經(jīng)顱直流電刺激在腦卒中康復治療中的研究進展

任冰焱，曹婷婷，李在望，石國鋒，張劍平

隨著人口老齡化及生活水平的提高，腦卒中發(fā)病率逐漸增加，盡管目前診療水平顯著提高，降低了急性期病死率，但其致殘率仍高達50%～60%[1]。大部分患者出現(xiàn)腦卒中后遺癥，嚴重影響患者的日常生活能力，降低其生活質(zhì)量。目前，腦卒中的治療主要依靠藥物，昂貴的醫(yī)藥費用給患者帶來沉重的經(jīng)濟負擔，同時多種藥物的聯(lián)合應用會產(chǎn)生嚴重的副作用。經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）作為一種新興的物理治療方法，由于其低廉、安全、方便等特點，在腦卒中的康復治療中逐漸得到關注。本研究針對tDCS作用機理及應用展開綜述，從而對腦卒中的康復治療提供進一步的指導，輔助醫(yī)師制定最優(yōu)方案，改善患者最終預后。

1 tDCS操作模式原理

tDCS由陽極和陰極兩個表面電極組成，外加一個控制軟件設置刺激類型的輸出。它以低強度（0.5～2 mA）直流電刺激大腦皮質(zhì)，調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡的活性，從而改變大腦皮質(zhì)興奮性。常用的刺激電極大小為4×4（16 cm2）、5×5（25 cm2）、5×7（35 cm2）、6×6（36 cm2）[2]，刺激持續(xù)時間為5～30 min[3]，刺激模式有陽極刺激、陰極刺激、假刺激。陽極置于患側(cè)半球，細胞靜息膜電位去極化，刺激部位神經(jīng)元興奮性增加。陰極置于對側(cè)半球相應區(qū)域或?qū)?cè)上眶區(qū)域、肩部，細胞靜息膜電位超極化，刺激部位神經(jīng)元興奮性降低。假刺激常作為對照刺激。tDCS治療效果取決于電極放置位置、刺激強度、持續(xù)時間、輔助訓練、患者病程、病灶大小、位置等多種因素[4]。

2 tDCS作用機制

正常狀態(tài)下，兩側(cè)大腦半球存在一種經(jīng)胼胝體的相互抑制，兩側(cè)半球通過相互抑制達到并維持平衡狀態(tài)。腦卒中后，大腦交互性抑制平衡被破壞，患側(cè)興奮性降低，健側(cè)興奮性增加，健側(cè)對患側(cè)的抑制作用相對增強，阻礙功能的恢復。tDCS通過陽極刺激使患側(cè)細胞膜電位去極化，神經(jīng)元興奮性增加，陰極刺激使健側(cè)細胞膜電位超極化，神經(jīng)元興奮性降低，從而促進神經(jīng)功能恢復[5]。

tDCS刺激除通過膜的極化發(fā)揮即時作用外，還具有刺激后效應。這種后效應的機制類似于突觸的長時程增強。長時程增強是兩個神經(jīng)元信號傳輸中的一種持久的增強現(xiàn)象，它與突觸可塑性及突觸強度改變能力有關。tDCS可促進突觸前膜釋放谷氨酸，谷氨酸與突觸后膜N-甲基-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體結(jié)合后導致NMDA受體通道開放，Ca2+內(nèi)流，細胞內(nèi)Ca2+增加，啟動第二信使反應。不僅如此，tDCS還可改變突觸后膜NMDA受體的活性，導致突觸后膜NMDA受體對谷氨酸的刺激更加敏感，激發(fā)突觸后細胞群產(chǎn)生延長的興奮性突觸后電位，最終引起長時程增強效應。長時程增強是構(gòu)成學習和記憶基礎的主要機制之一，尤其是對于長時記憶的維持有重要作用[6,7]。

tDCS還可促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）釋 放 ，BDNF與細胞表面酪氨酸激酶B（Tyrosine Kinase B，TrKB）受體結(jié)合并與磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphoinositide 3 kinase，PI3K）相互作用，激活PI3K，導致蛋白激酶B活化，活化的蛋白激酶B通過磷酸化作用促進細胞再生及損傷細胞修復，腦卒中患者由于蛋白激酶B磷酸化水平降低，從而導致細胞損傷，中等電流強度tDCS可提高蛋白激酶B的磷酸化水平，增強蛋白激酶B的活性，從而減輕細胞損傷[8,9]。

3 tDCS在腦卒中康復治療中的應用

3.1 卒中后認知障礙

認知功能包括記憶、計算、語言、執(zhí)行、視空間感知等方面[10]，認知障礙指其中的一項或多項功能受損。卒中后，患者認知功能發(fā)生障礙，嚴重者甚至影響日常生活和社會能力，發(fā)展為癡呆。前額葉皮質(zhì)與記憶、注意力、社會認知等方面有關，tDCS刺激前額葉背外側(cè)皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）改善視覺空間記憶、注意力及執(zhí)行功能[11]。tDCS刺激后頂葉皮質(zhì)（posterior parietal cortex，PPC），改善視空間忽略[12]。

3.2 卒中后中樞性疼痛

卒中后中樞性疼痛是與卒中病灶直接相關的神經(jīng)病理性疼痛，疼痛劇烈且持續(xù)時間長，病灶部位多位于延髓外側(cè)和丘腦腹后部。tDCS通過刺激這些病灶改善卒中患者的感覺識別能力，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[13]。當病變僅局限于丘腦時，tDCS較經(jīng)顱磁刺激有效[14]。

3.3 卒中后視野缺損

卒中造成枕葉視覺皮質(zhì)單側(cè)損害會引起對側(cè)視野同向偏盲[15]，左側(cè)枕葉視覺皮質(zhì)損害引起雙眼右側(cè)同向偏盲，右側(cè)枕葉視覺皮質(zhì)損害引起雙眼左側(cè)同向偏盲。這種引起同向偏盲的腦損害通常不影響視敏度。tDCS通過調(diào)節(jié)殘存視覺網(wǎng)絡的興奮性來改善視覺[16]。

3.4 卒中后吞咽障礙

吞咽功能障礙影響進食，容易造成營養(yǎng)不良，食物誤吸入氣管引起吸入性肺炎，嚴重者發(fā)生呼吸衰竭甚至危及生命。吞咽中樞包括低位腦干中樞和高位皮質(zhì)中樞。當患者行皮質(zhì)中樞電刺激時，皮質(zhì)向吞咽器官的投射纖維數(shù)量增加[17]，皮質(zhì)延髓束興奮性增加，從而使吞咽功能得到改善[18]，這種改善作用短期較明顯，可持續(xù)3月[19]。有研究指出，tDCS對共濟失調(diào)型吞咽障礙效果較好[19]。

3.5 卒中后失語

語言功能相關的腦組織病變造成語言理解表達障礙、找詞困難、命名障礙、失讀、失寫等臨床癥狀。語言中樞大多位于左半球，因此，tDCS陽極通常放置在左半球的相關區(qū)域。tDCS陽極刺激額葉可增強詞匯的提取[20]，提高命名能力，縮短反應時。刺激Broca區(qū)時，患者能說出更多內(nèi)容[21]，動作命名及語篇銜接能力增強[22]。刺激Wernicke區(qū)，提高聽理解能力[23]。刺激頂葉區(qū)域，提高閱讀、書寫能力，特別是副詞的轉(zhuǎn)換以及對于長度和復雜度更高的非詞匯的閱讀[24]。當患者左半球大面積病變時，tDCS陽極刺激并不利于語言功能的恢復。有研究指出，tDCS陽極刺激右側(cè)小腦，有利于改善聽寫以及圖命名能力[25]。

3.6 卒中后運動障礙

腦卒中影響到腦神經(jīng)控制的運動神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)偏癱、肢體障礙等臨床表現(xiàn)。大腦皮質(zhì)的主要運動區(qū)與運動功能密切相關，前運動區(qū)和輔助運動區(qū)在步態(tài)運動的規(guī)劃、調(diào)整中發(fā)揮作用，tDCS刺激主要運動區(qū)，降低γ-氨基丁酸含量，加強功能連接，提高運動功能[26]，刺激輔助運動區(qū)，提高步態(tài)速度，改善下肢功能[27]。

上肢功能較下肢恢復差[28]，上肢運動功能障礙影響日常生活能力，進而影響生活質(zhì)量。卒中后上肢功能尤其是手功能的恢復對于提高生活質(zhì)量尤為重要。tDCS可降低腦卒中患者上肢肌張力，提高操作能力[29]及靈敏度[30]，提升握力[31]。然而，有研究指出，tDCS對于上肢功能的恢復只達到小到中等的效果[32]。

3.7 卒中后共濟失調(diào)

小腦控制姿勢反射、維持肢體平衡，并且參與運動的適應和學習過程。小腦卒中后可造成肢體失衡、站立不穩(wěn)。tDCS陽極刺激小腦可減少重新學習平衡的時間，從而改善共濟失調(diào)以及平衡能力[33]。

4 問題與展望

目前，tDCS在臨床疾病應用研究中取得了不少的成果。有多個研究證實，tDCS促進神經(jīng)缺損功能的恢復，增強患者的日常生活能力，提高患者的生活質(zhì)量，并改善腦卒中患者的最終預后。然而，tDCS還存在許多問題。首先，tDCS存在副作用，主要表現(xiàn)為皮膚發(fā)紅、發(fā)癢、刺痛感、燒灼感、困倦、情緒改變[34]，然而，這些副作用比較輕微，一般無需特殊處理，停用tDCS后可自行消失。其次，tDCS治療腦卒中的時間窗尚未明確。有研究表明在卒中的早期階段應用tDCS治療并不利于運動功能的恢復[35]，然而，也有研究者指出，在急性期應用tDCS改善卒中患者的視空間能力[12]。同時，tDCS只是一種輔助治療方法，只能達到促進恢復作用，不能替代藥物或常規(guī)康復治療成為主要治療手段，tDCS若聯(lián)合常規(guī)康復治療，效果更佳。最后，tDCS刺激效果取決于刺激部位、刺激時間[36]以及是否合并其他康復治療手段。Takebayashi等[37]指出tDCS聯(lián)合運動治療促進運動功能的恢復，然而，Leon等[38]指出tDCS聯(lián)合機器輔助步態(tài)訓練并不能提高亞急性腦卒中患者運動功能。針對tDCS的臨床應用效果，研究者之所以會得出不同的結(jié)論，主要與患者病變部位、病變大小、治療時間窗、刺激部位、刺激參數(shù)等各方面因素有關。因此，tDCS在腦卒中康復治療中的臨床效果還需更多的臨床研究資料來證實，尤其是需要規(guī)范的多中心大樣本的隨機對照臨床研究來獲得充分的循證醫(yī)學證據(jù)。

總之，針對某一種特定的腦卒中的臨床表現(xiàn)，結(jié)合病灶的大小及位置，tDCS治療時間窗、刺激部位、刺激參數(shù)、刺激時間等問題還有待進一步解決。這些問題的解決將會為腦卒中患者的康復治療提供個性化的治療方案。盡管tDCS在腦卒中的康復治療中還存在不少有待解決的問題，但是其作為一種新興的康復治療手段，已初步顯示出良好的治療效果，故tDCS在腦卒中的康復治療中將具有廣闊的應用前景。