膽汁淤積性肝病的規(guī)范化診斷

洪佳，吳曉寧，尤紅

膽汁淤積是指膽汁形成、分泌或排泄障礙，不能正常流入十二指腸而逆流入血的病理狀態(tài)。肝內(nèi)外各種原因?qū)е碌囊阅懼俜e為主要表現(xiàn)的肝膽系統(tǒng)疾病統(tǒng)稱為膽汁淤積性肝病。膽汁淤積性肝病病因復(fù)雜，診斷困難。一般來(lái)說(shuō)，膽汁淤積性肝病預(yù)后較好，但當(dāng)病情較重、病程較長(zhǎng)、發(fā)生在易感人群時(shí)，疾病可進(jìn)展為肝硬化、肝癌，甚至死亡。對(duì)疾病進(jìn)行正確的危險(xiǎn)度分層對(duì)臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)意義[1]。本文將重點(diǎn)介紹膽汁淤積的規(guī)范化診斷，以幫助臨床醫(yī)師更好地管理疾病。

1 重視膽汁淤積的規(guī)范化診斷

長(zhǎng)期以來(lái)，膽汁淤積性肝病的病名和診斷存在諸多問(wèn)題，缺乏規(guī)范和統(tǒng)一，可能影響具體的治療方案的制定和臨床預(yù)后判斷，同時(shí)影響了人們對(duì)疾病進(jìn)一步認(rèn)識(shí)和研究。2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）、2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)相繼制定了膽汁淤積性肝病診療指南，均推薦將堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）超過(guò)正常上限的1.5倍，且γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）超過(guò)正常上限的3倍作為診斷淤積性肝病的標(biāo)準(zhǔn)[2，3]。

規(guī)范膽汁淤積的診斷，以對(duì)患者的疾病進(jìn)行正確的評(píng)估，制定恰當(dāng)?shù)脑\治策略，將有利于對(duì)疾病的研究和國(guó)際交流。

2 膽汁淤積性肝病的診斷需區(qū)分肝內(nèi)外淤積部位

根據(jù)膽汁淤積發(fā)生的部位不同，膽汁淤積可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積。肝內(nèi)膽汁淤積與肝細(xì)胞功能障礙或肝內(nèi)膽道病變有關(guān)。膽汁淤積性肝病以肝內(nèi)膽汁淤積多見(jiàn)，但不限于肝內(nèi)疾病。在臨床工作中需明確區(qū)分具體的淤積部位。

根據(jù)細(xì)胞學(xué)損害的部位不同，可將肝內(nèi)膽汁淤積分為肝細(xì)胞性、膽管細(xì)胞性和混合性。肝細(xì)胞性膽汁淤積的病因主要包括病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、遺傳性疾病和各種原因所致的肝硬化等。膽管細(xì)胞性膽汁淤積主要包括自身免疫性肝病、藥物性膽管病、管壁發(fā)育異常和各種原因所致的繼發(fā)性硬化性膽管炎等?；旌闲阅懼俜e則指肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞均有損害。

肝外膽汁淤積的病因主要包括膽管結(jié)石、腫瘤、胰腺疾病、膽管寄生蟲(chóng)病和先天性肝外膽管閉鎖等。由于原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）可累及肝內(nèi)外膽管，故PSC也可表現(xiàn)為肝外膽汁淤積。

3 膽汁淤積性肝病的診斷病因不同，標(biāo)準(zhǔn)不一

盡管國(guó)內(nèi)外診斷膽汁淤積的標(biāo)準(zhǔn)較為一致，但這些標(biāo)準(zhǔn)仍存在缺陷，不適用于所有類型的膽汁淤積性肝病。不同病因所致的膽汁淤積發(fā)病機(jī)制有所不同，臨床表現(xiàn)差異較大，膽汁淤積在各個(gè)疾病中的診斷標(biāo)準(zhǔn)及具體指標(biāo)不易統(tǒng)一。

根據(jù)受損靶細(xì)胞的不同，可將藥物性肝損傷分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型三類。目前，膽汁淤積型藥物性肝損傷有較明確的定義，即ALP≥2倍正常值上限（upper limit of normal，ULN）且R值（ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）≤2[4]。ALP可能是藥物性肝損傷患者肝功能持續(xù)異常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[5]。在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者，指南推薦將空腹血總膽汁酸≥10 μmol/L作為主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[6]。病毒性肝炎出現(xiàn)膽汁淤積時(shí)，血清膽紅素升高較ALP和GGT更為突出，故病毒性肝炎防治方案中將膽紅素納入了膽汁淤積的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。目前，膽汁淤積性肝病是否需要一個(gè)明確且適用于不同病因的統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，值得研究。

4 診斷膽汁淤積需綜合多種血清學(xué)檢測(cè)

膽汁淤積性肝病的診斷依賴于詳細(xì)的病史詢問(wèn)、查體和輔助檢查。常用的檢測(cè)膽汁淤積的生化指標(biāo)包括ALP、GGT、膽紅素、膽汁酸等。

ALP和GGT均表達(dá)于肝細(xì)胞膜和毛細(xì)膽管絨毛上，ALP主要分布于毛細(xì)膽管，而GGT分布于整個(gè)膽管系統(tǒng)。膽汁淤積早期可表現(xiàn)為ALP和GGT升高，治療后ALP的下降與疾病的臨床結(jié)局相關(guān)[8]。目前，國(guó)內(nèi)外指南均僅納入ALP和GGT作為診斷膽汁淤積的標(biāo)準(zhǔn)，但該標(biāo)準(zhǔn)具有一定的局限性。如在病毒性肝炎膽汁淤積時(shí)，ALP和GGT升高并不顯著。在PSC患者，ALP水平波動(dòng)較大，一部分患者血清ALP水平可能是正常的[8]。

總膽汁酸在肝內(nèi)合成，并由肝細(xì)胞分泌至膽管，最終進(jìn)入十二指腸。在膽汁淤積性肝病患者，膽汁酸可有不同程度的升高，可作為早期診斷膽汁淤積的血清標(biāo)志物。研究顯示，高水平的膽汁酸可致肝細(xì)胞損傷，引發(fā)炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致肝臟纖維化和肝硬化[9]?？偰懼崾窃\斷妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積最常用的指標(biāo)[6]，其靈敏度高，且與胎兒圍產(chǎn)期結(jié)局密切相關(guān)[10]。但在其他原因所致的膽汁淤積性肝病患者，膽汁酸的診斷價(jià)值有限，并未納入到診斷標(biāo)準(zhǔn)中，可能與檢測(cè)方法未標(biāo)準(zhǔn)化或其特異性不高等原因相關(guān)。

在膽汁淤積性肝病進(jìn)展時(shí)，膽汁排泄障礙，可表現(xiàn)為膽紅素的升高，以結(jié)合膽紅素升高為主。血清膽紅素水平可較好地反映膽汁淤積的程度[2]，且與疾病的預(yù)后密切相關(guān)。血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值等反映肝功能的血清學(xué)指標(biāo)在反映膽汁淤積程度方面準(zhǔn)確性不如膽紅素[11]。在單純性膽汁淤積時(shí)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平一般不高。當(dāng)膽汁淤積導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷時(shí)，也可出現(xiàn)ALT和AST升高。

另外，病毒學(xué)檢測(cè)、免疫學(xué)檢查等對(duì)于膽汁淤積性肝病的病因診斷具有重要的價(jià)值。當(dāng)膽汁淤積懷疑有嗜肝病毒或非嗜肝病毒感染時(shí)，需完善相關(guān)病原學(xué)檢查。血清抗線粒體抗體陽(yáng)性對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）具有高度的診斷特異性，抗核抗體陽(yáng)性或抗核體蛋白抗體（抗SP100抗體）、抗核孔膜蛋白抗體（抗GP210）陽(yáng)性時(shí)，對(duì)PBC的診斷亦具有一定的意義[12]。在PSC患者，可檢測(cè)出多種自身抗體陽(yáng)性[13]，但通常這些抗體的特異性較差，診斷價(jià)值不大。血清IgG4≥135 mg/dl是診斷IgG4相關(guān)疾病的要點(diǎn)之一。血清IgG4≥2ULN可更準(zhǔn)確地鑒別IgG4相關(guān)硬化性膽管炎與PSC或膽管癌[14]。還可完善血清鐵、鐵蛋白、銅藍(lán)蛋白、基因檢測(cè)等以明確有無(wú)相關(guān)疾病。

5 影像學(xué)檢查可有效區(qū)分肝內(nèi)外膽汁淤積，并能評(píng)估肝纖維化程度

膽汁淤積的診斷需明確膽汁淤積的部位。常用的區(qū)分肝內(nèi)外膽汁淤積的檢查方法包括腹部超聲、磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）、超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）、逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）等。

腹部超聲作為初篩肝內(nèi)外膽汁淤積的一線檢查方法，具有操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，但結(jié)果受操作者技術(shù)水平的影響，對(duì)膽管下端或壺腹部病變的診斷效能有限。ERCP是診斷肝外膽道梗阻的金標(biāo)準(zhǔn)，可在檢查的同時(shí)治療和解除膽道梗阻。但由于其為有創(chuàng)操作，存在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用受限。EUS和MRCP作為無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)，對(duì)診斷膽道系統(tǒng)疾病均具有較好的準(zhǔn)確性。MRCP診斷膽道系統(tǒng)疾病的敏感性和特異性與ERCP相當(dāng)[8]。EUS診斷的特異性與MRCP相當(dāng)，敏感性可能較MRCP更佳[15]。因此，在不確定是否需要內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)，一般指南推薦首選MRCP或EUS評(píng)估肝外膽道梗阻情況[3]。如臨床表現(xiàn)與肝外膽汁淤積不符，且腹部影像學(xué)檢查無(wú)明顯異常，可進(jìn)一步考慮是否為肝內(nèi)膽汁淤積。

膽汁淤積性肝病可進(jìn)展成肝纖維化或肝硬化。多種影像學(xué)方法在量化肝纖維化方面具有較好的應(yīng)用前景，近年來(lái)發(fā)展較快。瞬時(shí)彈性成像（tran-sient elastography，TE）以彈性成像技術(shù)為基礎(chǔ)，操作簡(jiǎn)單，應(yīng)用廣泛。TE診斷膽汁淤積性肝病患者肝纖維化程度準(zhǔn)確性較好[16]，對(duì)疾病長(zhǎng)期預(yù)后的評(píng)估也有一定的意義。另外，無(wú)創(chuàng)診斷技術(shù)，如聲輻射力脈沖成像、磁共振彌散加權(quán)成像等亦可用來(lái)評(píng)估肝纖維化及疾病進(jìn)展[16]。通過(guò)上述手段不能明確診斷時(shí)，可行肝組織病理學(xué)檢查進(jìn)一步評(píng)估。

6 小結(jié)

引起膽汁淤積性肝病的病因較多，臨床表現(xiàn)多樣，有時(shí)診斷困難。在診斷膽汁淤積時(shí)，首先需明確膽汁淤積的診斷標(biāo)準(zhǔn)，判斷是否為膽汁淤積。另外，在診斷膽汁淤積時(shí)，需結(jié)合血生化指標(biāo)、病毒學(xué)檢查、免疫學(xué)檢查和各種影像學(xué)檢查，明確膽汁淤積的部位和病因，規(guī)范膽汁淤積性疾病的診斷，以指導(dǎo)正確治療。

2019年第5期繼教園地單項(xiàng)選擇題

1.肝內(nèi)膽汁淤積可以累及的膽管不包括（）

A.毛細(xì)膽管 B.細(xì)膽管 C.小葉間膽管 D.間隔膽管

2.可以同時(shí)導(dǎo)致肝內(nèi)和肝外膽汁淤積的疾病是（）

A.原發(fā)性膽汁性膽管炎 B.原發(fā)性硬化性膽管炎

C.膽石癥 D.胰腺癌

3.肝細(xì)胞性膽汁淤積的病因不包括（）

A.病毒性肝炎 B.酒精性肝炎

C.妊娠肝內(nèi)膽汁淤積 D.原發(fā)性膽汁性膽管炎

4.反映膽汁淤積最為敏感的生化指標(biāo)是（）

A.堿性磷酸酶 B.直接膽紅素 C.總膽紅素 D.總膽汁酸

5..判斷肝外膽汁淤積最準(zhǔn)確的手段是（）

A．腹部超聲 B.超聲內(nèi)鏡 C.MRCP D.ERCP

6.下列哪種疾病不會(huì)導(dǎo)致肝內(nèi)和肝外膽管擴(kuò)張（）

A．膽石癥 B.原發(fā)性膽汁性膽管炎

C.原發(fā)性硬化性膽管炎 D.IgG4相關(guān)疾病

7.哪種疾病相關(guān)膽汁淤積以直接膽紅素增加為主（）

A.藥物性肝損害 B.病毒性肝炎

C.原發(fā)性膽汁性膽管炎 D.膽管癌

8.有助于原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷的抗體不包括（）

A.抗線粒體抗體 B.抗SP100抗體

C.抗平滑肌抗體 D.抗核空膜蛋白抗體

9.兼顧治療肝細(xì)胞性和膽管細(xì)胞性膽汢淤積的藥物是（）

A.熊去氧膽酸 B.S-腺苷蛋氨酸C.考來(lái)希胺D.奧貝膽酸

10.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的治療首選（）

A.熊去氧膽酸 B.S-腺苷蛋氨酸

C.糖皮質(zhì)激素 D.茵梔黃口服液