原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤供腎移植30例臨床觀察

王建立，關(guān)兆杰，劉杰，錢雷，張莉莉，田彥，楊曉靜，楊春燕，馮麗彥，周彪，王紅，牛玉堅(jiān)，尹利華，沈中陽（解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心器官移植研究所，北京 100039）

自2010年3月我國實(shí)施公民逝世捐獻(xiàn)以來，每年捐獻(xiàn)器官的數(shù)量都在遞增，但目前捐獻(xiàn)器官還遠(yuǎn)不能滿足等待患者需求，增加邊緣供體的使用是解決器官短缺的方法之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤由于其特殊的解剖學(xué)特點(diǎn)和特殊的生物學(xué)性狀，顱腦外轉(zhuǎn)移率僅為0.4%～2.3%［1］，被認(rèn)為是擴(kuò)大器官來源的一個可行策略，但移植后的腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險仍存在。本院自2014年4月—2018年6月收治中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤供腎移植30例，其中2例行胰腎聯(lián)合移植（stimultaneous pancreas-kidney transplantation，SPK），隨訪3個月～4年4個月，效果滿意。

1 材料與方法

1.1 本院中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤供腎應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)：① 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，未行手術(shù)等干預(yù)，血腦屏障完整，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；② 經(jīng)手術(shù)治療，血腦屏障完整性破壞，選擇良性或根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）病理分級為Ⅰ～Ⅲ級的供體；③ 未行腦室腹腔分流和腦室心房分流。

1.2 受者資料：受者30例，男性21例，女性9例，平均年齡（39.1±19.1）歲，腎小球腎炎16例，糖尿病腎病5例,高血壓腎病2例，狼瘡腎炎腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)1例,不明原因腎功能衰竭6例。供受者血型相同，淋巴毒試驗(yàn)均陰性。免疫誘導(dǎo)兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白4～5 mg/kg，或巴利昔單抗40 mg兩劑，他克莫司、酶酚酸脂和醋酸潑尼松龍三聯(lián)維持治療。單純腎移植28例，胰腎聯(lián)合移植2例。

1.3 供者資料：供體21例，男性13例，女性8例，平均年齡 （25.8±16.7） 歲，其中9例捐獻(xiàn)前施行手術(shù)，病理顯示松果體良性腫瘤1例，脊髓良性腫瘤1例，顱咽管瘤良性腫瘤1例，根據(jù)WHO分級，星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤Ⅱ級3例、Ⅲ級1例，腦膜瘤Ⅰ級2例。

1.4 倫理學(xué)：本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，得到醫(yī)院倫理委員會審批（2018031）。

2 結(jié) 果

本組30例受體，SPK 2例，均行利用供者髂動脈搭橋的腔靜脈回流式胰腎聯(lián)合移植術(shù)，病例1為女性，52歲，1型糖尿病27年，慢性腎功能衰竭6個月行SPK，供體男性，27歲，星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤Ⅰ級，手術(shù)后第一天超聲發(fā)現(xiàn)形成脾靜脈內(nèi)血栓，急診手術(shù)探查，打開脾靜脈腸系膜下靜脈交匯處，腸系膜下靜脈結(jié)扎端，自脾靜脈取出較多量新鮮紅血栓，手術(shù)后胰腎功能恢復(fù)正常，目前隨訪1年10個月，受體胰腎功能正常，隨診檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。病例2為男性，45歲，2型糖尿病12年，慢性腎功衰竭2個月。供體女性，33歲，星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤Ⅱ級，手術(shù)順利，手術(shù)后胰腎功能恢復(fù)良好，無外科合并癥發(fā)生，目前隨訪1年，受體胰腎功能正常，隨診檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。腎移植28例，1例患者手術(shù)后出現(xiàn)移植腎功能延遲恢復(fù)，透析后2周腎功能恢復(fù)正常，1例患者尿瘺行二次手術(shù)修補(bǔ)，1例42歲男性患者狼瘡腎炎，腎移植8年后狼瘡腎炎復(fù)發(fā)，行二次腎移植，供體為7歲男孩，診斷腦干膠質(zhì)瘤，未行開顱手術(shù)治療，腎移植手術(shù)后 1年狼瘡腎炎再次復(fù)發(fā)，恢復(fù)透析。其他患者手手術(shù)后恢復(fù)順利，目前隨訪3個月～4年4個月，27例受體腎功能均正常，隨訪無腫瘤復(fù)發(fā)。

3 討 論

我國公民逝世器官捐獻(xiàn)近幾年發(fā)展迅速，但捐獻(xiàn)器官的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足等待患者的需求，合理利用邊緣供體可以大大降低患者的病死率。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤供體占總量的1%～4%［2-3］。器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)顯示，1994年以來每年應(yīng)用33～47例中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤［2］。本院中樞神經(jīng)腫瘤供腎約占 5.5%（30/546）。Hynes等［4］報道自1987年3月—2014年12月應(yīng)用中樞神經(jīng)腫瘤供體行心肺移植337例，平均隨訪72個月，無神經(jīng)腫瘤發(fā)生。Watson等［5］報道179例中樞神經(jīng)腫瘤供體，包括33例低度惡性腫瘤、24例腦膠質(zhì)瘤Ⅳ級和9例成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，捐獻(xiàn)582個器官，分配至526例患者，24例受體同時移植2個器官，16例患者同時移植3個器官，最短隨訪時間5年，結(jié)果無神經(jīng)腫瘤發(fā)生。另外有報道也證明中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤供體移植后轉(zhuǎn)移的風(fēng)險低。澳大利亞和新西蘭登記中心報道28例中樞神經(jīng)惡性腫瘤供體捐獻(xiàn)給96例受體（包括4例多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和5例成神經(jīng)管細(xì)胞瘤），其中10例行開顱手術(shù)，3例行腦室腹腔分流，3例行腦室心房分流，無腫瘤轉(zhuǎn)移情況發(fā)生［3］。

本院中樞神經(jīng)腫瘤供腎開始于2014年，目前已完成30例，隨訪最長時間4年4個月，無神經(jīng)腫瘤復(fù)發(fā)。神經(jīng)中樞系統(tǒng)腫瘤很少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機(jī)理［2，6］：① 硬腦膜屏障的存在 ；② 顱內(nèi)缺少淋巴系統(tǒng)；③ 大腦獨(dú)特的細(xì)胞外基質(zhì)；④ 腦血管周圍堅(jiān)硬的基底膜；⑤ 腫瘤生長容易擠壓血管；⑥ 中樞神經(jīng)腫瘤細(xì)胞特殊的代謝需求。

目前神經(jīng)中樞腫瘤供體移植后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移缺少前瞻性研究報道，回顧性分析發(fā)現(xiàn)其移植后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率0.4%～2.3%［1］，其可以轉(zhuǎn)移到身體任何地方，常見于肺、胸膜、淋巴結(jié)、骨骼、肝臟、心臟、腎上腺、腎臟、縱隔和胰腺等［7］。Detry等［8］報道了8例供體的13例實(shí)體器官移植包括心、肝、腎和胰腺發(fā)生了轉(zhuǎn)移，除1例腎移植受者外，所有患者均在腫瘤轉(zhuǎn)移確診幾周內(nèi)死亡。另外1例腎移植患者通過移植腎切除，停用免疫抑制劑，放療、化療及免疫治療后患者無瘤存活。8例供體除2例無組織學(xué)診斷外，其余組織學(xué)均為高度惡性腫瘤。目前認(rèn)為中樞神經(jīng)腫瘤供體高風(fēng)險轉(zhuǎn)移的因素包括：① 顱腦手術(shù)病史，腦室腹腔分流和腦室心房分流；② 組織學(xué)高級別腫瘤，特別是惡性膠質(zhì)瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤；③ 放療；④ 首次治療和腫瘤復(fù)發(fā)間隔時間長。但即使沒有上述風(fēng)險，仍會有顱外腫瘤轉(zhuǎn)移，有報道10%顱外轉(zhuǎn)移患者沒有手術(shù)病史，并且從診斷到轉(zhuǎn)移僅3～6個月時間［10］。并且有些復(fù)發(fā)腫瘤的組織學(xué)分級惡性程度更高，同一個腫瘤還可能存在不同的腫瘤組織學(xué)分級。

鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，另外腎移植本身是非緊急挽救生命手術(shù)，所以我們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤供腎的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)比較國外的一些移植中心更嚴(yán)格，本院中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤供應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)：① 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，未行手術(shù)等干預(yù)，血腦屏障完整，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；② 經(jīng)手術(shù)治療，血腦屏障完整性破壞，選擇良性或病理分級WHOⅠ～Ⅲ級供體；③ 未行腦室腹腔分流和腦室心房分流。從以上標(biāo)準(zhǔn)可以看出，我們棄用了血腦屏障破壞的低分化腫瘤Ⅳ級以及曾行腦室腹腔分流和腦室心房分流供體的應(yīng)用，降低了移植后腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤供腎免疫抑制劑的應(yīng)用，Hojo和Nabel等［9-10］建議盡量減少免疫抑制劑用量，并且應(yīng)用雷帕霉素、嗎替麥考酚酯等替代環(huán)孢素，因?yàn)榄h(huán)孢素能通過產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-β促進(jìn)腫瘤生長。由于腫瘤轉(zhuǎn)移多數(shù)發(fā)生于移植手術(shù)后2年內(nèi)［8］，因此，移植手術(shù)2年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的腫瘤監(jiān)測，包括移植物超聲、CT以及腫瘤標(biāo)志物等。

總之，中樞神經(jīng)腫瘤供腎腫瘤發(fā)生率低，能有效擴(kuò)大供腎來源，減少患者等待時間以及等待患者病死率，但對供腎應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的評估和篩選。