老年葡萄球菌血流感染診治進(jìn)展

血流感染(bloodstream infection,BSI)是導(dǎo)致全球老年病人死亡率上升的重要原因[1]。雖然醫(yī)學(xué)取得了很大的進(jìn)步,BSI仍然是日益增長(zhǎng)的公共衛(wèi)生問題。它在美國(guó)致死原因中排名第11,在2008年導(dǎo)致約3.6萬人死亡。近年來,BSI引起的病死率持續(xù)升高,北美及歐洲的一項(xiàng)包含兩百萬個(gè)病例的研究表明,BSI引起的總體短期病死率為13.0%～20.6%,嚴(yán)重威脅人們的生命。隨著年齡增長(zhǎng),BSI發(fā)生率不斷升高[2]。由于人口預(yù)期壽命的延長(zhǎng),在接下來的十年中,BSI負(fù)擔(dān)可能會(huì)進(jìn)一步增加[3]。日本一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明,在老年BSI的病人中,不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療占1/3,嚴(yán)重的BSI可增加老年人30 d死亡率,因此合理的經(jīng)驗(yàn)性用藥在BSI病人,尤其是老年BSI病人中尤為重要[4]。金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus,SA)BSI病人的死亡率為44.6%,其遠(yuǎn)期預(yù)后較差[5]。凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase negative staphylococcus,CoNS)是人類皮膚、前鼻孔和耳道的正常菌群。長(zhǎng)期以來被認(rèn)為是非致病的、較少引起嚴(yán)重感染的細(xì)菌。然而,隨著血管內(nèi)設(shè)備的使用,其逐漸成為醫(yī)院獲得性感染的主要致病菌[6-8]。本文將對(duì)葡萄球菌BSI的流行病學(xué)特征、危險(xiǎn)因素及治療三方面進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)特征

一項(xiàng)多個(gè)國(guó)家的長(zhǎng)達(dá)8年的研究表明,SA-BSI的總體發(fā)生率為26.1/10萬,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA)BSI的發(fā)病率逐年上升。BSI發(fā)病率在>60歲老年人中最高[9]。MRSA-BSI發(fā)病率亦隨年齡增長(zhǎng)而增加,尤其在≥65歲老年人中。在美國(guó)和英國(guó),≥65歲老年人的發(fā)病率分別占MRSA-BSI總體發(fā)病率的44%和69%,分別為<65歲發(fā)病率的5.7倍和11.3倍[10]。英國(guó)一項(xiàng)大型研究表明,BSI發(fā)生率為189/10萬,其中≥65歲老年人占53.8%,≥75歲老年人占35.7%。2008年,CoNS和SA感染發(fā)生率分別占總體BSI的16.9%和11.6%,共占總體BSI的近1/3[11]。

2 危險(xiǎn)因素

2.1 年齡 衰老與物理及生理變化有關(guān),可減弱對(duì)感染的屏障作用,皮膚變薄、咳嗽反射減弱、膀胱容量和排空受損,這些均可增加細(xì)菌定植風(fēng)險(xiǎn)[12]。在老年人中,營(yíng)養(yǎng)不良及共存疾病包括糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、心功能衰竭、腎功能不全,均可能增加BSI易感風(fēng)險(xiǎn)、妨礙有效的細(xì)菌清除,導(dǎo)致嚴(yán)重感染[13]。同時(shí),長(zhǎng)期臥床也是醫(yī)院獲得性BSI的主要危險(xiǎn)因素[14]。

先天性和獲得性免疫老化在BSI的發(fā)生中發(fā)揮重要作用,可影響免疫記憶及抗生素效果,重要的是,影響侵入性細(xì)菌感染時(shí)吞噬細(xì)胞的殺傷活性。老年病人機(jī)體免疫力下降,中性粒細(xì)胞吞噬細(xì)菌能力下降,導(dǎo)致病原菌侵入的概率增加[14-15]。

2.2 皮質(zhì)類固醇 皮質(zhì)類固醇的使用與遲發(fā)型SA-BSI患病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[16]。糖皮質(zhì)激素可掩蓋感染相關(guān)的局部和全身體征和癥狀,使BSI早期不宜被發(fā)現(xiàn),同時(shí)可引起宿主防御機(jī)制受損[17]。

2.3 侵襲性操作 靜脈導(dǎo)管是醫(yī)院獲得性BSI的主要危險(xiǎn)因素[14]。由于老年病人住院時(shí)間長(zhǎng),基礎(chǔ)狀態(tài)差,住院期間可能需要接受靜脈置管、機(jī)械通氣、導(dǎo)尿等侵襲性操作[18]。張黎等[19]的研究表明,年齡≥65歲、留置中心靜脈導(dǎo)管及有創(chuàng)機(jī)械通氣是葡萄球菌感染病人住院期間死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí),老年人出現(xiàn)呼吸道感染,會(huì)增加靜脈輸液及置管比例[15],增加BSI的可能。

2.4 宿主環(huán)境 一項(xiàng)回顧性研究表明,在>65歲老年人中,療養(yǎng)院住院是特殊抗生素耐藥菌株BSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。養(yǎng)老院或醫(yī)院住院的老年人更易患耐藥病原體BSI,尤其是MRSA-BSI和甲氧西林耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌(methicillin resistant coagulase negative staphylococcus, MRCoNS)BSI。每個(gè)獨(dú)立的環(huán)境都可能增加感染某些病原體的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)這些環(huán)境因素也可能對(duì)某些特定病原體產(chǎn)生累積效應(yīng)[21]。

2.5 其他危險(xiǎn)因素 實(shí)體腫瘤、既往抗生素應(yīng)用史、糖尿病及艾滋病(human immunodeficiency virus,HIV)感染均為老年人葡萄球菌BSI的危險(xiǎn)因素[22]。男性、肥胖、入院時(shí)低麥凱(McCabe)評(píng)分、入院時(shí)胃造口術(shù)、近期手術(shù)及小便失禁均為>65歲老年人醫(yī)院獲得性BSI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。

3 治療

抗生素耐藥現(xiàn)象在全世界的發(fā)生率逐漸升高。研究表明,老年人是醫(yī)院多藥耐藥病原體感染的主要人群,>65歲老年人入院時(shí)更易出現(xiàn)MRSA感染[24]。既往使用萬古霉素的病人更易出現(xiàn)萬古霉素中介金黃色葡萄球菌(vancomycin intermediate staphylococcus aureus,VISA)或萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(vancomycin resistant staphylococcus aureus,VRSA)感染,VRSA感染易出現(xiàn)在老年人中。然而,對(duì)萬古霉素敏感性降低的MRSA感染的治療選擇是有限的[25]。因此,合理使用抗生素,避免耐藥菌株的出現(xiàn)尤為重要。

β-內(nèi)酰胺類抗生素是治療甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(methicillin sensitive staphylococcus aureus, MSSA)BSI的主要選擇,而MRSA分離株對(duì)幾乎所有β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥,糖肽類藥物萬古霉素被推薦作為治療侵襲性MRSA感染最主要的藥物,但是萬古霉素不是治療MSSA-BSI最有效的藥物,不推薦萬古霉素用于MSSA-BSI。

美國(guó)的一項(xiàng)研究表明,62%的老年病人使用萬古霉素后第3天出現(xiàn)早期應(yīng)答,與較低的治療失敗率、感染相關(guān)死亡率有關(guān),但與持續(xù)的BSI無關(guān)。在缺乏早期應(yīng)答的病人中,與改變抗菌治療方案相比,持續(xù)使用萬古霉素可引起死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。多因素分析顯示,缺乏第3天早期應(yīng)答為治療失敗的較強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子[26]。

隨著年齡增長(zhǎng),腎臟清除能力下降,藥物半衰期延長(zhǎng),藥時(shí)曲線下面積(AUC)增大[27]。在使用腎毒性藥物的嚴(yán)重感染病人中,這些改變可能被放大。Guay等[28]的研究表明,≥60歲革蘭陽性菌感染的老年人萬古霉素分布容積增大,半衰期延長(zhǎng),腎臟清除能力下降。因此,與<60歲成年人相比,腎功能正常(血肌酐≤1.5 mg/dL)的老年人每天需使用更小劑量的萬古霉素以維持目標(biāo)峰谷濃度[29]。

萬古霉素可引起腎毒性、耳毒性及紅人綜合征。研究表明,萬古霉素谷濃度(Cmin)15～20 mg/L增加了其腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),Cmin≥15mg/L是腎毒性事件增多的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但萬古霉素在老年人中的影響還有待研究[30]。

老年人為避免急性腎損傷的出現(xiàn),需避免腎毒性藥物的使用、多重用藥和藥物相互作用的發(fā)生,同時(shí)根據(jù)腎功能調(diào)整用藥劑量。用藥前需考慮合并癥、腎功能、感染的嚴(yán)重程度、年齡、體質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀況。

因?yàn)槔夏耆说募∪赓|(zhì)量降低,肌酐清除率下降,血清肌酐濃度保持相對(duì)穩(wěn)定,因此腎功能常被過高估計(jì)。而萬古霉素和氨基糖苷類抗生素主要經(jīng)腎臟清除,過高估計(jì)腎功能可能引起藥物谷濃度升高,導(dǎo)致腎毒性產(chǎn)生。血清胱抑素C是一個(gè)可選擇的內(nèi)源性評(píng)價(jià)腎功能的指標(biāo),是評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過率理想的標(biāo)志物,可用來評(píng)價(jià)萬古霉素恰當(dāng)?shù)慕o藥劑量[30]。

在間斷使用萬古霉素的老年人中,萬古霉素Cmin≥15 mg/L與AUC24≥400(mg·h)/L有關(guān),研究表明Cmin≥10.8 mg/L時(shí),AUC24即可達(dá)到400(mg·h)/L,在降低腎毒性方面,該濃度更加安全[31]。

在治療復(fù)雜及非復(fù)雜的的SA-BSI中,達(dá)托霉素較萬古霉素聯(lián)合小劑量慶大霉素的治療成功率高,但在≥75歲老年人中,兩者成功率均較低[32]。

在≥65歲老年人中,使用利福平聯(lián)合糖肽類抗生素治療MRSA-BSI,可迅速引起利福平耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn),導(dǎo)致死亡率升高[33]。同時(shí),在老年人中,利福平的使用可引起肝毒性,引起肝功能異常。因此老年人使用利福平時(shí)需密切監(jiān)測(cè)利福平敏感性及肝功能[34]。

考慮到奧利萬星劑量標(biāo)準(zhǔn)化的最大濃度在老年人中未升高,中央室容積與年齡之間無相關(guān)性,體質(zhì)量>110 kg病人需調(diào)整奧利萬星給藥劑量,而在老年人中無需調(diào)整[35]。

≥65歲老年人患有持續(xù)性MRSA-BSI時(shí),使用替考拉寧與萬古霉素同樣有效。根據(jù)基礎(chǔ)疾病分層后,其臨床結(jié)果相似。交替使用2種藥物的效果不如單一用藥,但兩者間生存率無差異,且替考拉寧腎毒性較小[36]。

目前,葡萄球菌BSI的治療逐漸成為人們關(guān)注的重點(diǎn),而老年人因其年齡特點(diǎn)及基礎(chǔ)疾病情況,更需要謹(jǐn)慎用藥、及時(shí)評(píng)估藥效。隨著葡萄球菌BSI發(fā)生率的不斷升高,合理選用抗生素、及時(shí)檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)成為治療成功的關(guān)鍵。目前在老年人中有關(guān)葡萄球菌BSI治療的研究較少,尤其新型抗生素問世后還需在老年人中進(jìn)一步研究,明確其療效,為臨床合理用藥提供參考,有助于改善預(yù)后,減少BSI的病死率。