慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病臨床研究進展*

胡虎蘭 綜述，朱夢飛，施軍平 審校

HBV感染增加了肝硬化及肝癌的發(fā)生風險[1]。脂肪肝（fatty liver，FL）臨床上通常指非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD），是一種無飲酒過量史且肝臟組織學改變與酒精性肝病類似的臨床病理綜合征。病理表現為肝實質細胞大量的脂質沉積。NAFLD可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝纖維化以及肝硬化[2]。CHB和NAFLD兩者均是臨床上較為常見的肝臟疾病，但目前兩者合并存在的流行病學資料匱乏，疾病相互影響的關系及機制不清，尤其是當CHB合并NAFLD患者出現肝功能異常時，臨床醫(yī)師很難準確判斷出是由于HBV因素，還是NAFLD的因素所致，進而影響了臨床決策。

1 流行病學

CHB合并NAFLD的發(fā)病率各地區(qū)報道不一。在CHB患者中合并NAFLD的發(fā)病率為14%～70%不等[3～5]。出現報道發(fā)病率差異性大的原因除了可能與全球不同地區(qū)、不同人種有關外，還可能與文獻中診斷NAFLD標準不一有關。有些研究以病理活檢大于5%脂肪變作為NAFLD的診斷標準，而有些研究則是以B超作為診斷NAFLD的依據，還有的研究以肝/脾CT值比值低于1.0作為診斷NAFLD的標準[6]。無論其發(fā)病率報道如何，目前隨著代謝綜合征的增加，CHB合并NAFLD的發(fā)病率也在持續(xù)升高[7]。

研究NAFLD人群中合并HBV感染的報道相對較少，有研究顯示在香港地區(qū)，經磁共振質子譜診斷的NAFLD患者中HBV感染達13.5%[8]，但也有報道高達38.9%[9]。

2 臨床特征

2.1 一般特點 應該就 CHB與單純 NAFLD、CHB合并NAFLD 三者性別、年齡、體質指數（body mass index，BMI）、腰圍/臀圍比（waist hip rate，WHR）、膚色黃染等情況進行研究[9～16]。

2.2 血清學指標 NAFLD患者相對于CHB患者具有顯著的高代謝水平及胰島素抵抗表現，而NAFLD患者與CHB合并NAFLD患者比較，哪類人群具有更高的代謝水平及胰島素抵抗情況則存在爭議[9～16]。NAFLD患者肝功能損害往往表現為指標輕度升高，可不伴有膽酶的升高，但在治療上肝酶的升高卻表現的較為頑固[9～16]。

2.3 影像學表現 超聲是當前安全且價廉的肝臟檢測手段，其中B超最為常用，主要從肝臟大小、管腔結構、實質回聲、脾臟大小、膽囊炎性病變（包括膽囊大小、膽囊厚度、膽囊內膜光滑與否、膽汁透聲等）、門靜脈內徑大小等幾個方面去評估。不同原因導致的肝臟損傷存在不同的超聲學特點，當發(fā)展至肝纖維化及肝硬化階段，其特點則更加明顯，CHB患者相對于NAFLD患者更易出現肝纖維化及肝硬化情況。CHB患者容易出現膽囊壁毛糙、增厚表現與HBV感染相關，更有甚者容易出現膽囊結石、膽囊息肉及雙邊征。NAFLD指南[17]指出，B超診斷脂肪肝的標準：1.肝區(qū)近場回聲彌漫性增強（強于腎臟和脾臟），遠場回聲逐漸衰減；2.肝內管道結構顯示不清；3.肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；4.彩色多普勒血流顯示提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示（但肝內血管走形正常）；5.肝右葉包膜及橫隔回聲顯示不清或不完整。以上四項中一項者為輕度脂肪肝；具備上述第1項及第2～4項中兩項者為中度脂肪肝；具備上述第1項以及第2～4項中兩項和第5項者為重度脂肪肝。B超檢測均在空腹下進行，單純NAFLD指均質性脂肪肝，而CHB合并NAFLD患者的B超表現未搜索到相關文獻報道[18～22]。CT作為評估肝臟形態(tài)較為靈敏的檢測手段，主要從肝臟（外形、實質密度、肝內血管情況）、膽囊（膽囊壁厚度、膽囊窩水腫積液與否）、脾臟（大小、厚度、實質密度）等方面去評估。根據相關文獻報道，肝內血管周圍暈環(huán)征指圍繞在肝內門靜脈左、右支或者肝內分支周圍的低密度環(huán)狀影，多見于CHB患者。肝血管反轉指肝實質密度低于肝血管密度，肝血管淹沒指肝實質密度等于肝血管密度，多見于NAFLD患者。因NAFLD患者肝細胞內富含脂質，故其CT值普遍較低。肝/脾CT值低于1.0可作為NAFLD的診斷標準。CT檢測均在空腹下進行，單純NAFLD為均質性脂肪肝，CHB合并NAFLD患者的CT表現未搜索到相關文獻報道[23～25]。

2.4 病理學表現 CHB與單純NAFLD、CHB合并NAFLD患者的組織病理學特點主要從炎癥表現及纖維化表現進行描述。CHB患者與NAFLD患者的病理學表現不同，有各自的病理學特點，可以很好地幫助病理科醫(yī)生去進行鑒別。根據相關文獻對此問題進行了比較，早中期的CHB炎癥反應多見于門靜脈區(qū)，纖維化多見于匯管區(qū)，而單純NAFLD炎癥表現則多見于小葉內，一旦病情惡化才會出現門靜脈區(qū)炎癥反應，其纖維化早期可見于竇周。CHB患者相對于單純NAFLD患者更易見到界面炎，可見到凋亡小體、磨玻璃體、砂質體，而單純NAFLD可見Mallory小體。CHB合并NAFLD患者的CT表現未搜索到相關文獻報道（表1、表2）[26～29]。

表1 三組患者肝組織病理學表現比較

表2 三組組織病理學部分特征比較

3 CHB與NAFLD之間的相互影響

CHB與肝細胞脂肪變之間是否存在著相互影響，以及如何影響，目前報道不一。在研究HBV感染對肝細胞脂肪變的影響中，有的研究者認為HBV可減輕肝細胞脂肪變，也有研究者認為HBV會加重肝細胞脂肪變，甚至會加重NAFLD患者的肝功能損傷，亦有研究認為兩者之間不會相互影響。而在肝細胞脂肪變對于CHB患者的影響中，也存在著較多爭議，部分研究者認為肝細胞脂肪變會抑制HBV的復制，但也有研究者認為肝細胞脂肪變會加重CHB患者的肝功能損傷。更有研究者提出肝細胞脂肪變及HBV兩個因素可協(xié)同損傷肝功能。在治療方面，在治療CHB合并NAFLD患者的肝脂肪變時，使用相關藥物具有損害肝功能的風險，但HBV對其治療效果的直接影響未見明確報道。而抗HBV治療時，有研究認為NAFLD并不會影響抗病毒藥物的療效，但也有研究者提出肝細胞脂肪變會影響抗病毒藥物的療效。

3.1 HBV對肝細胞脂肪變的影響 HBV感染是否影響肝細胞脂肪變，報道不一。有研究[30]指出，HBV感染患者普遍可以減少NAFLD的發(fā)生風險，可以有效降低患者血清TC水平，與相應的代謝水平，從而減輕肝細胞脂肪變的發(fā)生率，可能的機制是HBV影響了NAFLD的發(fā)生[31]。

慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者合并NAFLD的發(fā)生率遠高于單純CHB患者[32]，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，CHV），尤其是基因3型病毒，可作為并發(fā)NAFLD的獨立因素，發(fā)生率可高達40%，與HCV直接引起肝臟TG堆積有關[33]。因此，針對HBV感染加重肝細胞脂肪變的研究提出了以下可能的機制：（1）HBV DNA上調固醇調節(jié)元件結合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）mRNA水平和蛋白質表達[34]，導致脂質代謝失衡，從而促進肝脂肪變的發(fā)生，經抗HBV治療后，即HBV DNA載量明顯降低后，可以有效降低脂肪積聚。（2）HBV X蛋白（HBV X protein，HBX）干擾脂代謝。HBV X參與了HepG2細胞的脂代謝，轉染HBV X可上調肝X受體（liver X receptor，LXR-α）、SREBP-1c mRNA及脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FAS）的表達水平，從而增加了脂肪酸和TG的合成，其機制可能是通過HBx-LXRα-SREBP-1/FAS通路實現[35]。

HBV感染加重了脂肪肝患者的肝損傷。有臨床研究[36]對14671例NAFLD患者多因素分析發(fā)現，不考慮年齡及BMI因素，NAFLD患者中HBV感染與ALT水平呈正相關。但HBV感染是否能減輕NAFLD患者的肝臟損傷，未見報道。HBV感染不影響肝細胞脂肪變的發(fā)生。多項以肝穿病理組織檢查明確診斷CHB合并NAFLD的研究[37]指出，肝細胞脂肪變的發(fā)生率與 BMI、WHR、載脂蛋白 B（apolipoprotein B，APOB）、TG、TC、尿酸（uric acid，UA）、FBG 有關，與血清HBeAg含量、HBV DNA載量無關。HBV感染對治療NAFLD藥物療效的影響。有學者[38]指出HBV感染者肝臟解毒能力相對較弱，當CHB合并NAFLD時，在服用如氯貝特類藥物時易引起肝臟損害，宜同時選用護肝藥物，但未提及HBV感染對治療效果的直接影響。

3.2 肝細胞脂肪變對CHB患者的影響 肝細胞脂肪變抑制肝內HBV復制，通過對轉基因小鼠研究發(fā)現與HBV感染組相比較，HBV合并NAFLD患者血清HBsAg、HBeAg及HBV DNA較低。肝細胞脂肪變抑制HBV復制，其機制可能是飽和脂肪酸作為TOLL樣受體的一個蛋白配體，通過發(fā)信號方式激活TOLL樣受體，再通過其他一系列分子調控，抑制了HBV患者體內HBV復制。也可能與PNPLA3基因相鏈接的四個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNPs）有關。通過對51例CHB患者、57例CHB合并NAFLD患者、47例健康人群進行對照研究，采用物理學指標（如年齡、性別、BMI等）、肝功能檢測、糖脂代謝檢測以及組織病理學積分來進行評定PNPLA3與血清HBV水平之間的相關性，發(fā)現PNPLA3 四個連接的 SNPs（rs738409、rs3747206、rs4823173、rs2072906）可顯著降低血清HBV水平。此外，患有NAFLD的肥胖兒童接種乙肝疫苗時不易產生抗HBs，提示肥胖本身的免疫學機制參與了乙肝疫苗的免疫機制，但需要大樣本研究來證實。肝細胞脂肪變增加CHB患者肝臟損傷。有作者在研究CHB合并NAFLD的小鼠模型時，發(fā)現NAFLD在一定程度上促進了慢性乙型肝炎的發(fā)展。同時調查了HBsAg陽性且HBV DNA低載量的患者（血清HBsAg陽性持續(xù)超過1年，HBV DNA<1000拷貝/ml和ALT>1.25 ULN超過半年），發(fā)現其中肝細胞脂肪變患者占26.9%，慢性肝炎占53.8%，肝細胞脂肪變及慢性肝炎占5.9%，提示了代謝紊亂及其相關肝細胞脂肪變可能是慢性HBsAg攜帶者及低滴度HBV DNA陽性的CHB患者肝酶異常的主要原因，NAFLD可引起低病毒載量的CHB患者出現肝功能異常，或者即使已達到抗病毒效果，但也是引起肝硬化和肝癌的幫兇，影響疾病的發(fā)生、發(fā)展乃至轉歸。肝細胞脂肪變對CHB患者抗病毒治療效果的影響如何，目前報道結果不一。肝細胞脂肪變對CHB患者抗病毒治療不影響。有研究指出，肝細胞脂肪變對恩替卡韋或替諾福韋抗病毒治療沒有任何影響，也不影響聚乙二醇干擾素α的抗病毒治療效果。但也有研究發(fā)現，在應用拉米夫定、阿德福韋酯治療CHB合并NAFLD患者過程中發(fā)現肝細胞脂肪變將顯著降低該藥物的抗病毒作用。在應用恩替卡韋時，發(fā)現肝細胞脂肪變會影響CHB患者使用恩替卡韋治療24周及48周時的生化學應答，尤其是當病理學提示肝細胞脂肪變＞30%時，可顯著降低恩替卡韋的病毒學應答，且發(fā)現脂肪變程度越重，CHB患者的ALT復常率和HBV DNA的轉陰率越低。在應用替比夫定時，發(fā)現肝細胞脂肪變也會同樣影響CHB患者的ALT復常率和HBV DNA的轉陰率。

3.3 HBV與肝細胞脂肪變對肝損害的協(xié)同作用 HBV與肝細胞脂肪變可同時損害肝臟。大樣本橫斷面回顧性研究，包括記錄患者的病史、體格檢查、腹部B超、血生化以及肝臟病毒學檢測，多因素Logistic回歸分析結果提示男性、過度肥胖、HBV感染、NAFLD可作為損害肝臟的獨立因素，而協(xié)同指數提示HBV攜帶者合并NAFLD患者的HBV及肝細胞脂肪變這兩種因素對于肝臟損傷起到了協(xié)同作用。通過研究血清M30與ALT、AST、炎癥程度及纖維化程度，分析發(fā)現在CHB合并NAFLD患者中血清M30水平較單純CHB患者中高，研究者認為HBV與NAFLD協(xié)調加重肝細胞炎癥反應。

4 CHB合并NAFLD患者的治療方案

CHB合并NAFLD患者的治療方案復雜，是合而治之，還是分而治之，是先抗病毒治療還是先治療NAFLD，目前還沒有統(tǒng)一的意見。

有人主張同時藥物治療。有一項研究結果表明用干擾素α-1b抗病毒聯合護肝去脂藥物可顯著改善肝功能異常及血脂指標，提高HBV DNA陰轉率。此外，還有一項研究結果表明在治療CHB合并NAFLD患者的脂肪肝病變時，同步使用抗病毒治療不僅可以增加HbeAg和HBV DNA的轉陰率，還可以加速肝功能的恢復。在NAFLD治療和抗病毒治療協(xié)同下可以更好地減輕肝細胞損傷程度。但也有主張對此類患者，重在防治肝硬化、糖尿病及心血管疾病方面，在治療上應先戒酒、減肥等基礎治療6個月后，再根據需要進行抗病毒治療，倘若治療無效，尤其是出現抗病毒有效而肝臟病理學及組織學無明顯改善者，應著重處理嗜酒、代謝綜合征等基礎疾病，若合并高脂血癥，可考慮用他汀類降脂及防治心血管動脈粥樣硬化等并發(fā)癥。關于治療NAFLD藥物與抗HBV藥物之間的相互作用，目前未見有相關報道。

5 小結

綜上所述，雖然CHB合并NAFLD的研究不斷深入，但兩者之間相關性存在頗多爭議，HBV與NAFLD之間的相關性與作用機制尚不明朗，尤其是其相互之間的作用機制，倘若能夠揭開這一層神秘的面紗，便可以更好地指導臨床用藥，亟待科研人員深入的研究。