癲癇89例（8.3%），該研究的多因素分析結(jié)果還顯示，外科夾閉相對與血管內(nèi)治療的風(fēng)險比是1.64（95%CI 1.19-2.26），該試驗數(shù)據(jù)表明外科夾閉治療動脈瘤比血管內(nèi)治療術(shù)后繼發(fā)癲癇的危險性更高[8]。然而，手術(shù)方式可能并不是aSAH術(shù)后繼發(fā)癲癇的獨立危險因素。大腦中動脈分叉處動脈瘤破裂經(jīng)常導(dǎo)致鄰近顳葉腦內(nèi)出血，這類患者更容易繼發(fā)癲癇[4]，而恰巧這類患者的手術(shù)治療方式又主要是外科夾閉術(shù)，因此很多研究觀察到采用外科夾閉治療動脈瘤的患者更容易發(fā)生動脈瘤。

6 小結(jié)

綜上所述，繼發(fā)癲癇是aSAH患者預(yù)后不良的重要預(yù)測因子，aSAH患者繼發(fā)癲癇的風(fēng)險與患者體質(zhì)、疾病因素、伴隨疾病、并發(fā)癥、手術(shù)方式等因素相關(guān)。對于aSAH后是否應(yīng)使用藥物預(yù)防癲癇以及發(fā)生癲癇后藥物的使用期限尚無可靠的依據(jù)，我們還需謹(jǐn)慎權(quán)衡預(yù)防性抗癲癇藥物的獲益和不良風(fēng)險。另一方面，對aSAH患者繼發(fā)癲癇相關(guān)因素的研究多數(shù)為回顧性研究，較少有前瞻性研究。因此，我們依然需要更多前瞻性、多中心的研究來進(jìn)一步探索。