膽汁淤積性肝病的正確認(rèn)識與科學(xué)管理

陸倫根

膽汁淤積（cholestasis）是指肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液的病理學(xué)狀態(tài)。各種原因?qū)е赂闻K病變以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病統(tǒng)稱為膽汁淤積性肝病，膽汁淤積本身也會進(jìn)一步加重肝臟的損害[1]。在臨床實踐中，除了消化和肝病科醫(yī)生會經(jīng)常碰到這些疾病外，外科、婦產(chǎn)科、兒科和皮膚科醫(yī)師也經(jīng)常會碰到這類患者。由于對其認(rèn)識不完整，在臨床上未受到足夠的重視。此外，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，加上治療和處理所用的手段和方法也不夠多，存在不少誤區(qū)。因此，很有必要對此類疾病進(jìn)行新的認(rèn)識和科學(xué)管理患者。

1 膽汁淤積的病因和分類

引起膽汁淤積的原因較多，常見病因主要有病毒（包括嗜肝和非嗜肝病毒）、細(xì)菌、真菌、寄生蟲感染、藥物和/或毒物、自身免疫、酒精、結(jié)石、腫瘤和遺傳代謝因素等。任何能引起肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損傷及膽道系統(tǒng)梗阻的因素均可導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生。根據(jù)發(fā)生的部位可將其分為肝內(nèi)和肝外膽汁淤積兩大類[2]。肝細(xì)胞功能障礙或毛細(xì)膽管、細(xì)膽管（＜15 μm，亦稱閏管或Hering管）和小葉間膽管（15～100 μm）病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝內(nèi)膽汁淤積；間隔膽管（＞100 μm）、區(qū)域膽管（300～400 μm）、節(jié)段膽管（400～800 μm）、左右肝管、膽總管至壺腹部的病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝外膽汁淤積。大多數(shù)膽汁淤積性疾病是肝內(nèi)膽汁淤積，而原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）可累及小和大的肝內(nèi)膽管和/或肝外膽管，因此部分患者可同時有肝內(nèi)和肝外膽管的病變。

根據(jù)細(xì)胞學(xué)損害的部位不同，可將膽汁淤積分為肝細(xì)胞性和膽管細(xì)胞性[2，3]：（1）肝細(xì)胞性膽汁淤積主要病因有敗血癥和毒血癥、病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、藥物或胃腸外營養(yǎng)、遺傳性疾病[如良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）]、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）、紅細(xì)胞生成性原卟啉癥、惡性浸潤性疾病（如造血系統(tǒng)的霍奇金病和轉(zhuǎn)移性腫瘤）、良性浸潤性疾病（如淀粉樣變性、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病）、管壁發(fā)育異常（如先天性肝纖維化）、血管性疾?。ㄈ绮技泳C合征和靜脈閉塞性疾病）、肝硬化（各種原因）；（2）膽管細(xì)胞性膽汁淤積主要疾病和病因有PBC、PSC和合并自身免疫性肝炎重疊綜合征、特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥、管壁發(fā)育異常（如膽汁性錯構(gòu)瘤和卡羅利綜合征）、囊性纖維化、藥物性膽管病、移植物抗宿主病和繼發(fā)性硬化性膽管炎，后者包括各種膽石病、缺血性膽管病（遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張癥、結(jié)節(jié)性多動脈炎和其他類型的脈管炎）、艾滋病和其他類型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等。肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞均有損害者稱混合性膽汁淤積。

膽汁淤積持續(xù)超過6個月稱為慢性膽汁淤積。膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞受到損害導(dǎo)致膽汁分泌障礙時，肝細(xì)胞中就會出現(xiàn)膽汁酸濃度升高，高濃度的膽汁酸可觸發(fā)細(xì)胞死亡和隨后的肝纖維化。研究結(jié)果提示，膽汁酸是通過死亡受體介導(dǎo)的過程導(dǎo)致肝損傷。膽汁酸細(xì)胞毒性作用主要通過Fas和TRAILR2/DR5死亡受體發(fā)生，膽汁酸似乎并不增強TNF-α/TNF-R1的細(xì)胞毒性。

2 黃疸和膽汁淤積

黃疸（jaundice）是指由于血中膽紅素水平增高（＞34.1 μmol/L 或 ＞2 mg/dl）沉積于組織中,引起鞏膜皮膚黏膜及其他組織和體液發(fā)生黃染的現(xiàn)象。當(dāng)膽紅素超過正常值但＜34.1 μmol/L時無肉眼黃疸，或稱為隱性或亞臨床黃疸。黃疸是許多疾病的一種癥狀和體征，多見于肝膽胰疾病。膽汁淤積和黃疸不完全等同，膽汁淤積包括膽紅素在內(nèi)的全部膽汁成分淤積[1，2]。有些疾病僅有膽紅素代謝障礙，而膽汁其他成分分泌和排泄正常，如遺傳性高膽紅素血癥（Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征等）和溶血性疾病，這些患者僅有膽紅素升高，而ALP和GGT及膽汁酸并不升高。在大多數(shù)情況下，膽汁淤積和黃疸是并存的。但在膽汁淤積早期，僅有ALP和GGT及膽汁酸升高，可不一定出現(xiàn)黃疸。隨著肝膽細(xì)胞損害的加重，逐漸出現(xiàn)膽紅素的增高而出現(xiàn)黃疸。通常，只有當(dāng)膽紅素超過34.2 μmol/L時，臨床上才有顯現(xiàn)的黃疸。因此，對于黃疸患者需排除遺傳性高膽紅素血癥和血液系統(tǒng)疾病。

3 膽汁淤積的診斷

膽汁淤積的診斷需通過詢問病史、體檢、腹部影像學(xué)和血清學(xué)（包括抗線粒體抗體和IgG4水平等）檢查以明確診斷。膽汁淤積以患者出現(xiàn)黃疸為特征，但成年患者起病隱匿需數(shù)年后才出現(xiàn)黃疸、疲勞和瘙癢等癥狀。血清學(xué)在疾病早期表現(xiàn)為堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）和 /或 γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）升高，后期可出現(xiàn)直接膽紅素水平升高。近期有研究提示，膽汁淤積性瘙癢癥患者血清自分泌運動因子（autotaxin，ATX）與瘙癢程度和治療效果密切相關(guān)[4]。此外，需排除肝外膽汁淤積后方可診斷為肝內(nèi)膽汁淤積。因此，膽汁淤積性肝病診斷分3個步驟。首先是確定膽汁淤積是否存在，可通過血清學(xué)方法確定；接著影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查確定是阻塞性還是非阻塞性；最后綜合分析得出診斷[包括病因、肝組織病理學(xué)、ERCP和經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（percutaneous transhepatic cholangiography，PTC）、MRCP 和基因檢測等。

目前，有關(guān)膽汁淤積的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚有不少爭議。2009年歐洲肝病學(xué)會（EASL）膽汁淤積性肝病專家共識建議[3]AKP水平大于1.5倍ULN，并且GGT水平高于3倍ULN可診斷膽汁淤積性肝病。鑒于現(xiàn)狀以及利于國際交流，目前我國中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會制定的《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識》仍推薦2009年EASL膽汁淤積性肝病處理臨床實踐指南診斷標(biāo)準(zhǔn)作為膽汁淤積的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，即ALP超過正常上限1.5倍，且GGT超過正常上限3倍。但需注意在一些特殊的膽汁淤積性肝病，如PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不高。

由于部分膽汁淤積患者的癥狀并不明顯，血清學(xué)檢查的特異性不高，因此組織學(xué)檢查很重要，能確定診斷。膽汁淤積的基本病理學(xué)改變是膽汁在肝小葉第3區(qū)的肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管和庫普否細(xì)胞內(nèi)儲積。肝細(xì)胞呈羽毛樣變性，伴泡沫細(xì)胞形成，毛細(xì)膽管內(nèi)有膽栓形成。伴纖維間隔形成，最后出現(xiàn)肝硬化。還會引起肝細(xì)胞的改變，如肝細(xì)胞膽汁淤積、銅沉積和Mallory小體形成等，這些表現(xiàn)常提示膽汁淤積存在的時間較長，易導(dǎo)致肝臟組織的損傷[5]。

近年來，隨著基因診斷技術(shù)的深入發(fā)展及膽汁酸轉(zhuǎn)運體在維持膽汁平衡中作用的深入認(rèn)識，有研究提出ATP8B1、ABCB11和ABCB4肝膽轉(zhuǎn)運體的基因突變可做為家族性肝內(nèi)膽汁淤積診斷的標(biāo)記物。此外，疾病的嚴(yán)重程度與上述基因的突變類型也密切相關(guān)[6]。較為遺憾的是，由于機體的功能往往受到諸多基因的調(diào)控，因此基因診斷多受到基因型和表現(xiàn)型存在差異的影響，不能充分被臨床應(yīng)用。

4 膽汁淤積的治療

針對病因的治療是最為首要的治療方法。如停止使用致膽汁淤積的藥物、戒酒、治療自身免疫性肝病、抗病毒和抗菌治療都是治療膽汁淤積的根本途徑，亦可針對病因進(jìn)行手術(shù)治療，包括內(nèi)鏡介入治療和外科手術(shù)治療，如肝移植術(shù)等。

4.1 傳統(tǒng)治療藥物 有關(guān)膽汁淤積傳統(tǒng)的治療藥物有UDCA、S-腺苷蛋氨酸、考來烯案和激素等。1），UDCA是一種親水、非細(xì)胞毒性的膽汁酸，它是熊膽汁成分之一，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為3α，7β－二羥－5β－膽烷酸。在正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，約為1%～3%。國人在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病。1936年Iwasaki首先描述了UDCA的結(jié)構(gòu)，接著人工合成成功，并在日本與維生素一樣作為保肝藥上市。1981年，Leuschner et al首先成功地應(yīng)用UDCA治療膽石癥伴慢性肝炎患者，使膽結(jié)石得以溶解，后來發(fā)現(xiàn)UDCA對膽汁淤積性肝臟疾病，如原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）有療效[7]。但有約20%～40%PBC患者對UDCA不應(yīng)答或應(yīng)答差，使用大劑量UDCA會加重患者病情，增加肝硬化、食管靜脈曲張和膽管癌發(fā)生的風(fēng)險[8]；2），S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAMe） 是 1952 年 Cantoni GL發(fā)現(xiàn)的一種天然生理性活性分子。它存在于人體所有組織和體液中，包括肝臟。S－腺苷蛋氨酸是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷合成酶作用下產(chǎn)生的化合物，它對體內(nèi)轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基化過程起關(guān)鍵作用?，F(xiàn)在，臨床上已用于治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、PBC、PSC、病毒性肝炎、酒精性肝病和肝硬化等所致的膽汁淤積，并顯示有一定的療效[9]。此外，尚可改善膽汁淤積所致的瘙癢、乏力等癥狀和血清生化指標(biāo)。還有用腺苷蛋氨酸治療藥物性肝損傷、酒精性肝病、全胃腸道外營養(yǎng)并發(fā)膽汁郁積、自身免疫性肝炎、肝移植后功能性膽汁郁積癥等疾病的臨床報道。SAMe為體內(nèi)的生理活性成分，耐受性好，長期大量應(yīng)用未見出現(xiàn)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)；3），考來烯胺是一種具有降低血清膽固醇水平作用的不吸收陰離子交換樹脂，最早用于治療Ⅱa型高血脂，即高膽固醇血癥，可有效降低血清膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇?？诜蟛晃?，其所含的Cl-與膽汁酸交換，形成不穩(wěn)定的絡(luò)合物被排出，糞便的膽汁酸排出增多，可減低膽汁酸肝腸循環(huán)，加速膽汁酸的排泄，從而降低血清膽汁酸水平，減輕膽汁淤積及其相關(guān)的癥狀，如瘙癢[10]?？紒硐┌芬嗫稍谀c道內(nèi)非特異性的結(jié)合膽紅素，降低血清膽紅素水平，進(jìn)而減輕黃疸癥狀；4），糖皮質(zhì)激素為有免疫機制介導(dǎo)的膽汁淤積患者可考慮應(yīng)用的藥物，凡擬應(yīng)用者，需充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。

4.2 新型療法 1），反式維甲酸（ATRA）作為視黃酸受體（RXR）激動劑，可以有效減輕肝內(nèi)炎癥、纖維化、膽管增生和膽汁酸含量[11]。一項臨床研究顯示，ATRA和UDCA聯(lián)合治療PSC可改善丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和補體水平，然而對ALP的影響并不顯著[12]；2），F(xiàn)XR激動劑如FXR受體不僅是介導(dǎo)膽汁酸代謝和腸道菌群交互作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而且參與了脂代謝和糖代謝。FXR激活可抑制膽汁酸的合成，升高膽汁酸清除率，減少肝腸膽汁酸重吸收[13]。臨床研究顯示FXR激動劑奧貝膽酸（obeticholic acid，OCA）可顯著降低 PBC患者 ALP、CRP、白介素-12（IL-12）、IgA、IgG和總膽紅素水平，減少高密度脂蛋白和甘油三酯的產(chǎn)生，并改善肝功能、肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積，但患者出現(xiàn)瘙癢的比例增多[14]；3），PPAR激動劑，如PPARα受體在膽汁酸穩(wěn)態(tài)和脂代謝過程中起著重要作用。PPARα作為核轉(zhuǎn)錄因子，可以通過刺激多藥耐藥蛋白的產(chǎn)生減輕炎癥并促進(jìn)膽汁酸排泄[15]。臨床研究顯示泛PPAR受體激動劑苯扎貝特可降低PBC患者血清ALP和其他肝生化指標(biāo)，同時改善患者肝纖維化和膽汁淤積性瘙癢。PPARα受體激動劑非諾貝特可降低PBC患者ALP、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、IgM水平[16]；4），腸道微生態(tài)制劑的應(yīng)用。膽汁酸可減少膽汁酸敏感菌的豐度并促進(jìn)其他種屬細(xì)菌的增殖，而紊亂的菌群也可以促進(jìn)膽汁淤積的進(jìn)展[17]。目前，常見的調(diào)控菌群的療法包括抗生素、益生菌、糞菌移植（FMT）等。抗生素治療效果差異較大，且與劑量有關(guān)。臨床研究顯示，大劑量甲硝唑可緩解PSC患者瘙癢，小劑量甲硝唑可顯著降低PSC患者總膽紅素水平[18]。萬古霉素可有效降低ALP水平并緩解疲勞、瘙癢、腹瀉和厭食等癥狀。此外，F(xiàn)MT可顯著降低PSC合并IBD患者血清ALP水平，并且無明顯的不良反應(yīng)。益生菌治療CLD患者的療效尚不確切；5），去甲脫氧膽酸的應(yīng)用。碳酸氫鹽在親水環(huán)境中可保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞免受膽汁酸毒性的影響。由于去甲脫氧膽酸甲基缺失，可以通過進(jìn)行膽汁分流和直接刺激膽管細(xì)胞分泌碳酸氫鹽的方式保護(hù)肝臟，從而為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞創(chuàng)造親水性更強、毒性更小的環(huán)境[19]。有關(guān)去甲脫氧膽酸治療膽汁淤積性肝病的臨床研究不多。與安慰劑組相比，PSC患者接受去甲脫氧膽酸治療后ALP顯著下降，呈劑量依賴性，并且較為安全。去甲脫氧膽酸已被用于III期臨床試驗，以進(jìn)一步評估其療效和安全性（ClinicalTrials.gov 編號：NCT01755507）；6），間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植。MSCs可從骨髓中分離，具有多向分化和免疫調(diào)節(jié)功能。有學(xué)者指出，對UDCA無應(yīng)答的PBC患者接受同種異體骨髓MSCs移植后，繼續(xù)接受UDCA治療，生活質(zhì)量得到改善，ALT、AST、GGT和IgM水平顯著降低，且未觀察到MSCs相關(guān)的副作用[20]。然而，MSCs最佳劑量、給藥間隔和給藥途徑仍在探索之中。

4.3 其他療法 經(jīng)上述治療無效者可考慮選用紫外線照射、血漿置換和體外白蛋白透析及鼻膽管引流等方法，如藥物和其他方法治療無效，可考慮肝移植。

·編后話·

膽汁淤積是臨床診療的熱點和難點，相關(guān)誤區(qū)眾多。例如：將膽汁淤積等同于黃疸，不區(qū)分肝內(nèi)與肝外膽汁淤積，不區(qū)分肝細(xì)胞型與膽管細(xì)胞型膽汁淤積；不重視膽汁淤積的早期診斷和有效治療；忽視對肝內(nèi)膽汁淤積性肝病患者的長期監(jiān)測和隨訪。為此，本刊開辟“繼教園地”專欄，特邀本專業(yè)權(quán)威專家，針對我國膽汁淤積診療現(xiàn)狀及一些亟待解決的臨床問題進(jìn)行專題講解，并通過有獎回答十條單項選擇題，了解大家對講座的理解程度，旨在提高臨床醫(yī)師對膽汁淤積性肝病的診療和管理水平。歡迎大家踴躍參與，在版權(quán)頁關(guān)注微信公眾號掃碼答題并留下聯(lián)系方式。

本刊編輯部