面向21世紀(jì)的睡眠中藥藥物研發(fā)

劉艷驕

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心理科，南區(qū)睡眠中心，北京市中醫(yī)睡眠診療中心,北京,100053)

《中醫(yī)睡眠醫(yī)學(xué)》第一版首次將睡眠中藥進行初步分類，將睡眠中藥分為促睡眠藥、促覺醒藥、消夢藥、息鼾藥、強志藥、止夜啼夜驚藥、止遺尿止遺精藥、安魂鎮(zhèn)魄藥[1]，使人們對睡眠的藥物有了更深一步的認(rèn)識。今天，隨著睡眠中草藥學(xué)的發(fā)展，睡眠中藥的分類將更加系統(tǒng)、完善，必將為睡眠醫(yī)學(xué)的發(fā)展奠定藥學(xué)基礎(chǔ)。

任何新事物的發(fā)現(xiàn)都是有偶然的過程，人們對促眠藥物的發(fā)現(xiàn)也是如此。人們在觀察動物行為時發(fā)現(xiàn)某些動物吃了某種植物會引發(fā)睡眠，有些藥物會產(chǎn)生興奮，人們把這些現(xiàn)象記述下來，通過臨床實踐應(yīng)用于失眠的患者。就如有神農(nóng)嘗百草，才會有《神農(nóng)本草經(jīng)》。中醫(yī)許多藥物的療效是從人體實驗得來的，這一點與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有著明顯的不同。其實，首先提出中藥消夢作用的書籍并不是醫(yī)書，而首次將中藥消夢作用記錄到醫(yī)書中的是《神農(nóng)本草經(jīng)》，在書中詳細(xì)闡述治療失眠藥物的是梁·陶弘景的《名醫(yī)別錄》。此后，在歷代的本草書中治療失眠的藥物才陸續(xù)提及。中藥的配伍，最早有伊尹制湯劑，才有后世復(fù)方的出現(xiàn)，由自然的配伍，再到中醫(yī)理論指導(dǎo)下的靈活配伍，臨床配伍的實踐，中藥配伍的發(fā)展不斷豐富著中醫(yī)治療方劑。

當(dāng)然，中國古人并沒有刻意追求人體實驗，而是在醫(yī)療實踐中不自覺地進行，從實踐中積累關(guān)于中藥配伍以后產(chǎn)生的各種結(jié)果，并把這些結(jié)果記錄下來，不斷地提煉并加以傳承，在傳承過程中因人不同就會出現(xiàn)不同的結(jié)果[2]。如，葉天士《景岳全書發(fā)揮》中對失眠的見解與張景岳《景岳全書》的有些觀點是不同的，當(dāng)然用藥也不同。

藥物促眠作用的發(fā)現(xiàn)，除了不同時代醫(yī)者之間的傳承外，還有賴于技術(shù)的進步。如，最初的酸棗仁可能是從用酸棗開始的，以后在臨床實踐過程中發(fā)現(xiàn)酸棗仁的效果比酸棗肉要好，逐漸又發(fā)現(xiàn)炒熟以后作用才會發(fā)揮到最佳。但為什么炒熟就能發(fā)揮作用呢？古人沒有解釋。我們可以從種子的休眠特點上找到答案，保持種子中休眠物質(zhì)而減少覺醒物質(zhì)的方法，就是用炒法，所以現(xiàn)代中醫(yī)應(yīng)用酸棗仁助眠時多用炒棗仁。而現(xiàn)代人通過PSG檢測技術(shù)發(fā)現(xiàn)：酸棗仁對于睡眠的影響主要是延長睡眠時間，而對促進睡眠影響不大，這在許多中藥藥理學(xué)的著作中已經(jīng)有所論述。同時人們也發(fā)現(xiàn)在酸棗仁湯加入適量的茯苓，可以使酸棗仁更好地發(fā)揮作用。原因在于茯苓可以減輕因大量服用酸棗仁后引起的浮腫現(xiàn)象，可見古人的配伍應(yīng)用是很有道理的。

1 睡眠醫(yī)學(xué)發(fā)展伴隨睡眠藥物新理念的改變

近現(xiàn)代神經(jīng)藥理學(xué)的發(fā)展模式及方法，為中醫(yī)睡眠藥物的研發(fā)，提供了新的思路，特別是睡眠藥物動物模型的研制，為進一步驗證中藥睡眠藥物的療效提供了新的機遇與挑戰(zhàn)。

1.1 民間方藥收集、整理研究 通過整理古今文獻，整理各個省市自治區(qū)所產(chǎn)中藥的作用分析，發(fā)現(xiàn)新的促進睡眠和維持覺醒的方藥，這在清代已有先列，如趙學(xué)敏《串雅》中從民間搜集治療老年失眠的處方是六味地黃丸加味。

1.2 古代醫(yī)學(xué)文獻輯述 從古代醫(yī)學(xué)文獻輯述出，睡眠-覺醒有作用的藥物和方劑按照現(xiàn)代臨床研究的要求，進行臨床再驗證。這方面的工作，已經(jīng)有人做部分研究，但還是不夠，畢竟人們對睡眠的認(rèn)識還不夠深刻，需要反復(fù)地進行學(xué)習(xí)。

1.3 現(xiàn)代中醫(yī)專家臨床常用處方的再驗證研究 很多名家都創(chuàng)造了自己治療睡眠障礙的經(jīng)典處方，可以依照中醫(yī)傳承的方法進行統(tǒng)計分析。然后，通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，找出最佳組合，進而研發(fā)新的藥物。

2 傳統(tǒng)經(jīng)典處方與新藥研究

2.1 傳統(tǒng)的中醫(yī)治療睡眠障礙處方，將得到進一步重視 系統(tǒng)研究睡眠中藥的文獻，特別是本書中的一些研究成果，會得到很多的中藥藥理學(xué)家重視。國家已經(jīng)公布了關(guān)于經(jīng)典處方基礎(chǔ)與臨床路徑的相關(guān)內(nèi)容。

2.2 傳統(tǒng)的睡眠中藥 包括植物藥、動物藥、礦物藥，而礦物藥常是中醫(yī)臨床處方中的必備藥物，如龍骨、牡蠣、紫貝齒、石決明等，我們在臨床實踐中將礦物藥物研粉與含有淀粉類的中藥一起使用，這樣就提高了臨床療效。這一靈感來自化學(xué)藥用環(huán)糊精包裹而產(chǎn)生的效果。

2.3 傳統(tǒng)中醫(yī)方劑 其中睡眠-覺醒有作用的藥物組合對藥(藥對)對睡眠與覺醒的研究，將是研究的一種側(cè)重點。2種中藥單獨使用并不對睡眠產(chǎn)生作用，而配合以后則對睡眠產(chǎn)生影響。以交泰丸為例，黃連對睡眠沒有直接作用，肉桂對神經(jīng)系統(tǒng)有一定的興奮作用，黃連與肉桂按照6∶1比例使用則對睡眠有良好的作用。

2.4 以治療為目的的睡眠神經(jīng)藥理學(xué)研究 此類研究將進一步分析睡眠中藥對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用。藥物治療的目的就是調(diào)整神經(jīng)功能的異常，抑制神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮，或激活活動能力低下的神經(jīng)。對于藥物化學(xué)家來說，最簡單的方法是調(diào)節(jié)酶(一直酶的生合成和生降解)、受體(用合成的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)類似物激活或者阻斷受體)和轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(用結(jié)構(gòu)相似物質(zhì)抑制神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取)的水平。由于這些系統(tǒng)被進行過充分研究，而且大多數(shù)初步實驗是在體外進行的。因此，可以對大量化合物進行評價，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥開發(fā)也就相對比較容易。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研究的難點在于藥代動力學(xué)方面，也就是說一個理想的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物要達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，必須通過血腦屏障(Blood-brain Barrier，BBB)。另一方面，還要防止藥物過早地被代謝降解，而且藥物還應(yīng)該是不易被分布末梢作用的部位[3]。而中藥與西藥有著明顯的不同，中藥對睡眠的作用是調(diào)節(jié)睡眠，促進睡眠節(jié)律的恢復(fù)。那么，中藥中的何種成分，又通過何種途徑進入大腦，尚不明確。中藥究竟如何起效，還有很多問題有待解決。

2.5 量-效關(guān)系研究 量-效關(guān)系研究將藥物應(yīng)用于整體動物或人體時，藥物劑量與效應(yīng)強度之間并不一定是單一的關(guān)系，劑量-效應(yīng)曲線可以是直線形的，也可以是向上或向下凹的曲線，或者S形的曲線。另外，同一群體使用相同劑量的同一藥物，不同個體之間的反應(yīng)強度也不同，即在所有動物或患者中，產(chǎn)生的藥效絕對不會完全一致的，或者說，要使所有個體都產(chǎn)生指定強度的藥效，需要有一個劑量范圍。同一組個體應(yīng)用相同劑量的藥物，可以產(chǎn)生不同強度的效果。這樣就可以確定藥物在每一個體產(chǎn)生一定藥效所需要的劑量，即產(chǎn)生一定強度藥效的個體有效劑量(例如給動物注射一種催眠藥，出現(xiàn)或不出現(xiàn)睡眠)，產(chǎn)生一定藥效的個體百分比對log(劑量)(mg/kg)作用，得到S形的量效曲線能引起50%個體出現(xiàn)一定強度的藥效被稱為半數(shù)有效量[3]。中藥的臨床療效有量-效關(guān)系，處方的主要藥物隨著劑量的增大，而顯示出良好的效果。只要處方配伍合理，君臣佐使符合《黃帝內(nèi)經(jīng)》的要求，就會隨著劑量的增加而顯示明顯的效果。但有效成分往往是某個主要成分比較強的中藥。

2.6 替代藥物的研究 筆者從1994年開始探討安眠藥物的替代治療，逐步形成了抗組胺類藥物替代、維生素C和維生素B6替代、使用戒毒方藥的替代、針刺替代和他人使用的心理替代治療相結(jié)合，替代治療取得了良好療效。而中藥抗過敏藥物，大多數(shù)是清熱祛濕藥物，說明清熱祛濕類中藥中含有可以助眠的物質(zhì)。

3 未來睡眠中藥發(fā)展展望

21世紀(jì)后的睡眠中藥學(xué)，在借鑒現(xiàn)代神經(jīng)藥理學(xué)研究成果的基礎(chǔ)，將會有更多的人從中藥中尋找可以促進睡眠和維持覺醒的藥物。

3.1 依靠互聯(lián)網(wǎng)+大數(shù)據(jù)的睡眠藥物研究 我們研究目前已經(jīng)有了初步的結(jié)果，今后傳統(tǒng)用藥與現(xiàn)代研究可相互參考。在劉保延研究員多項自然科學(xué)基金的支持下，通過基于真實世界研究的系統(tǒng)總結(jié)名老中醫(yī)治療失眠癥的經(jīng)驗，結(jié)合劉艷驕所承擔(dān)國家973課題分課題中關(guān)于醫(yī)案方面的思維研究，站在睡眠醫(yī)學(xué)的角度，對中醫(yī)治療障礙的藥物進行了重新梳理，總結(jié)出了促覺醒中藥和促進睡眠的中藥，以及在某些經(jīng)典醫(yī)案中對情緒的調(diào)節(jié)作用，創(chuàng)造性運用香花類藥物診治抑郁癥所伴隨的失眠，從而提高了臨床療效[4]。

3.2 個體化與智能化的治療 我們在尊重個體化治療的基礎(chǔ)上，充分運用智能化手段，開展了CPC的臨床初步研究，并與PSG的檢查結(jié)果進行對照，發(fā)現(xiàn)了各自的不足，也為進一步運用CPC技術(shù)創(chuàng)造了條件。如何更加體現(xiàn)個體化，除了對基因特征的研究外，還需要從藥物靶入手，找到藥物效應(yīng)產(chǎn)生的機制，并將積累的數(shù)據(jù)，進行智能化分析，找出睡眠中藥的新的復(fù)方，進而再經(jīng)過臨床反復(fù)驗證，以便得以推廣。

3.3 名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承基礎(chǔ)上的計算機輔助篩選藥物研究 以現(xiàn)有的水平研發(fā)名中醫(yī)的經(jīng)驗，可以更好地減少研究的彎路。而藥物效果的測定與表示，則是隨著技術(shù)的發(fā)展而改變，計算機輔助篩選和設(shè)計睡眠藥物就成為一種可能。

3.4 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué) 中國已經(jīng)建成中藥化學(xué)成分的數(shù)據(jù)庫，睡眠中藥臨床網(wǎng)絡(luò)監(jiān)測與分析研究已經(jīng)具備初步的基礎(chǔ)。關(guān)鍵問題是從受體考慮，還是從配體考慮。睡眠藥物大多數(shù)是配體，就是與受體結(jié)合的外源性睡眠物質(zhì)。

3.5 定性與定量關(guān)系的藥物構(gòu)效研究 睡眠中藥中的主要藥物的劑量大小直接影響臨床效果，也與人的體質(zhì)特點有關(guān)。所以，要根據(jù)人的體質(zhì)特征，研究適合不同人群體質(zhì)的基本使用量，這樣才能使定性與定量研究更加完美。

3.6 中藥種質(zhì)資源數(shù)據(jù)庫 該數(shù)據(jù)庫正在建設(shè)中，是否將睡眠中藥進行單列是藥物學(xué)家的事情，但保留不同地區(qū)的同一種藥物，如酸棗仁的品種繁多，研究那一個品種酸棗仁所含促進睡眠的物質(zhì)更多，則是未來需要解決的問題。

3.7 基于神經(jīng)藥理學(xué)研究的睡眠中藥研究 人們已經(jīng)清楚地知道礦物藥主要是礦物質(zhì)(如鈣、鎂、磷、鈉、鐵等微量元素)，如何把睡眠中藥中的這些物質(zhì)，通過與動物藥中的性激素(鹿茸、蜂王漿)，維生素A和維生素E(深海魚油)等物質(zhì)的有機結(jié)合，發(fā)現(xiàn)并合成更為簡單的類似物，再與植物中的特定物質(zhì)的有機結(jié)合，形成新的不良反應(yīng)較小的睡眠藥物。

3.8 中藥化合物數(shù)據(jù)庫中的篩選 運用計算機數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，通過對以往睡眠中藥的篩選，也許能夠發(fā)現(xiàn)某些先導(dǎo)化合物，以最快的方法尋找中藥中的睡眠物質(zhì)，更好地解決人類健康問題。這些方法似乎不符合中醫(yī)的常規(guī)，但也許對人類睡眠的研究更有用。有人已經(jīng)提出了化學(xué)信息學(xué)在藥物研發(fā)中的作用，并提出了藥物發(fā)現(xiàn)的過程：1)靶標(biāo)識別；2)靶標(biāo)驗證；3)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物(包括設(shè)計和合成化合物庫，還有化合物庫的檢索)；4)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化(適當(dāng)?shù)乃幋鷦恿W(xué)性質(zhì))；5)臨床前研究；6)臨床研究；7)FDA批準(zhǔn)[3]。

3.9 針對特定病因或睡眠物質(zhì)缺乏所研制的睡眠藥物 臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，很多個失眠患者存在5-HT降低的情況，可以針對這種情況選擇那些含有5-HT的藥物，通過胃腸的吸收、增效，進而更好地對抗失眠。

3.10 基于臨床經(jīng)驗與中藥藥理學(xué)研究成果的睡眠藥物發(fā)現(xiàn) 從20世紀(jì)初期到現(xiàn)在，中藥藥理學(xué)的研究方向就是從傳統(tǒng)中藥中發(fā)現(xiàn)某個有效成分的藥物研究而來，其結(jié)果就是某種有效成分清楚，臨床有效，逐漸成為化學(xué)藥物的一部分。但隨之而來的，就是中藥中的提取物在臨床應(yīng)用中也出現(xiàn)很多的藥物不良反應(yīng)，使中藥成為被攻擊的對象。這種研究方法，完全背離了中醫(yī)的本意，而最終睡眠中成藥的發(fā)現(xiàn)，仍然是基于臨床真實世界研究方法，探尋無或少不良反應(yīng)的中藥復(fù)方。

雖然我們不是研究藥物的，但是我們所提出的觀點，只要是合理的，符合中藥發(fā)展規(guī)律的，終會被后人采用。與此同時，保護好我國中藥種質(zhì)基因也是非常重要的。步入創(chuàng)新時代，睡眠中藥藥理研究進入了一個嶄新的時期，有條件的藥理實驗室，尤其是國家科技部在中藥現(xiàn)代化項目中啟動了規(guī)范化中藥藥理實驗室，應(yīng)當(dāng)承擔(dān)起睡眠藥物研發(fā)的重任。通過建立新的睡眠藥物研究方法、新的模型，保證數(shù)據(jù)客觀準(zhǔn)確，提高中藥研究的整體水平?，F(xiàn)代化的睡眠與覺醒中藥藥理研究表現(xiàn)為多學(xué)科的配合，通過大數(shù)據(jù)與互聯(lián)網(wǎng)結(jié)合，在整體、器官、細(xì)胞和分子水平及系統(tǒng)調(diào)控等方面，進行睡眠中藥藥理研究，加之大量的臨床實踐經(jīng)驗的積累，以及真實世界的研究方法，將不斷研發(fā)睡眠新中成藥，滿足中醫(yī)治療睡眠障礙的臨床需要。