丁苯酞注射液對中青年缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙的臨床療效

孟云，周宏斌，尚芙蓉

中青年缺血性卒中的發(fā)生率顯著上升，流行病學(xué)研究揭示，中青年缺血性卒中的發(fā)病率可達(dá)（525～873）/10萬人左右[1]。臨床上中青年缺血性卒中的發(fā)生導(dǎo)致患者心腦血管不良預(yù)后發(fā)生率的上升，增加患者的致殘率[2]?，F(xiàn)階段臨床上通過抗凝、神經(jīng)營養(yǎng)類藥物等治療中青年缺血性卒中，能改善缺血腦組織的血流灌注，抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。但常規(guī)抗血小板聚集等治療后，中青年缺血性卒中的腦功能改善情況仍不明顯，腦血管的側(cè)支循環(huán)改善程度仍然較低。丁苯酞注射液是新型的神經(jīng)保護(hù)性藥物，能提高缺血半暗帶的血流灌注，抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，并能發(fā)揮抗氧化應(yīng)激的作用[3,4]。部分研究報(bào)道丁苯酞注射液在改善缺血性腦卒中患者的認(rèn)知功能方面的作用，認(rèn)為丁苯酞注射液的輔助治療能顯著提高缺血性腦卒中患者的治療有效率[5]，但對于中青年缺血性腦卒中患者治療后的腦血管側(cè)支循環(huán)的分析研究不足。為了進(jìn)一步指導(dǎo)缺血性腦卒中的診療，本研究收集相關(guān)中青年患病人群，分析丁苯酞注射液聯(lián)合常規(guī)治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年10月至2017年10月我院接收的缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙患者150例，納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷均符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的缺血性卒中標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭CT或MRI證實(shí)為大腦中動(dòng)脈供血區(qū)梗死，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH stroke scale，NIHSS）評分5～ 15分，患者認(rèn)知損害發(fā)生于明確急性缺血性卒中后3月內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有非腦血管疾病如阿爾茲海默病、腦創(chuàng)傷、甲狀腺功能減低等疾病導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙；有其他身體或神經(jīng)疾病不能配合神經(jīng)生理學(xué)測驗(yàn)；腦梗死出血轉(zhuǎn)化；伴意識(shí)障礙；既往有癡呆病史；伴嚴(yán)重精神系統(tǒng)疾病。全部患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：①對照組60例，男32例，女28例；年齡24～57歲，平均（35.2±11.2）歲；NIHSS評分（13.03±2.52）分；②治療組90例，男44例，女46例；年齡25～58歲，平均（36.3±10.5）歲；NIHSS評分（12.14±2.11）分。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過本院倫理批審，患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

2組均給予阿司匹林（購于石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123321）100 mg/d口服，每日一次，氯吡格雷片[購于賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130083]口服75 mg/次，每日一次，阿托伐他汀片（購于Pfizerlreland Pharmaceutical公司，國藥準(zhǔn)字J20120050），20 mg，口服，每日1次。觀察組加用丁苯酞注射液（購于石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字12001H400），100 mL/d，靜脈滴注30～60 min，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前、治療后1月、治療后3月分別采取NIHSS評估患者神經(jīng)功能，采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評估智力狀態(tài)，采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評估認(rèn)知功能。MMSE主要包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶力及語言能力，總分為30分。MoCA主要包括記憶力、語言、命名、抽象思維、視空間與執(zhí)行能力、注意與集中、計(jì)算與定向力，總分為30分。療效標(biāo)準(zhǔn)參照《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（研究用）》，以MoCA評分的增分率進(jìn)行評定：顯效，MoCA評分較治療前增加≥20%；有效，MoCA評分較治療前增加≥12%；無效，MoCA評分較治療前增加＜12%；惡化，MoCA評分較治療前減少＞12%。

側(cè)枝循環(huán)開放率應(yīng)用Philips Intellispace Portall后處理軟件進(jìn)行后處理，再通過容積重建、最大密度投影法、多平面重建、曲面重建及血管仿真內(nèi)鏡等對頭頸部血管進(jìn)行重建、分析和診斷，觀察側(cè)枝循環(huán)（包括皮質(zhì)軟腦膜、頸外動(dòng)脈分支、眼動(dòng)脈、小腦上動(dòng)脈、后胼周動(dòng)脈和顱底新生血管等）是否開放。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

治療3月后，對照組顯效19例，有效13例，無效18例，惡化10例，總有效32例（53.33%）；治療組顯效52例，有效21例，無效12例，惡化5例，總有效73例（80.11%），總有效率高于對照組，有顯著性差異（P=0.000）。

2.2 2組治療前后MMSE、MoCA、NIHSS評分比較

治療后2組的MMSE、MoCA評分均較治療前提高，NIHSS評分較治療前降低，組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），治療后1月、3月治療組的MMSE、MoCA評分均高于對照組，NIHSS評分低于對照組，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 2組治療前后MMSE、MoCA評分比較（分，x±s）

2.3 2組治療前后側(cè)支循環(huán)開放情況比較

對照組和治療組分別有32例（53.33%）、73例（81.11%）有側(cè)支循環(huán)，治療組的側(cè)支循環(huán)建立率顯著高于對照組（χ2=13.228，P=0.000）。

3 討論

高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等均能夠促進(jìn)中青年缺血性腦卒中的發(fā)生，特別是在具有腦血管疾病家族史的人群中，中青年缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有進(jìn)一步的上升趨勢[6,7]。中青年缺血性卒中具有下列幾個(gè)特征[8]：病情進(jìn)展較隱匿，短期內(nèi)發(fā)生腦組織缺血性損傷的風(fēng)險(xiǎn)較高；對常規(guī)抗血小板聚集、改善微循環(huán)等治療的敏感性較低，治療后的認(rèn)知功能情況改善程度較差。常規(guī)的阿司匹林抗凝或聯(lián)合神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)類藥物雖能改善患者腦組織神經(jīng)元損傷性表現(xiàn)，但一項(xiàng)囊括212例樣本量的缺血性腦卒中患者的臨床診療分析顯示，常規(guī)方式治療后患者的神經(jīng)元細(xì)胞的損傷性表現(xiàn)仍然較為明顯，治療后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙評分仍然較高[9]。因此尋找可靠而有效的治療方式，對于改善中青年缺血性腦卒中患者的臨床預(yù)后具有重要的意義。

丁苯酞注射液是我國自主研發(fā)的抗腦組織缺血性藥物，其在體內(nèi)的主要活性成分為消旋正丁基苯酞，其能夠拮抗氧化應(yīng)激性損傷、抑制中性粒細(xì)胞的激活，從而減輕缺血條件下炎癥因子浸潤導(dǎo)致的腦組織損傷[10,11]?；A(chǔ)研究證實(shí)，丁苯酞注射液能激活血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，促進(jìn)缺血腦組織部位新生血管的形成，并改善局部缺血半暗帶的血流灌注，促進(jìn)患者病情的恢復(fù)[12]。部分研究揭示丁苯酞注射液聯(lián)合常規(guī)抗凝治療后缺血性腦卒中患者的臨床治療有效率或中樞神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期并發(fā)癥的改善情況[13]，但對于治療前后側(cè)支循環(huán)開放情況的分析研究不足。

本研究中治療組采用丁苯酞注射液治療后，患者的臨床治療總體有效率明顯上升，高于對照組（P=0.000），提示丁苯酞注射液在輔助治療中青年缺血性腦卒中疾病過程中的價(jià)值，這主要由于丁苯酞注射液能在下列幾個(gè)方面改善患者的臨床病情：抑制缺血性腦組織的再灌注性損傷，促進(jìn)腦組織神經(jīng)元細(xì)胞的血流灌注的恢復(fù)；抑制單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤，保護(hù)神經(jīng)元突觸傳遞的完整性。舒志剛等[14]分析62例缺血性腦卒中患者的診療結(jié)局，發(fā)現(xiàn)丁苯酞注射液輔助治療后的患者臨床總體有效率可平均上升25%以上，同時(shí)丁苯酞注射液輔助治療的周期越長，缺血性腦卒中患者的病情緩解程度越高。MMSE、MoCA均是評估缺血性腦卒中患者病情的重要體系，其能評估患者腦組織的損傷程度和認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，治療組治療后的MMSE、MoCA評分均明顯上升，同時(shí)在治療后1月、3月其MMSE、MoCA評分均明顯高于對照組，提示丁苯酞注射液對于患者腦功能評分的改善作用，這主要由于丁苯酞注射液能夠減輕神經(jīng)元細(xì)胞的炎性應(yīng)激損傷，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的修復(fù)，并能夠穩(wěn)定局部神經(jīng)元軸突、樹突的膜穩(wěn)定性。最后，本研究發(fā)現(xiàn)治療組側(cè)支循環(huán)建立率明顯高于對照組，提示丁苯酞注射液對于缺血腦組織部位的側(cè)支血管形成的促進(jìn)作用，丁苯酞注射液能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的激活，促進(jìn)新生血管形成，并提高新生血管的重塑性改變，穩(wěn)定局部缺血腦組織的血流灌注水平。

本研究的創(chuàng)新性在于探討丁苯酞注射液輔助治療后的中青年缺血性腦卒中患者腦血管側(cè)支循環(huán)的改善情況。綜上所述，丁苯酞可有效改善中青年急性缺血性卒中患者的認(rèn)知功能障礙，促進(jìn)缺血區(qū)血管形成，后續(xù)臨床研究可以增加對于丁苯酞注射液的臨床安全性的評估。