非酒精性脂肪性肝病治療研究進展

鐘 燕，蘇淑婷 綜述，宓余強 審校

1 飲食及微量元素

飲食及微量元素與NAFLD的發(fā)生發(fā)展及治療相關(guān)。幾項針對飲食方面的熱點研究表明：過量果糖攝入會增加血清甘油三酯和胰島素的濃度，導致肝臟合成脂質(zhì)增加及肝臟對胰島素的敏感性降低，加快肝臟纖維化進展。而減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入可降低NAFLD患者的代謝紊亂和心血管事件發(fā)病率[1]。另外ω-3多烯脂肪酸可以促進脂肪酸氧化、減少脂肪酸的合成，降低血脂，亦可提高胰島素敏感性并控制炎癥[2]。幾項針對微量元素方面的熱點研究表明：膽堿缺乏可誘發(fā)小鼠脂肪性肝炎和肝纖維化[3]。茶多酚具有抗氧化、降血脂及抗炎作用，故可能對NAFLD有防治作用[4]。咖啡是NAFLD甚至肝硬化和肝癌的保護因素，可減緩非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）患者肝纖維化進展[5]。益生元或益生菌可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，改善NAFLD結(jié)局[6]?？傊甆AFLD患者應(yīng)減少果糖、飽和脂肪酸和膽固醇的攝入，鼓勵n-3多烯脂肪酸及相關(guān)微量元素的攝取。

2 運動

近期許多研究證實了運動在減少肝臟脂肪含量和改善肝纖維化方面的作用[7，8]。但對于運動方式和運動強度的選擇，很多研究觀點不同。Takumi[9]等認為，阻抗運動的能量消耗顯著高于有氧運動，對于心肺功能較差的NAFLD患者可能是一種更好的選擇。2014年一項日本的回顧性研究比較了中低強度、高強度運動對169位NAFLD患者肝臟脂肪含量的影響，發(fā)現(xiàn)與中低強度組（每周鍛煉時間＜250分鐘）相比，高強度組的運動方案（每周鍛煉時間＞250分鐘）在減輕炎癥、氧化應(yīng)激和肝脂肪變方面效果更優(yōu)[10]。近期美國一項納入20個隨機對照試驗（包括1073例NAFLD患者）的薈萃分析顯示[11]，關(guān)于運動類型：有氧運動和阻抗運動對改善肝臟生化水平和組織學效果相似。運動強度：持續(xù)高強度運動降低血清甘油三酯效果優(yōu)于持續(xù)中等強度運動或者間斷高強度運動。運動量：中到大量運動（≥180分鐘/周）降低血清甘油三酯效果優(yōu)于低到中等量運動（≥120＜180分鐘/周）。綜上研究，NAFLD患者應(yīng)根據(jù)自身條件選擇合適的運動方式，規(guī)律進行每周180分鐘以上的運動量，達到減緩NAFLD進展的目的。

3 心理干預(yù)

不良的人際關(guān)系、不斷增加的工作壓力、低社會經(jīng)濟地位常使NAFLD患者處于慢性心理應(yīng)激狀態(tài)，這種狀態(tài)將導致機體下丘腦-垂體-腎上腺軸失調(diào)，造成糖脂代謝紊亂，引起肝細胞內(nèi)脂肪聚積，并可誘導肝臟持續(xù)的炎癥反應(yīng)，從而加重肝損傷。Youssef et al[12]對567例肝活檢證實的NAFLD患者進行了抑郁、焦慮癥狀評估，發(fā)現(xiàn)其亞臨床和臨床抑郁檢出率分別為53%和14%，亞臨床和臨床焦慮檢出率分別為45%和25%。因此臨床醫(yī)生應(yīng)對NAFLD患者進行必要的心理疏導和健康教育，并幫助其修正不良行為，建立并維持良好的生活方式，從而促進NAFLD的康復。

4 藥物治療

4.1 抗氧化劑 抗氧化劑在心血管疾病、糖尿病、肥胖癥等氧化應(yīng)激相關(guān)疾病中的使用仍存在爭議。在一項高脂飲食喂養(yǎng)14周的小鼠實驗中[13]，單純高脂飲食組小鼠出現(xiàn)輕度肥胖，脂肪組織結(jié)構(gòu)、代謝狀態(tài)及氧化平衡沒有顯著變化；相比之下，補充維生素E組小鼠表現(xiàn)出胰島素抵抗。原因可能是短期的維生素E治療影響脂肪組織擴張所需的活性氧，從而導致肥胖小鼠出現(xiàn)脂肪肝和胰島素抵抗。因此在氧化過程建立之前使用抗氧化劑是一種錯誤的治療肥胖的策略，這一結(jié)論還需要更大規(guī)模的試驗來進行驗證。在過去的研究中，維生素E已被證明能抑制脂質(zhì)過氧化、炎性細胞因子并改善認知功能，目前針對維生素E治療NASH的有效性進行了相關(guān)研究。包括吡格列酮、維生素E、安慰劑對NASH的療效試驗（PIVENS）和兒童NAFLD的治療試驗（TONIC）在內(nèi)的兩個Ⅱb期臨床試驗表明：維生素E可減輕肝脂肪變、炎癥和氣球樣變，并加快脂肪性肝炎的消退，但對肝纖維化無明顯作用。PIVENS研究表明維生素E800IU/d治療96周可有效改善NASH組織學[14]。2017年美國肝病研究協(xié)會（AASLD）發(fā)布的《NAFLD的診斷和管理指南》推薦維生素E800IU/d可用于肝活檢證實為NASH且無糖尿病患者的治療[15]。但長期高劑量維生素E治療可能增加出血性中風及老年男性患前列腺癌的風險，提高全因死亡率[16]，因此建議治療時充分評估用藥風險。

4.2 抗炎治療 最初他汀類藥物因治療高脂血癥導致肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平升高，被認為對肝臟功能不利。近期研究證實他汀類藥物不僅能安全用于NAFLD/NASH的治療，不會產(chǎn)生肝臟毒副作用，而且能減輕肝臟脂肪變[17]。小鼠實驗研究表明，他汀類藥物能通過抑制JNK信號通路發(fā)揮抗炎抗氧化作用，從而抑制肝細胞炎癥反應(yīng)及肝纖維化進展[18]。2017年AASLD發(fā)布的《NAFLD的診斷和管理指南》指出，他汀類藥物能夠用于NAFLD/NASH患者血脂紊亂的治療[15]，其遠期效益是明顯降低與NAFLD/NASH患者相關(guān)的心血管事件發(fā)病率，提高患者整體生存率。

Cenicriviroc（CVC）是一種口服的趨化因子受體2/5雙重拮抗劑，有研究表明CVC能通過降低單核細胞、巨噬細胞等促炎細胞的數(shù)量，最終達到減少纖維生成的目的，但CVC不能逆轉(zhuǎn)肝硬化[19]。另有研究證實了CVC對肝星狀細胞和肝纖維化的作用。在一項為期2年的Ⅱb期臨床試驗（CENTAUR試驗）中，對伴有肝纖維化（F1-F3）的NASH患者進行CVC150 mg/d的治療，1年后試驗結(jié)果表明：CVC組肝臟纖維化改善，肝脂肪變沒有加重；2年試驗即將結(jié)束，其主要終點是比較短期和長期CVC治療效果，評估肝臟炎癥減輕和纖維化改善的相關(guān)性[20]。這些試驗結(jié)果將確保CVC進入Ⅲ期臨床試驗。

4.3 過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）激動劑 小鼠實驗和早期臨床試驗研究表明[21]，PPARs激動劑通過各種機制對NASH發(fā)揮作用，包括誘導基因參與氧化、減少炎癥、降低氧化應(yīng)激以及增加脂聯(lián)素的分泌等。PPARs分為三種亞型：PPARα、δ/β和γ，它們在不同的組織中表達各異。PPARα激動劑（貝特類藥）多表達于肝臟，可增加肝臟的氧化代謝，主要作為降血脂藥。PPARδ/β激動劑主要存在于骨骼肌和脂肪組織，在脂質(zhì)和葡萄糖代謝中起重要作用，是預(yù)防和治療肥胖和2型糖尿病的潛在靶標，亦能減弱巨噬細胞炎癥反應(yīng)。PPARγ激動劑在脂肪組織中高度表達，吡格列酮、羅格列酮被證明對改善NASH組織學有效，但其副作用如充血性心力衰竭、外周水腫、骨折、體重增加等，則嚴重限制其處方和作為長期治療用藥。雙重PPARα/δ激動劑Elafibranor（GFT505），通過減輕脂肪變性、炎癥及纖維化等多種途徑來保護肝臟。一項為期1年的隨機對照試驗表明[22]，Elafibranor120mg/d的治療可逆轉(zhuǎn)NASH，沒有出現(xiàn)纖維化進展，而且其耐受性良好，僅有部分患者出現(xiàn)輕微的可逆轉(zhuǎn)的血肌酐升高。該藥物已經(jīng)進入III期臨床試驗（RESOLVEIT）[23]。

4.4 法尼酯衍生物X受體（FXR）-膽汁酸軸 研究表明膽汁酸與FXR結(jié)合，可降低糖原異生和甘油三酯循環(huán)，提高胰島素敏感性，減少脂肪生成[24]。奧貝膽酸（OCA）是一種合成的鵝去氧膽酸，現(xiàn)已證實其具有利膽、抗炎、抗纖維化作用。起初研究OCA的主要目的為刺激原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者的膽汁流量，起到利膽作用。研究人員隨后認識到其在治療NASH方面的潛在價值。一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗（FLINT）表明：OCA可顯著降低伴肝纖維化NASH患者的肝臟炎癥、活動度評分，減輕肝纖維化[25]。OCA治療NASH前12周可引起血清膽固醇濃度的升高，12周后恢復正常，造成這一變化可能的原因是：一方面激活的FX R通過抑制膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸來降低膽汁酸的合成，而膽汁酸是膽固醇的主要代謝去路，所以血清膽固醇濃度會增加，另一方面FXR促進膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運。鑒于FXR激動劑對膽固醇代謝作用的復雜性，未來需要更多的前瞻性研究來監(jiān)測和分析血清膽固醇濃度的變化。長期血脂變化是否會對心血管疾病產(chǎn)生影響需要進一步的隨訪觀察。另一較嚴重副作用是皮膚瘙癢，這在OCA治療PBC過程中也出現(xiàn)過，具體機制尚不清楚。還有學者研究了FXR在調(diào)節(jié)炎癥過程中的作用，F(xiàn)XR激活是NASH肝臟炎癥的保護機制，F(xiàn)XR表達下調(diào)和NASH發(fā)展相關(guān)，F(xiàn)XR缺乏將進一步加劇NASH進展[26]。因此，F(xiàn)XR是治療NASH肝臟炎癥及肝纖維化的有效靶點。

4.5 腸促胰島素治療 有研究提出，利拉魯肽1.8mg/d可減少脂肪生成[27]；利拉魯肽3mg/d可減輕體重，用于治療肥胖或者超重患者[28]。在肥胖小鼠實驗中顯示[29]，利拉魯肽可改善胰島素敏感性并減輕肝臟脂肪變，這提示利拉魯肽對NAFLD可能有一定的治療作用。一項為期48周納入52例肝活檢證實為NASH患者的隨機對照試驗顯示：與安慰劑組相比，利拉魯肽治療組胰島素敏感性改善，脂肪生成減少，脂肪性肝炎有明顯的消退[30]。但其胃腸道副作用很常見，這是停止治療的主要原因。

4.6 抗纖維化 半乳凝素-3（Galectin-3）的過度表達與肝腎纖維化的發(fā)生密切相關(guān)。一項采用GR-MD-02（Galectin-3抑制劑）治療乙硫酰胺喂養(yǎng)致NASH小鼠的實驗表明，GR-MD-02可降低活動度評分及門靜脈壓力，改善肝纖維化，減少Galectin-3表達的巨噬細胞，進一步提示該藥可改善肝臟組織學病變。首個Ⅰ期臨床試驗（GT-020）評估了GR-MD-02治療伴有肝纖維化NASH患者的安全性和耐受性，結(jié)果表明不同劑量GR-MD-02組的不良事件、嚴重事件發(fā)生率相似，實驗室指標、生命體征變化無明顯差異。這些研究將確保GR-MD-02進入II期臨床試驗，進一步探究其有效性。

Simtuzumab賴氨酰氧化酶樣蛋白2（1ysyl oxidase-like protein 2，LOXL2）是賴氨酰氧化酶（1ysyl oxidase，LOX）家族中的一員，它是依賴銅的分泌型胺氧化酶，通過催化細胞外基質(zhì)膠原與彈力蛋白交聯(lián)使其纖維化。兩項針對抗LOXL2藥物Simtuzumab的IIb期臨床試驗正在進行中：其中一項（NCT01672866）納入的均為非肝硬化NASH患者，其試驗的主要終點是纖維化減輕；另外一項（NCT01672879）納入的均為肝硬化NASH患者，其試驗的主要終點是肝靜脈壓力梯度的降低。

4.7 針對細胞凋亡 Emricasan是第一代泛半胱氨酸蛋白酶抑制劑，已被證明可以減輕肝細胞炎癥和減少肝細胞凋亡。在小鼠實驗中，Emricasan通過抑制肝細胞凋亡，達到改善肝纖維化和減輕肝損傷的目的，這提示Emricasan很可能是NASH治療中頗具前景的抗纖維化藥。在一項短期的Ⅱ期臨床試驗中，38名NASH患者隨機接受Emricasan或者安慰劑25mg/12h治療28天后，Emricasan組轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和血清細胞角蛋白18片段（CK18）下降，后者是肝細胞凋亡標志。目前正開展Ⅱb期臨床試驗進一步研究NASH緩解情況。

Selonsertib細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（apoptosis signalregulating kinase1，ASK1）是促分裂原活化蛋白激酶家族的成員之一，它通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和c-Jun N端激酶（JNK）誘導肝細胞凋亡和纖維形成。Selonsertib（或GS-4997）是一種高度選擇性的ASK1抑制劑，已完成的Ⅱ期臨床試驗表明，Selonsertib可改善NASH患者肝纖維化。目前Ⅲ期臨床試驗正在評估Selonsertib治療伴有橋接纖維化和代償期肝硬化NASH患者的安全性和有效性。

4.8 抑制脂肪/脂質(zhì)從頭合成 Aramchol是一種膽酸和花生四烯酸的復合物，可用于肥胖或糖耐量異常的NASH患者。一項為期3個月納入60例肝活檢證實為NASH患者的Ⅱa期臨床試驗表明：在隨機接受100mg、300mgAramchol或安慰劑治療后，高劑量治療組NASH患者肝臟脂肪含量顯著降低，而且兩種劑量組相比于安慰劑組都沒有顯著的副作用發(fā)生。Aramchol降低肝臟脂肪含量存在劑量依賴性，可能與改善代謝相關(guān)，這提示Aramchol或可用于治療NAFLD。目前正在進行的IIb期臨床試驗主要研究高劑量Aramchol（400mg，600mg/d）對NASH患者肝臟脂肪含量減少及肝臟組織學改善的療效。

4.9 激素信號 成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor：FGFs）是一組調(diào)控細胞生長、分化和血管生成的肽。最近研究最多的是成纖維細胞生長因子19（FGF19）和成纖維細胞生長因子21（FGF21），它們通過調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝，在肝臟和脂肪組織的新陳代謝中起著重要的作用。一項研究表明，F(xiàn)GF-19重組變異體（NGM-282）可降低肥胖小鼠肝臟脂肪含量和活動度評分，改善肝酶（ALT）。近期研究發(fā)現(xiàn)FGF21與糖尿病、肥胖、高脂血癥、NAFLD、冠心病等多種代謝紊亂性疾病有關(guān)。在肥胖小鼠實驗中證實，F(xiàn)GF21類似物（BMS-986036）通過提高胰島素敏感性，降低血清甘油三酯水平和減輕肝脂肪變，從而減緩小鼠NAFLD進展。隨后一項為期16周的Ⅱa期臨床試驗評估了BMS-986036治療NASH患者的有效性，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，BMS-986036可顯著降低NASH患者肝臟脂肪含量和肝臟硬度值，改善肝酶（ALT、AST）水平。因此，F(xiàn)GF21有望成為治療NAFLD等代謝性疾病的新型藥物靶點。

4.10 聯(lián)合療法 一項Ⅱ期臨床試驗研究了selonsertib（ASK1抑制劑）聯(lián)合simtuzumab（LOXL2抑制劑）治療NASH患者，相比于單獨使用simtuzumab組，聯(lián)合治療組改善肝纖維化效果更顯著。聯(lián)合治療NASH或?qū)⒊蔀槲磥硌芯康闹匾较颉?/p>

5 手術(shù)治療

2016年歐洲肝臟研究學會（EASL）、歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）以及歐洲肥胖癥研究學會（EASO）共同發(fā)布的NAFLD管理指南不推薦將減肥手術(shù)作為NAFLD患者的主要治療手段。對于NAFLD終末期肝病患者可考慮行肝移植術(shù)，但術(shù)后也有NAFLD復發(fā)風險，因此，在肝移植前后的首要目標是體重管理。通過飲食、運動、藥物治療相結(jié)合將BMI控制在25kg/m2之內(nèi)，定期監(jiān)測心血管疾病危險因素（血壓、血脂、血糖），減少心血管事件的發(fā)生，提高患者的整體生存率。

6 結(jié)語

關(guān)于NAFLD的治療，我們始終強調(diào)適度而持續(xù)的減重，定期鍛煉，改變飲食結(jié)構(gòu)及保持健康的心理狀態(tài)的重要性。在此基礎(chǔ)上，有針對性的防治NAFLD相關(guān)并發(fā)癥及阻止疾病進展，積極采用相關(guān)藥物治療。針對肝臟炎癥損傷、凋亡、纖維化甚至肝硬化逆轉(zhuǎn)的新藥研發(fā)仍然是目前的熱點研究。多靶點聯(lián)合治療或許是未來NAFLD治療新方向。