抗結(jié)核藥物所致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素、保肝藥選擇及睡眠質(zhì)量狀況

陸人杰

(武漢大學(xué)藥學(xué)院，武漢，430000)

異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和對(duì)氨基水楊酸等導(dǎo)致的肝損傷發(fā)生率相對(duì)較高，而喹諾酮類藥物、乙胺丁醇等所致的肝損傷發(fā)生率相對(duì)較低，目前關(guān)于氨基糖苷類藥物、卷曲霉素、利奈唑胺等抗結(jié)核藥導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道較少。多種抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致肝損傷的程度可能遠(yuǎn)超過多種抗結(jié)核藥物肝毒性的簡單相加。異煙肼和利福平聯(lián)合使用時(shí)，利福平是CYP2E1誘導(dǎo)劑，而CYP2E1是異煙肼主要代謝酶[1]。從而，聯(lián)合治療導(dǎo)致肝臟中有毒的乙酰肼和肼代謝物增加，原本單用異煙肼或利福平未必表現(xiàn)出肝損傷的患者在聯(lián)合2藥使用時(shí)則可能會(huì)出現(xiàn)肝損傷。

1 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素

年齡較高、女性患者、長期飲酒、合并乙肝或丙肝以及營養(yǎng)不良等現(xiàn)實(shí)因素都會(huì)不同程度地增加肝損傷的可能性。肺結(jié)核患者隨著年齡增長肝損傷發(fā)生率也會(huì)隨之提升[1]，患者年齡越大，其肝細(xì)胞微粒體酶代謝藥物的能力也越低。對(duì)于肝腎雙通道排泄的藥物，高齡患者腎臟對(duì)這些藥物排泄較差，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積循環(huán)，在加重腎臟負(fù)擔(dān)的同時(shí)也對(duì)肝臟造成損傷?；颊呤褂每菇Y(jié)核藥引起的肝損傷與既往有飲酒史存在一定的相關(guān)性。國內(nèi)外學(xué)者在研究抗結(jié)核所藥物致肝損傷時(shí)均發(fā)現(xiàn)女性患者發(fā)生肝損傷風(fēng)險(xiǎn)要比男性高。諸多研究將白蛋白含量作為營養(yǎng)不良的重要指標(biāo)，當(dāng)體內(nèi)白蛋白含量減少時(shí)，與之結(jié)合的藥物則減少，從而導(dǎo)致使血漿游離藥物增加，高濃度藥物血流經(jīng)過肝臟時(shí)可能造成肝臟解毒負(fù)荷增加[2]。原本患有乙肝或丙肝病毒感染的肝細(xì)胞就有損傷，肝細(xì)胞的解毒功能較正常人要低，加之抗結(jié)核藥物對(duì)肝細(xì)胞的再增負(fù)荷，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷加重。乙醇經(jīng)肝臟分解代謝，長期飲酒也會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，從而導(dǎo)致患者對(duì)抗結(jié)核藥的代謝能力下降。此外，即便是正常健康人熬夜或者睡眠質(zhì)量較差時(shí)，其肝功能指標(biāo)也會(huì)出現(xiàn)反常，因此，睡眠質(zhì)量的優(yōu)劣會(huì)影響肝臟正常代謝功能。類似于miR-122這些生物標(biāo)志物可能對(duì)肝細(xì)胞細(xì)胞死亡具有高度特異性，它們對(duì)細(xì)胞損傷的敏感性甚至比ALT和AST要高[4]。然而，這些指標(biāo)在臨床上應(yīng)用是有限的，因?yàn)楂@得檢測(cè)結(jié)果的時(shí)間通常較長而對(duì)患者治療無益。

2 保肝藥分類及合理使用

正確選擇、合理使用保肝藥對(duì)抗結(jié)核藥物所致的肝損傷具有積極的預(yù)防和保護(hù)作用。臨床使用的保肝藥種類繁多，根據(jù)保肝藥的藥理作用，將其分為7類：抗炎保肝類、解毒保肝類、利膽保肝類、降酶保肝類、促肝細(xì)胞再生類、改善微循環(huán)類、激素類[4]。其中，抗炎保肝類以甘草酸制劑為代表，在臨床上表現(xiàn)出一定的激素樣抗炎作用。解毒保肝類藥物是通過為肝細(xì)胞補(bǔ)充巰基或葡萄糖醛酸，將藥物轉(zhuǎn)為無毒性物質(zhì)，例如谷胱甘肽。解毒類保肝能避免肝細(xì)胞與藥物超負(fù)荷接觸，與抗炎保肝類合用時(shí)能在控制炎性反應(yīng)方面起到前后協(xié)同效應(yīng)。利膽保肝類通過加速膽汁排泄減少膽汁瘀積，就膽汁瘀積型肝損傷患者而言，應(yīng)考慮使用利膽保肝類藥物，例如熊去氧膽酸。促肝細(xì)胞再生類是加速肝細(xì)胞修復(fù)再生，確保有足夠的肝細(xì)胞滿足供需平衡。就肝細(xì)胞型肝損傷患者，在給予抗炎基礎(chǔ)上，可以同時(shí)給予促肝細(xì)胞再生類保肝藥，例如促肝細(xì)胞生長素。促進(jìn)能量代謝類藥物是補(bǔ)充肝細(xì)胞代謝所需營養(yǎng)，例如門冬氨酸鉀鎂。改善微循環(huán)類是緩解肝臟微循環(huán)缺血癥狀，確保肝細(xì)胞再生和肝藥酶活性所需的營養(yǎng)所需能得到及時(shí)供應(yīng)，例如前列腺素E1。激素對(duì)肝功能損傷的改善作用是通過發(fā)揮抗炎、免疫抑制、利膽等綜合效應(yīng)，在使用激素時(shí)，應(yīng)綜合考慮到激素可能會(huì)帶來的免疫抑制、胃黏膜損傷等不良反應(yīng)。降酶保肝類是降低轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)，例如有聯(lián)苯雙酯。保肝藥應(yīng)在多次復(fù)查肝功能正常的情況下逐步遞減，以免肝損傷在此發(fā)生。

3 睡眠質(zhì)量狀況

如前所述，睡眠質(zhì)量影響肝功能，事實(shí)上，患者出現(xiàn)肝病也會(huì)由于各種因素而表現(xiàn)睡眠障礙，抗結(jié)核藥物所致肝損傷的患者也不例外。本文就因抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者的睡眠質(zhì)量狀況進(jìn)行分析。本研究選取抗結(jié)核藥物所致肝損傷住院且有睡眠障礙的患者28例，其中男12例，女16例，從心理因素、環(huán)境因素及生理因素調(diào)查分析。心理因素分為焦慮、悲觀；環(huán)境因素包括腹脹、惡心、腹瀉等消化道癥狀以及瘙癢、皮疹等全身癥狀，生理因素包括呼叫鈴、關(guān)門聲等噪聲和病床不舒適。結(jié)果顯示，患者睡眠障礙與心理因素、環(huán)境因素及生理因素均有關(guān)系，其中，肝損傷導(dǎo)致的臨床癥狀，尤其腹脹、惡心、腹瀉是影響睡眠的最主要因素。見表1。

相比于需要長期治療的乙肝、丙肝等慢性肝病，抗結(jié)核藥物所致的肝損傷在睡眠質(zhì)量上可能略好，但患者需要同時(shí)面對(duì)結(jié)核和肝損傷2個(gè)疾病的治療，心理上也難免會(huì)出現(xiàn)焦慮、恐懼等情緒，尤其是在疾病較重的患者。肝病患者內(nèi)分泌的失調(diào)，加上陌生的住院環(huán)境和焦慮、抑郁等心理狀況以及對(duì)疾病恐懼，使得患者可能出現(xiàn)噩夢(mèng)驚醒、淺度睡眠或早醒。一些肝損傷患者本身就有乏力癥狀，臥床休息時(shí)間較長，一旦生物作息不規(guī)律勢(shì)必導(dǎo)致晚上失眠。腹脹、惡心等消化道癥狀以及瘙癢、皮疹等全身癥狀還會(huì)導(dǎo)致部分患者入睡困難、熟睡時(shí)間短等現(xiàn)象。與其他慢性肝病一樣，臨床上也應(yīng)關(guān)心抗結(jié)核藥物所致的肝損傷患者睡眠質(zhì)量。在站立位時(shí)，流經(jīng)肝臟的血液量比在床平躺臥位時(shí)候要少，從而導(dǎo)致肝臟營養(yǎng)供給減少，有毒代謝物質(zhì)在肝內(nèi)積蓄。不僅如此，在床平躺臥位休息可以幫助肝臟細(xì)胞的修復(fù)再生，還能減少乳酸生成。對(duì)于抗結(jié)核治療患者以及抗結(jié)核藥物所致肝損傷的患者，都應(yīng)建議確保充足的臥床休息，規(guī)律的作息時(shí)間。對(duì)于因抗結(jié)核藥物所致肝損傷而住院治療的患者，應(yīng)鼓勵(lì)安心治療、放松心情，加強(qiáng)溝通增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病信心，幫助患者從疾病救治的焦慮、恐懼情緒狀態(tài)恢復(fù)。減少病房中無關(guān)的嘈雜聲音，營造溫馨、舒適、安靜的病房環(huán)境，指導(dǎo)患者正確有效的作息時(shí)間，使患者避免出現(xiàn)因失眠而焦慮、煩躁。

表1 抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者睡眠質(zhì)量(例，%)

4 結(jié)論

抗結(jié)核藥物所致肝損傷受到年齡、性別、飲酒史、基礎(chǔ)肝病等因素影響，肝損傷時(shí)給予保肝藥應(yīng)正確選擇、合理使用?？紤]到一些肝損傷患者受心理、環(huán)境及生理因素影響而會(huì)出現(xiàn)睡眠障礙，臨床上在給予保肝治療的同時(shí)也應(yīng)關(guān)心患者睡眠質(zhì)量。