電休克治療抑郁癥的腦源性神經(jīng)生長因子相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展

李睿博，楊靖，石元洪

重癥抑郁（major depressive disorder，MDD，亦可譯為“抑郁癥”）患病率高，社會(huì)功能受損嚴(yán)重，治療困難；電休克治療（electroconvulsive therapy，ECT）能有效改善其癥狀，尤其是對(duì)那些難治、自殺風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，其緩解率可高達(dá)50%～80%[1,2]。緣于技術(shù)的進(jìn)步，更安全的無抽搐電休克治療（modified electroconvulsive therapy，MECT）目前基本取代ECT（本文統(tǒng)一稱作ECT）。盡管ECT療效顯著，但其確切的作用機(jī)制目前仍然不明。近年來較多的研究，無論是MDD患者的在體MRI還是動(dòng)物研究，均表明ECT后海馬等大腦結(jié)構(gòu)的體積會(huì)增加并出現(xiàn)明顯的神經(jīng)增生[3,4]；有人推測腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）在該病理過程中發(fā)揮重要作用；而近年來較多的研究證實(shí)ECT后MDD患者BDNF水平上升[5-7]。雖然近年有少數(shù)文獻(xiàn)綜述或Meta分析ECT治療MDD后BDNF水平的變化，但鮮有關(guān)注前體BDNF（proBDNF）的作用；本文將綜合分析最新研究成果，闡述ECT治療MDD患者BDNF相關(guān)機(jī)制方面的研究進(jìn)展。

1 ECT治療MDD的可能機(jī)制

1.1 ECT治療MDD的機(jī)制假說

ECT自上世紀(jì)30年代開始便在全世界廣泛應(yīng)用，盡管療效顯著，然而至今仍不能明確其作用機(jī)制。根據(jù)目前的資料，可能的假說主要有以下幾種：①癇性發(fā)作理論：很多研究表明，ECT治療MDD必須要有癇性發(fā)作，而且發(fā)作的強(qiáng)度越大，療效越明顯[8,9]。有人采用PET觀察ECT的癇性發(fā)作治療作用，發(fā)現(xiàn)ECT會(huì)激活“皮質(zhì)-丘腦-皮質(zhì)”環(huán)路。②神經(jīng)內(nèi)分泌理論：MDD多存在神經(jīng)內(nèi)分泌異常，如皮質(zhì)醇、催乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素、神經(jīng)肽Y[10,11]等，ECT會(huì)使其水平明顯增加。該理論被部分學(xué)者堅(jiān)持和研究數(shù)十年，但近來被越來越多的學(xué)者所質(zhì)疑。首先，并非所有的MDD患者均存在神經(jīng)內(nèi)分泌異常；其次，ECT所致的神經(jīng)內(nèi)分泌異常到底是繼發(fā)性改變還是治療作用難以定論。③癇性發(fā)作和神經(jīng)增生理論：該理論認(rèn)為ECT誘導(dǎo)的癇性發(fā)作有神經(jīng)營養(yǎng)作用，致使腦特定結(jié)構(gòu)如海馬等出現(xiàn)明顯的神經(jīng)增生。MRI發(fā)現(xiàn)MDD患者海馬等結(jié)構(gòu)出現(xiàn)不同程度萎縮，而ECT后這些結(jié)構(gòu)會(huì)出現(xiàn)一定程度的增長[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明ECT后海馬等結(jié)構(gòu)出現(xiàn)明顯的神經(jīng)增生，體現(xiàn)在有新生的神經(jīng)細(xì)胞和形成新的突觸[12,13]。導(dǎo)致這些改變是復(fù)雜的分子層面的作用，涉及較多的神經(jīng)活性物質(zhì)，其中積累證據(jù)最多的是BDNF。BDNF廣泛存在于大腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，是新生神經(jīng)元和突觸發(fā)生的重要蛋白分子[10]。研究表明ECT使海馬等邊緣結(jié)構(gòu)的BDNF的增加超過其他腦區(qū)域[14]。

1.2 BDNF

BDNF及其通路是目前ECT治療MDD機(jī)制中研究最廣泛、證據(jù)積累最多者之一。BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的一員，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、營養(yǎng)因子 3（neurotrophin-3，NT3）和營養(yǎng)因子4（neurotrophin-4，NT4）等，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）發(fā)育、成熟中發(fā)揮重要作用，如神經(jīng)元的分化和成熟、突觸的形成和突觸的可塑性等。人類BDNF在大腦很多區(qū)域均有豐富的表達(dá)，尤其在海馬和大腦皮質(zhì)，而這些區(qū)域與情緒調(diào)節(jié)有關(guān)。BDNF基因位于染色體11p13，內(nèi)含子有超過100多個(gè)單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)。BDNF基因有9個(gè)啟動(dòng)子，分別表達(dá)不同的BDNF轉(zhuǎn)錄子，但最終編碼成相同的pre-pro-BDNF蛋白。這些不同的BDNF轉(zhuǎn)錄子存在于不同的腦區(qū)或特定的結(jié)構(gòu)。BDNF mRNA的轉(zhuǎn)錄通過Ca2+由谷氨酸受體（N-Methyl-D-aspartate，NMDA）和電壓門控Ca2+通道調(diào)控[15]。Pre-pro-BDNF蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中作為前體蛋白被首先合成，除去信號(hào)肽后轉(zhuǎn)變?yōu)閜roBDNF（30 kDa）；后進(jìn)一步分裂為成熟的BNDF（mBDNF，14 kDa）[16]。體外培養(yǎng)海馬神經(jīng)元的研究表明，大多數(shù)的BDNF以proBDNF形式存在，而且是在細(xì)胞外轉(zhuǎn)化為mBDNF，取決于酶切割proBDNF的有效性，包括組織型纖溶酶原激活物/纖維蛋白溶酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)[17]。目前認(rèn)為，mBDNF通過與有酪氨酸激酶活性的full-length TrkB受體結(jié)合發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用，而通過激活p75受體proBDNF可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和減弱突觸傳遞[18,19]。很多研究表明BDNF與抑郁癥發(fā)病及治療機(jī)制有關(guān)[5-7,20]。

2 ECT治療MDD引起的BDNF的變化

2.1 MDD患者ECT治療后BDNF水平的變化

國內(nèi)外有較多的文獻(xiàn)報(bào)道MDD患者ECT治療后BDNF水平出現(xiàn)變化，大多數(shù)研究結(jié)果顯示血清（serum BDNF，sBDNF）或血漿（plasma BDNF，pBDNF）BDNF水平增加。Zincir等[5]對(duì)30例MDD患者及30例健康對(duì)照進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)ECT治療后MDD患者的sBDNF水平顯著提高。Haghighi等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭治療后MDD患者的pBDNF水平明顯上升，上升幅度與癥狀的改善相關(guān)；合并使用ECT治療則出現(xiàn)更高幅度的pBDNF水平上升；該研究設(shè)置了藥物對(duì)比，表明ECT單獨(dú)有升高M(jìn)DD患者pBDNF的作用。國內(nèi)也有類似的研究結(jié)果，如張曉莉等[21]、張玉梅等[22]的研究表明ECT治療MDD患者，不僅可以有效改善患者的癥狀，而且能顯著提高患者的BDNF水平。Brunoni等[7]的Meta分析包括單相情緒障礙、雙相情緒障礙和精神性抑郁等不同的研究對(duì)象，考慮ECT電極放置方式和患者既往藥物治療等多方面的因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ECT治療后BDNF水平顯著增加。最近的一項(xiàng)有關(guān)ECT治療MDD患者BDNF水平變化的Meta分析檢索1990～2016年之間的252篇文獻(xiàn)，其中9項(xiàng)研究符合入選標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示MDD患者BDNF水平在ECT治療后出現(xiàn)上升（P=0.006）[23]。所以近年來有學(xué)者提出MDD患者BDNF水平可以作為預(yù)測ECT治療效果的生物學(xué)指標(biāo)[7,23,24]。

2.2 ECT治療后BDNF通路的變化

ECT治療MDD患者會(huì)出現(xiàn)BDNF水平的增加，這種蛋白水平的變化背后必然是更深層次的基因、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等分子生物學(xué)因素的作用。MDD患者在體研究主要體現(xiàn)在BDNF基因多態(tài)性和基因甲基化研究。最近的一項(xiàng)有關(guān)BDNF和MDD的Meta分析結(jié)果顯示，ECT會(huì)增加患者pBDNF或sBDNF水平，BDNF基因Val66Met多態(tài)性與ECT治療效果相關(guān)[25]。Kleimann等[26]以11例MDD患者為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ECT治療后緩解的患者，其BDNF基因啟動(dòng)子平均甲基化率顯著降低，尤其是啟動(dòng)子exonⅠ；該實(shí)驗(yàn)間接反映ECT治療有助于BDNF基因的重新活化和表達(dá)。有關(guān)ECT治療抑郁癥的BDNF通路研究更多的是動(dòng)物研究。一般認(rèn)為，神經(jīng)傳導(dǎo)和激素信號(hào)系統(tǒng)經(jīng)常表現(xiàn)出一種由激動(dòng)劑誘導(dǎo)的對(duì)其受體表達(dá)的向下調(diào)節(jié)，是一種自適應(yīng)和脫敏的過程來維持體內(nèi)平衡。BDNF表達(dá)的持續(xù)增加也被認(rèn)為可誘發(fā)其受體TrkB表達(dá)的下調(diào)[27]。Enomoto等[28]的大鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在多次電休克刺激（electroconvulsive seizure，ECS）治療后，海馬區(qū)均出現(xiàn)BDNF表達(dá)活躍；盡管配體誘導(dǎo)TrkB受體的下調(diào)，但海馬BDNF/TrkB信號(hào)通路仍然被ECS治療所激活。

3 ECT治療MDD的BDNF相關(guān)機(jī)制的爭議和可能出路

3.1 ECT治療后BDNF水平變化的爭議

雖然大部分研究均表明MDD患者血漿或血清BDNF水平會(huì)較健康對(duì)照組下降，ECT治療會(huì)使下降的BDNF水平上升，但也有結(jié)果相左的研究報(bào)道。Freire等[29]以99例MDD患者（ECT結(jié)合藥物治療31例，藥物治療68例）及100例健康對(duì)照者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ECT與藥物治療后，sBDNF水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；藥物治療組或ECT聯(lián)合藥物治療組患者入院和出院時(shí)的sBDNF水平差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療有效者sBDNF水平的變化同樣沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但無論是在入院時(shí)還是出院時(shí)，MDD患者的BDNF水平低于健康對(duì)照組。Freire等[30]的另一個(gè)研究也有類似的結(jié)論：ECT治療后癥狀緩解者在入院時(shí)sBDNF水平較高，但在治療過程中sBDNF無明顯變化；ECT治療后癥狀未獲得緩解者在入院時(shí)sBDNF水平較低，而治療后sBDNF上升到接近ECT治療后癥狀緩解者水平。Rapinesi等[31]、Allen等[32]、Lin等[33]的各自研究結(jié)果也都認(rèn)為ECT治療與BDNF水平變化不相關(guān)。

3.2 proBDNF的研究將進(jìn)一步完善該機(jī)制

雖然多數(shù)研究結(jié)果均表明ECT治療MDD患者后血漿或血清BDNF水平上升，但部分研究結(jié)果卻得出相反的結(jié)論。這種矛盾的現(xiàn)象除了方法學(xué)即患者的選擇、BDNF檢測方法和時(shí)機(jī)等原因外，有學(xué)者在以往的研究基礎(chǔ)上提出了新見解。Fernandes等[34]認(rèn)為，proBDNF可能比sBDNF在BDNF研究上更有潛力?，F(xiàn)已證實(shí)，在人腦的大腦皮質(zhì)、杏仁核、海馬、基底核、小腦等區(qū)域均有proBDNF的存在，而且并非所有的proBDNF都轉(zhuǎn)化為mBDNF；因而推測proBDNF或可有其獨(dú)立的神經(jīng)生理功能[35]。有研究表明，proBDNF可降低海馬錐體神經(jīng)元的樹突棘數(shù)量；另外一項(xiàng)海馬神經(jīng)元體外培養(yǎng)的研究發(fā)現(xiàn)，mBDNF可維持海馬錐體神經(jīng)元的存活；據(jù)此認(rèn)為mBDNF與proBDNF共同影響神經(jīng)細(xì)胞可塑性，其p75NTR信號(hào)通路可能與神經(jīng)細(xì)胞功能相關(guān)[35]。目前，ECT治療與proBDNF的相關(guān)研究較少。Enomoto等[28]的大鼠實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)，在10 d多次ECS治療后，在背側(cè)和腹側(cè)海馬區(qū)均發(fā)現(xiàn)較高的BDNF；相比之下，在這兩個(gè)區(qū)域中，proBDNF的表達(dá)無顯著變化。Zhang等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，proBDNF/mBDNF比值在ECT治療MDD中的意義比單獨(dú)的BDNF要大。

總之，近年來關(guān)于ECT治療MDD機(jī)制的研究引起了越來越多學(xué)者的關(guān)注，BDNF的相關(guān)研究也是如此。目前大多數(shù)研究結(jié)果顯示ECT治療MDD后BDNF水平上升，提示BDNF及其相關(guān)通路可能是ECT治療MDD的生物學(xué)機(jī)制之一。少數(shù)研究結(jié)果提示ECT并不能導(dǎo)致MDD患者BDNF水平的變化，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異，提示關(guān)于ECT與BDNF的內(nèi)在聯(lián)系還知之甚少。最近發(fā)展起來的proBDNF與ECT的研究還很少，雖然處于起步階段，但該研究方向?qū)⑦M(jìn)一步完善BDNF機(jī)制，是該機(jī)制的有益補(bǔ)充。相信隨著研究的深入，有關(guān)機(jī)制會(huì)被進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，二者的內(nèi)在聯(lián)系會(huì)被更確切的證據(jù)所證實(shí)。