肝移植受者上消化道疾病的流行病學及影響因素

劉東岳，姜英俊，饒偉，孔心涓（青島大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 青島 266000）

隨著肝移植技術(shù)的進步以及新型免疫抑制劑的使用，肝移植受者生存率及生存質(zhì)量已有明顯提升，但免疫抑制劑的長期應(yīng)用也增加了肝移植術(shù)后上消化道并發(fā)癥甚至新發(fā)惡性腫瘤的風險。Herrero等［1］的研究發(fā)現(xiàn)，在肝移植受者人群中，胃腸道并發(fā)癥的患病率約為50%，此類并發(fā)癥對肝移植受者生存質(zhì)量及存活時間影響較大，國內(nèi)的肝移植中心也有關(guān)于肝移植受者新發(fā)消化系統(tǒng)腫瘤導(dǎo)致預(yù)后較差的報道［2］，因此，本文將從肝移植受者常見上消化道疾病發(fā)生率及影響因素方面進行綜述。

1 肝移植術(shù)后反流性食管炎

1.1 流行病學：在肝移植受者中，反流性食管炎的發(fā)生率明顯上升，一項對173例肝移植患者的回顧性研究顯示，肝移植術(shù)后反流性食管炎的發(fā)生率從術(shù)前的7%上升到術(shù)后的22%［3］。而肝硬化患者反流性食管炎的發(fā)病率約為5%～10%，與普通人群的發(fā)病率相當。在另一項納入3 125例肝移植受者的回顧性對照研究中，與同等數(shù)目的非移植人群相比，256例肝移植受者的胃鏡結(jié)果顯示，其反流性食管炎的發(fā)生率為17.2%，而對照組僅為6.2%［4］。Akatsu等［5］對比29位活體肝移植患者移植前后的胃鏡檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)移植前反流性食管炎發(fā)生率為3.4%，移植后發(fā)生率為27.6%?？梢姡我浦残g(shù)后反流性食管炎的發(fā)生率增加，約為17.2%～27.6%。

1.2 影響因素

1.2.1 胃酸分泌過多：目前關(guān)于反流性食管炎發(fā)生機制的研究傾向于胃酸分泌過多［5］。但并不清楚增多的胃酸來源。一方面，部分學者認為門脈高壓性胃病可導(dǎo)致胃酸分泌減少，而肝移植術(shù)后受者門脈高壓癥得到緩解，使得門脈高壓性胃病好轉(zhuǎn)，從而導(dǎo)致胃酸分泌過多［5］。另一方面，有研究證實，肝移植術(shù)后患者免疫力下降，大量應(yīng)用抗生素及質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）類藥物可明顯降低幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）的感染率，從而增加胃酸分泌，成為反流性食管炎發(fā)生的影響因素之一［3］。

1.2.2 其他因素：手術(shù)壓力、使用非甾體類抗炎藥、硫唑嘌呤及嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）等因素，可能引起的消化道黏膜細胞代謝周期減慢，從而導(dǎo)致肝移植受者反流性食管炎的發(fā)生［6］。此外，女性［7］、情緒應(yīng)激［8］、肥胖［9］等因素也與反流性食管炎相關(guān)，但由于缺乏在肝移植受者中的統(tǒng)計學證據(jù)，仍需進一步大樣本隨機對照研究證實。

2 肝移植術(shù)后胃、十二指腸潰瘍

2.1 流行病學：在因胃腸道癥狀行胃鏡檢查的普通人群中，胃潰瘍的檢出率為8.3%～10.7%，而在肝移植受者中這一比例有較大差異。一項來自日本的成人肝移植術(shù)后數(shù)據(jù)分析顯示，活體供肝的肝移植術(shù)后患者消化道潰瘍發(fā)病率可高達15%［10］。而尸體供肝移植術(shù)后受者中消化道潰瘍發(fā)生率則為2.3%～10%［11］。美國一項對肝移植術(shù)后存活超過5年的受者進行隨訪的研究發(fā)現(xiàn)，女性上消化道潰瘍發(fā)生率為9.09%，較同年齡段美國女性消化道潰瘍發(fā)生率明顯升高，而男性上消化道潰瘍發(fā)生率為1.92%，與普通人群發(fā)生率無明顯差異［12］?？梢姡我浦残g(shù)后胃、十二指腸潰瘍的發(fā)生率存在較大差異。

2.2 影響因素

2.2.1 Hp感染：在普通人群中，Hp感染是消化系統(tǒng)潰瘍發(fā)生的獨立危險因素。Hp感染可通過破壞消化系統(tǒng)黏膜，引發(fā)胃、十二指腸潰瘍。有報道對腎移植后胃潰瘍受者Hp感染情況進行分析，結(jié)果表明，Hp感染與胃潰瘍之間并無相關(guān)性［13］。但肝移植受者中關(guān)于Hp感染與消化系統(tǒng)潰瘍的相關(guān)性仍存在爭議。然而，日本學者在有關(guān)活體肝移植受者消化道潰瘍發(fā)病率的研究中發(fā)現(xiàn)，幾乎所有消化道潰瘍受者在進行肝移植前都存在Hp感染［10］。因此，在肝移植受者中，消化道潰瘍與Hp感染的相關(guān)性仍有待進一步觀察。

2.2.2 藥物影響：肝移植受者術(shù)后長期服用免疫抑制劑是胃、十二指腸潰瘍形成的高危因素。其中，西羅莫司作為一種廣泛應(yīng)用于肝移植的強效免疫抑制劑，其影響傷口愈合引起消化道大出血的現(xiàn)象引起了國內(nèi)外學者的關(guān)注，且停用西羅莫司后，消化性潰瘍也可能出現(xiàn)無愈合性和PPI治療的無效現(xiàn)象［14-15］。此外，移植術(shù)后非甾體類抗炎藥、MMF和皮質(zhì)類固醇等藥物的應(yīng)用均可引起胃、十二指腸潰瘍發(fā)生率升高。

2.2.3 情緒及吸煙史：雖然應(yīng)激導(dǎo)致潰瘍的機制尚不清楚，但疾病本身、手術(shù)應(yīng)激、術(shù)后并發(fā)癥等所引起的情緒壓力也可能與消化系統(tǒng)潰瘍相關(guān)［16］。吸煙可能通過降低幽門括約肌壓力，減少胰腺碳酸氫鈉的分泌，并通過損害胃的微循環(huán)而導(dǎo)致潰瘍，并且影響消化道潰瘍愈合［17］。

3 肝移植術(shù)后胃癌

3.1 流行病學：德國一項研究表明，肝移植受者胃癌發(fā)生率為0.33%，平均診斷時間為移植術(shù)后6.8年［18］，伊朗一項針對1 700例原位肝移植受者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，胃癌的發(fā)生率為0.23%，平均診斷時間為移植術(shù)后4.7年［19］。此外，國內(nèi)的中山大學附屬醫(yī)院曾對2003—2009年期間進行的726例肝移植患者進行回顧性分析，僅發(fā)現(xiàn)1例新發(fā)胃癌患者，發(fā)生率僅為0.14%，診斷時間為移植術(shù)后第三年［20］。天津市第一中心醫(yī)院隨訪1 809例肝移植受者發(fā)現(xiàn)新發(fā)胃癌2例，發(fā)生率為0.11%，胃癌診斷時間平均為移植術(shù)后4.2年［21］。浙江大學第一附屬醫(yī)院隨訪1 517例肝移植受者發(fā)現(xiàn)新發(fā)胃癌3例，發(fā)生率為0.20%，平均診斷時間為移植術(shù)后4年［22］。因此，肝移植術(shù)后胃癌發(fā)生率約為0.11%～0.33%，多發(fā)生于移植術(shù)后3～6.8年，且我國發(fā)生率相對低于其他國家。

3.2 影響因素

3.2.1 免疫抑制劑：肝移植受者胃癌發(fā)生率升高與術(shù)后長期大劑量免疫抑制劑的應(yīng)用密不可分。一項對比獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者與器官移植受者癌癥發(fā)生率的薈萃分析表明，AIDS患者與器官移植受者的患癌風險相似，因此，可以認為免疫抑制狀態(tài)與癌癥高發(fā)具有相關(guān)性［23］。有研究表明，一方面免疫抑制劑可影響人體對腫瘤的監(jiān)視能力，導(dǎo)致體內(nèi)突變細胞清除能力降低，最終導(dǎo)致腫瘤生長繁殖；另一方面，免疫抑制劑本身具有致癌作用，例如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，環(huán)孢素A（cyclosprin A，CsA）和他克莫司，使用此類藥物的患者癌癥風險增加，且癌癥發(fā)生率與免疫抑制劑累計劑量正相關(guān)［24］，其機制主要可能涉及以下3個方面：① CsA可通過在非侵襲性細胞間誘導(dǎo)侵襲表型改變，直接導(dǎo)致移植受者癌癥的發(fā)展［25］。② 他克莫司通過相似的結(jié)合位點使鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶失活而發(fā)揮類似于CsA的免疫抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子-β在免疫抑制宿主中過度表達，從而促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移［26］。此外，有研究表明腎移植受者中應(yīng)用他克莫司較CsA患癌風險更高，但仍缺乏對此類患者的長期追蹤［27］。③ 硫唑嘌呤作為一種抑制嘌呤核苷酸合成的抗代謝藥物，無論在普通人群中或是移植人群中都會增加癌癥風險，其致癌潛能可能與細胞DNA受損后錯配修復(fù)和微衛(wèi)星DNA不穩(wěn)定有關(guān)［28］。

3.2.2 感染因素：肝移植受者手術(shù)之后巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）和EB病毒（EB virus，EBV）感染率明顯升高。近年來，學者們也開始廣泛關(guān)注CMV或EBV感染與胃癌的關(guān)系［29-30］。曾有報道表明，EBV高表達的BamH1-A及低表達的EBNA-1在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［31］，目前研究則表明，EBV通過上調(diào)γ-干擾素因子水平，從而增加胃癌發(fā)生風險［32］。另一方面，根據(jù)Correa級聯(lián)反應(yīng)，即非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生、不典型增生是胃癌腸型非賁門胃癌的常規(guī)進展路徑［33］，Hp感染作為Correa級聯(lián)反應(yīng)的初始因素，其與胃癌的關(guān)系密不可分，再加上肝移植受者本身就長期處于免疫抑制狀態(tài)，可能導(dǎo)致胃癌發(fā)生率進一步升高，另外Grulich等［23］研究也證實，在器官移植受者新發(fā)胃癌中，約60%是由Hp感染引起。

3.2.3 其他因素：Herrero等［34］研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、酗酒、性別及年齡等因素，均為肝移植術(shù)后非皮膚癌（包括胃癌在內(nèi)）發(fā)生的獨立危險因素。在一項關(guān)于肝移植術(shù)后受者的回顧性研究中，吸煙者的新發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率（12.7%）遠高于不吸煙者（2.1%）［35］。酗酒不僅胃癌發(fā)生率增加，且降低胃癌預(yù)后［36］。另外，還有研究表明，移植后年齡的增加和移植后的存活時間也與移植后腫瘤的發(fā)生率顯著增加有關(guān)［37］。

4 小 結(jié)

綜上所述，在肝移植受者中，常見上消化道并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于普通人群，尤其是反流性食管炎、胃潰瘍及胃癌等，其影響因素包括：免疫抑制劑、感染因素（Hp、CMV和EBV等）、胃酸分泌過多、情緒壓力、移植前疾病、吸煙史以及酗酒等。因此，為了降低肝移植受者上消化道疾病對遠期預(yù)后的影響，肝臟移植領(lǐng)域的醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對此類患者的相關(guān)高危因素進行針對性防治，如：① 防止免疫抑制劑過量；② 戒煙、戒酒；③ 積極防治EBV、CMV及Hp感染，以清除病原體；④ 減少患者情緒波動，及時疏導(dǎo)心理壓力等。此外，對于高齡等不可變因素，應(yīng)增加早期篩查，對于存在消化道癥狀的患者，術(shù)前及術(shù)后規(guī)范的胃鏡檢查可及時發(fā)現(xiàn)病情，以做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，降低患者死亡率及提高生活質(zhì)量。

但由于目前針對肝移植受者新發(fā)上消化道疾病的研究仍缺乏大樣本的流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析，其發(fā)生機制及危險因素也仍有待進一步探討。